2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfII стадия характеризуется исчезновением желчных протоков в отдельных портальных трактах - «пустой» портальный тракт. В соседних портальных трактах пролиферируют мелкие холангиолы, которые не обеспечивают оттока желчи, и признаки холестаза нарастают. Фиброз и воспалительно-клеточная инфильтрация портальных трактов нарушают гемоциркуляцию, приводя к портальной гипертензии. Гранулемы могут сохраняться, но имеют признаки рубцевания.
III стадия знаменуется вторичным («химическим») повреждением гепатоцитов, в дольке формируются пятнистые, порто-портальные, портоцентральные воспалительные инфильтраты (некрозы) с организацией и образованием фиброзных септ, разделяющих печеночную дольку на ложные дольки - цирроз печени.
IV стадия наступает через 10-15 лет от начала заболевания. Формируется мелкоузловой цирроз печени с выраженной имбибицией желчью (до темно-зеленого цвета) сохранившейся паренхимы.
Исходы определяются прогрессированием печеночной недостаточности. Некоррегируемая коагу-лопатия свидетельствует о терминальной стадии заболевания. Продолжительность жизни в этой стадии не превышает 5-7 лет, она прямо коррелирует с уровнем билирубина: при 6-кратном превышении нормы продолжительность жизни не превышает 2 лет. Смерть наступает от гепатаргии или кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
Вторичный билиарный цирроз (МКБ-10: К74.4. Вторичный билиарный цирроз) не является отдельным заболеванием. Это синдром, основой которого является цирроз печени, вызванный длительным препятствием оттоку желчи. Его причинами могут быть первичный склерозирующий холангит, хронический холангит, вызванный гельминтами, желчнокаменная болезнь, атрезия желчных протоков и другие заболевания, приводящие к обструкции желчных путей и холестазу. Холестаз вызывает деструкцию желчных путей; регенерация, проявляющаяся пролиферацией мелких дук-тул, оказывается функционально неполноценной и не устраняет холестаза. Активируются портальные и перидуктальные миофибробласты, вызывая билиарный тип фиброза, а затем цирроз печени. Морфологических отличий первичный билиар-ный цирроз на стадии III-IV, вторичный билиар-ный цирроз или цирроз печени другой этиологии не имеют.
Первичный склерозирующий холангит (МКБ-10: К83.0. Холангит) - хроническое прогрессирующее фиброзирующее воспаление желчных протоков, обычно распространяющееся как на внепеченоч-ную, так и на внутрипеченочную систему желчных протоков, приводящее к билиарному циррозу и печеночной недостаточности.
Клиническая картина. Заболевание протекает бессимптомно, и даже ретроспективно трудно установить его дебют. Болеют, как правило, молодые мужчины. Общая слабость, кожный зуд и желтуха обнаруживаются у 75% больных. Возможна гепатоспленомегалия. Часто наблюдают сочетание с ЯК, болезнью Крона, целиакией, артритами, тиреоидитами, саркоидозом.
Патогенез. Пусковым моментом является повреждение эпителия желчных протоков, в результате чего они превращаются в клетки-мишени для Т-лимфоцитов. Идентифицировать эти повреждения как вирусные не удается. Предполагается, что в результате взаимодействия CD4-лимфоцита и холангиоцита в последнем запускается программа апоптоза, поэтому обычно не встречается некроти-зированный эпителий, а в воспалительном инфильтрате доминируют мононуклеарные клетки с небольшой примесью эозинофилов. Локальная продукция цитокинов и ростовых факторов обусловливает пер-систенцию воспаления и развитие фиброза.
Патоморфология. Морфогенез заболевания развивается в 4 стадии.
•Стадия 1 (ранняя стадия) специфических черт не имеет. В портальных трактах формируется лимфоидный инфильтрат вокруг желчных протоков, приводящий к облитерации их просвета в сочетании с массивной пролиферацией желчных дуктул как проявлением репаратив-ной регенерации. В крупных желчных протоках очаговая атрофия и нарушение рядности протокового эпителия, но без признаков некроза.
•Стадия 2 характеризуется повреждением гепатоцитов, появлением перипортальных и интралобулярных воспалительных инфильтратов. В гепатоцитах выявляются тельца Мэллори - эозинофильные фибриллярные структуры. Умеренный фиброз портальных трактов сочетается с очаговой пролиферацией мелких желчных протоков. Проявления холе-стаза нарастают.
•Стадия 3 проявляется вовлечением в процесс крупных внутриорганных протоков с формированием перидуктального фиброза (феномен «луковичной шелухи») и облитерацией просвета на ограниченном участке. Междольковые и септальные желчные протоки замещаются соединительной тканью. Стриктуры возникают в желчных протоках ворот печени, правом и левом печеночном протоках. Участки стеноза
чередуются с зонами дилатации протоков, создавая характерную картину четок, хорошо определяемую при холангиографии. • Стадия 4 - распространенный фиброз портальных трактов с эволюцией во вторичный билиарный цирроз. Исходы. Значительно отягощает состояние больных присоединение рецидивирующего бактериального холангита с развитием бактериемии. При формировании цирроза печени летальный исход наступает от печеночной недостаточности. У 10-20% больных развивается холангиокарцино-ма. Максимальный риск развития опухоли имеют больные, у которых поражение печени сочетается с ЯК.
Болезнь Вильсона-Коновалова (МКБ-10: Е83.0. Нарушения обмена меди), синоним - гепатолен-тикулярная дегенерация. Хроническое заболевание печени, вызываемое нарушением метаболизма меди, которое приводит к накоплению меди в печени,
лентикулярной формации головного мозга и других органах, способное прогрессировать от проявлений хронического гепатита до фульми-нантной печеночной недостаточности, завершаться развитием или быть ассоциированным с циррозом печени.
Клиническая картина. Нарушения функции печени проявляются в дебюте заболевания только у 50% пациентов. Могут быть обнаружены неврологические нарушения, поражения кост-но-мышечной системы, гемолитическая анемия. У 90% больных появляются депозиты меди, расположенные по краю роговицы обоих глаз - кольца Кайзера-Флейшера.
Патогенез. Дефектный ген АТР7В локализован в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3), имеет аутосомно-рецессивный механизм наследования. Мутация в участке 13q14.3 проявляется заменой гистидина на глютамин в позиции 1069, что приводит к нарушению функции АТФазы, обеспечивающей трансмембранный перенос меди в печени. Точная локализация этого белка в гепатоците неизвестна. Медь накапливается в клетке, запускает образование в гепатоците свободных радикалов, которые активируют перекисное окисление липи-дов, а продукты последнего в условиях дефицита ферментов, обеспечивающих антиоксидантную защиту, повреждают гепатоцит. Альтерация паренхимы запускает воспаление с исходом в фиброз и цирроз печени. Массивное повреждение гепатоци-тов может привести к фульминантной печеночной недостаточности. При некрозе гепатоцита медь выходит в кровь, накапливается в других органах, вызывая их повреждение.
Патоморфология. Начальные изменения гепа-тоцитов, обусловленные депозитами меди, практически незаметны. Погибшие клетки утилизируются местными макрофагами. Однако проявляются
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
признаки регенерации - появление двуядерных гепатоцитов. Метаболические нарушения приводят к микровезикулярному стеатозу, вакуолизации ядер гепатоцитов (в результате вымывания при фиксации формалином ядерных включений гликогена) и появлению эозинофильных структур в цитоплазме - телец Мэллори.
Гистохимически медь обнаруживают в гепа-тоцитах перипортальной зоны. Альтерация значительного числа гепатоцитов вызывает воспалительный ответ с формированием интралобулярных и перипортальных воспалительных инфильтратов, возможны мостовидные некрозы. Активация регенераторных процессов приводит к пролиферации холангиол, это вызывает холестаз. Исходом является цирроз печени. Сходство морфологических проявлений заболевания с изменениями печени при хронических гепатитах другой этиологии, а также накопление гепатоцитами меди при холеста-зе любой природы делает роль биопсии печени при болезни Вильсона-Коновалова весьма скромной. Ведущее значение отводят клинико-лабораторным сопоставлениям (концентрация церулоплазмина в сыворотке крови, содержание меди в моче, клинические признаки).
Исходы. При ранней диагностике и своевременном лечении прогноз благоприятный. На стадии цирроза печени процесс необратим. При развитии фульминантной печеночной недостаточности летальный исход неизбежен, если не произведена пересадка печени.
Болезнь недостаточности α-антитрипсина (МКБ-10: Е88.0. Нарушения обмена белков плазмы, не классифицированные в других рубриках, pi, AAT, 107400, 14q32.1). Хроническое заболевание печени, вызванное нарушением экскреции гепа-тоцитом белка α1-антитрипсина, проявляющееся аномально низким содержанием α1-антитрипсина в крови. Накопление белка в гепатоцитах может приводить к гепатиту и циррозу печени или ассоциируется с ними. У детей недостаточность α1-антитрипсина может сочетаться с дуктопенией или неонатальным гепатитом с гигантоклеточной трансформацией.
Клиническая картина. Заболевание длительное время протекает бессимптомно, пока не появятся признаки цирроза печени. Типичны симптомы эмфиземы легких (60-75% пациентов), особенно у курильщиков, причиной которой является разрушение межальвеолярных перегородок протео-литическими ферментами нейтрофильных лейкоцитов в условиях дефицита ингибитора протеолиза α1-антитрипсина.
Патогенез. Ген, регулирующий экспрессию α1-антитрипсина, локализован в 14 хромосоме. В основе полиморфизма гена в белке возникает замена глутаминовой кислоты на лизин в позиции 342. В результате нарушается структура
α1-антитрипсина. Измененный белок не секре-тируется гепатоцитом, а накапливается в цистернах цитоплазматической сети, повреждая клетку. У лиц с фенотипом PiZZ регистрируют самые низкие показатели содержания белка в крови. Причины и механизмы формирования цирроза печени не вполне понятны, но очевидны механизмы развития эмфиземы как следствия деструкции эластических и коллагеновых волокон межальвеолярных перегородок эластазой, коллагеназой нейтрофильных лейкоцитов при дефиците ингибитора этих ферментов - α1-антитрипсина.
Патоморфология. Воспаления, как такового, само накопление α1-антитрипсина не вызывает. Однако формируется характерная картина тезау-рисмоза: гепатоциты накапливают эозинофильный позитивный материал. Иммуногистохимически в них определяется α1-антитрипсин. В финальной стадии болезни - картина цирроза печени.
Исход. Цирроз печени развивается только у 12% больных с фенотипом PiZZ. Гомозиготы и гетеро-зиготы по аллелю Z подвержены развитию цирроза печени в равной степени.
Хронический лекарственный гепатит (МКБ-10: К71. Токсическое поражение печени).
Воспалительное заболевание, длящееся 6 мес и более, обусловленное побочным действием лекарственного препарата, в основе которого могут лежать:
•прямое токсическое действие препарата и его метаболита;
•реакция идиосинкразии к препарату или его метаболиту, которая проявляется метаболическими расстройствами или иммунологическими реакциями.
Клиническая картина. Клинические проявления возникают спустя 5-90 дней от начала приема препарата. Характерны общие признаки гепатита и/или холестаза. Дифференциальная диагностика проводится с хроническими вирусными гепатитами, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом и другими хроническими гепатитами.
Классификация основана на типе преобладающих поражений гепатоцитов или холангиоцитов, выделяют смешанный тип. Маркером поражения гепатоцеллюлярного типа является более чем двукратное повышение концентрации в сыворотке крови аланинаминотрансферазы, маркером холе-статического типа поражения является такое же увеличение концентрации щелочной фосфатазы. Смешанный тип поражения оценивают по нарастанию концентрации обоих ферментов.
Патогенез. Выделяют гепатотоксическое воздействие самого препарата или его метаболита, возникающие при окислении фармакологического средства ферментами системы цитохрома P450. Этот фермент содержится в основном в гепатоцитах, располагающихся в центре печеночной дольки. Именно в этой зоне возникает максимальное повреждение гепатоцитов,
вплоть до массивных некрозов, с которыми ассоциирована фульминантная печеночная недостаточность. Повреждения гепатоцитов приводят к холестазу в результате прямого или опосредованного воздействия метаболитов на цитоскелет гепатоцита, нарушению функций белков-переносчиков, внутриклеточного транспорта везикул, а также базолатеральной и каналикулярной мембран гепатоцита. Сформировавшийся внутрилобулярный холестаз вызывает цитолиз гепатоцитов в результате детер-гентного действия желчных кислот и других токсических компонентов желчи. Эти же механизмы срабатывают в условиях экстралобулярного холе-стаза, при котором присоединяется апоптотиче-ская гибель холангиоцита. В ответ на гепатоцел-люлярную и холангиоцеллюлярную деструкцию формируется воспалительная инфильтрация, соответственно, - гепатит, холангит.
В условиях индивидуальной идиосинкразии к фармакопрепарату или метаболиту реализуются все варианты повреждения гепатоцита сенсибилизированными лимфоцитами, естественными киллерами, аналогично тому, как это происходит при аутоиммунном гепатите, первичном билиар-ном циррозе. Отмена препарата прерывает каскад патологических процессов далеко не всегда.
Патоморфологическая картина складывается из общих проявлений, обусловленных окислением основной массы фармакопрепаратов в гепатоци-тах, расположенных вокруг центральной вены. Следствием этого являются жировая дистрофия гепатоцитов с развитием нескольких возможных вариантов: микровезикулярный стеатоз (аспирин, тетрациклин), макровезикулярный стеатоз (парацетамол, стероидные
гормоны, метотрексат), фосфолипидоз (амиодарон, перексилина малеат). Электронномикроскопическая картина может выявить многочисленные миелиноподобные фигуры - фрагменты не до конца утилизированных мембран цитоплазматической сети, в которых расположены цитохромы, окисляющие ксенобиотики. Подобная картина на светооптическом уровне соответствует липофусцинозу гепатоцитов. Аналогичный
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
процесс может происходить в клетках Купфера, где липофусцин принято называть цероидом. Макрофаги, нагруженные цероидом, - один из важных признаков лекарственного поражения печени.
Повреждение митохондрий с деструкцией крист и разрывом наружной мембраны приводит к накоплению в клетке липидов (липовезикулярная жировая дистрофия). Гепатоциты утрачивают способность экскретировать билирубин, что приводит к развитию холестаза («перистые клетки», внутри-канальцевое скопление желчи). Воспалительный инфильтрат располагается преимущественно
в портальном тракте, но может распространяться перипортально, проникая глубоко в дольку. Возможно формирование саркоидных гранулем. Характерным признаком лекарственного гепатита является наличие в воспалительном инфильтрате эозинофильных лейкоцитов, хотя они могут встречаться и при гельминтозах.
Исходы. Благоприятный исход возможен в случае отмены препарата, вызвавшего поражение печени.
Неалкогольный стеатогепатит (МКБ-10: Е78.8. Другие нарушения обмена липопротеинов) - хроническое воспалительное заболевание печени, в котором жировая дистрофия гепатоцитов является причиной воспалительного ответа, развивающегося у лиц, не употребляющих алкоголь в гепа-тотоксических дозах.
Клиническая картина. Болеют преимущественно женщины на 5-м десятилетии жизни. Специфических жалоб не предъявляют. Астения, чувство тяжести в правом подреберье, диспепти-ческие явления отступают на второй план перед клиническими проявлениями метаболического синдрома: ожирением, гипертонической болезнью, СД II типа и др.
Патогенез. При ожирении, особенно висцеральном, проявлением метаболического синдрома, увеличивается поступление в печень жирных кислот, которые вызывают жировую дистрофию гепатоцита по механизму инфильтрации. Вслед за этим в гепатоците развивается оксидативный стресс как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования, приводящий к некрозу гепатоцита. Воспаление является реакцией на некроз, а воспалительные цитокины поддерживают оксидативный стресс. Формируется хрониза-ция процесса с переходом в цирроз печени.
Выделяют первичный и вторичный неалкогольный стеатогепатит. Первичный ассоциирован с метаболическим синдромом. Вторичный могут
вызывать состояния, способствующие интенсивному поступлению в гепатоцит свободных жирных кислот и липопротеинов: абеталипопротеине-мия, быстрое похудание, синдром мальабсорбции, фармакопрепараты, направляющие холестерин из крови в гепатоцит.
Патоморфология. Характерны крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, преимущественно в центре печеночной дольки, в сочетании с баллонной дистрофией. Рассеянная внутридольковая воспалительная инфильтрация лимфоцитами и макрофагами с примесью нейтрофильных лейкоцитов. Встречаются тельца Мэллори. Типичен перисинусоидальный и перицеллюлярный фиброз, формирующийся вначале в центре печеночной дольки. В качестве находок могут быть оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, гемоси-дерин в перипортальных трактах. Мелкокапельная
дистрофия гепатоцитов, преобладание воспалительного инфильтрата в портальном тракте над лобулярным воспалением и отсутствие перисину-соидального фиброза в центре печеночной дольки делают диагноз неалкогольного стеатогепатита сомнительным. Морфогенез заболевания складывается из следующих стадий:
•стеатоз печени;
•стеатогепатит;
•стеатогепатит с фиброзом;
•фиброз (4 стадии, финальная - цирроз печени).
Исходы. Цирроз печени формируется у 10-20% больных. Смертность, ассоциированная с циррозом, составляет 5-25%.
Цирроз печени (МКБ-10: К74. Фиброз и цирроз печени) - морфологический эквивалент терминальной стадии болезней печени. Клинически этому состоянию соответствует хроническая печеночная недостаточность. Цирроз печени проявляется комплексом морфологических изменений:
•избыточным развитием соединительной ткани;
•нарушением гистоархитектоники органа (появление «ложных долек», отсеченных фиброзными септами от истинной печеночной дольки);
•сочетанием процессов регенерации, дистрофии и некроза, а также воспаления.
Клиническая картина. Формируется в результате сочетания процессов портальной гипертензии и хронической печеночной недостаточности: желтуха, сосудистые звездочки - артериальные теле-ангиоэктазии, асцит, спленомегалия, отеки ног, начиная со стоп. Нарушение метаболизма половых стероидов в печени приводит к снижению либидо, гинекомастии, атрофии яичек, аменорее. Особое состояние обусловлено печеночной энцефалопатией (гепатаргия): расстройства сна, хлопающий тремор рук, нарушение двигательных функций.
Классификация. Циррозы печени подразделяют по этиологии и степени тяжести нарушения печеночно-клеточной функции, определяемой в баллах по Чайлду-Пью. Балльной оценке подлежит учет печеночной энцефалопатии, асцита и лабораторных признаков печеночной недостаточности. Выделяют:
•класс А (компенсированный цирроз);
•класс В (субкомпенсированный цирроз);
•класс С (декомпенсированный цирроз). Этиология. Наиболее частыми причинами являются следующие заболевания и состояния.
•Хронические вирусные гепатиты.
•Алкоголь.
•Болезни печени с иммунными нарушениями: аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит.
•Заболевания желчных путей (внeпeчeнoчнaя обструкция, хoлaнгиoпaтии у детей).
•Заболевания, связанные с нарушением метаболизма.
•Нарушение венозного оттока из печени (хроническая сердечная недостаточность, веноокклюзионная болезнь, синдром БаддаКиари).
•Лекарства, токсины.
•Другие причины (саркоидоз, гипервитами-ноз А).
Патогенез. Ведущих механизмов два: гепато-целлюлярная недостаточность, связанная с уменьшением числа гепатоцитов, и дезорганизация синусоидальной архитектоники печени, приводящая к портальной гипертензии.
Патоморфология. Размеры печени варьируют: при алкогольном циррозе гепатоциты заполнены жиром, размеры их увеличены, поэтому увеличен и размер органа; в исходе
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
вирусного хронического гепатита печень сморщена или имеет нормальные размеры. Поверхность ее бугриста за счет формирования многочисленных узлов-регенератов: микронодулярный цирроз при размере узлов менее 3 мм в диаметре и макронодулярный - при более крупных. Клинического значения такое подразделение циррозов не имеет. Термины «портальный цирроз» («цирроз Лаэннека»), «билиарный цирроз», «постнекротический цирроз», «пигментный цирроз», имевшие прежде некоторый этиологический оттенок, сегодня сохранились как исторические названия. Однако существуют закономерности морфогенеза цирроза, зависящие от причины, вызвавшей избыточное развитие соединительной ткани и дающие возможность клинической интерпретации.
Предшественником миофибробластоподобных клеток, синтезирующих волокнистые структуры и основное вещество соединительной ткани при фиброзе печени, являются звездчатые клетки, располагающиеся по ходу синусоидов. К синтезу волокнистых структур и протеогликанов способны гепатоциты, холангиоциты, клетки Ито, расположенные в пространстве Диссе, но основным продуцентом являются миофибробласты. Среди них выделяют несколько типов, имеющих ультраструктурные и иммуногистохимические отличия и общие маркеры, которые располагаются:
•в портальных трактах, проникающие в дольку и формирующие прослойки соединительной ткани между узлами-регенератами (рис. 13.2, см. цв. вклейку);
•в пространствах Диссе, образующиеся из звездчатых клеток и клеток Ито и расположенные;
•вокруг центральной вены печеночной дольки;
•вокруг желчных протоков;
•в глиссоновой капсуле.
В зависимости от причины, вызывающей активацию той или иной группы миофибробластов, формируется тип морфогенеза цирроза печени, имеющий клиническое значение.
При портальном циррозе повреждение гепато-цитов центра или периферии печеночной дольки активирует портальные миофибробласты, которые формируют фиброзные септы на месте порто-центральных или центро-центральных мостовид-ных инфильтратов (некрозов), отсекая фрагменты печеночной дольки, формируя ложные дольки. Так развивается портальный цирроз, например, при вирусных гепатитах, аутоиммунном, лекарственном гепатите. Подобное развитие событий приводит к значительному нарушению кровообращения в печени и портальной гипертензии.
При алкогольных поражениях активируются клетки Ито и миофибробласты, расположенные в пространстве Диссе и перивенулярно. Формируется алкогольный тип перицеллюлярного, пери-венулярного фиброза с капилляризацией сину-соидов, когда пространства Диссе заполняются коллагеновыми волокнами, формирующими как бы базальную мембрану, что создает препятствие обменным процессам между гепатоцитом и кровью.
Билиарный тип цирроза реализуется за счет быстрого увеличения числа желчных протоков (реактивная гиперплазия, поскольку клетка-предшественник у гепатоцитов и холангиоцитов одна), что вызывает активацию перидуктальных миофи-бробластов в портальном тракте, вблизи перипор-тального воспалительного инфильтрата. Вначале образуется перипортальный фиброз, потом порто-портальные фиброзные септы, которые окружают узлы-регенераты. В итоге синусоидальное строение печеночной дольки, конечно, нарушается, но ее центральная вена сохраняет анатомическую связь с сосудами
портальных трактов, и пассаж крови через орган осуществляется лучше, чем при «портальном» или «алкогольном» вариантах морфогенеза.
При кардиальном типе цирроза печени, развивающемся вследствие хронического венозного застоя при сердечной недостаточности, разрушаются центролобулярные гепатоциты, формируются центро-центральные перегородки. Их создают активированные перивенулярные мио-фибробласты. Центро-центральные фиброзные септы незначительно нарушают гемоциркуляцию в печени. Печеночная недостаточность развивается редко, портальная гипертензия маскируется картиной общего венозного полнокровия, поэтому диагноз кардиального цирроза зачастую ставят посмертно.
Исходы. Обратного развития процесс не имеет, смерть наступает от осложнений, таких как:
•декомпенсация цирроза с развитием гепатар-гии (печеночной энцефалопатии) и печеночной комы;
•кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;
•спонтанный бактериальный перитонит (заселение асцитической жидкости бактериями из кишечника);
•развитие почечной недостаточности. В 80% случаев возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы.
Алкогольная болезнь печени (МКБ-10: К70. Алкогольная болезнь печени) - группа нозологических единиц, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки печени: алкогольный стеатоз печени (жировой гепатоз); (МКБ-10: К70.0. Алкогольная жировая дистрофия печени; К70.1. Алкогольный гепатит; К70.3. Алкогольный цирроз печени). Алкогольный стеатоз печени протекает бессимптомно. Алкогольный гепатит варьирует от бессимптомного течения до фульминант-ных форм с острой печеночной недостаточностью. Алкогольный цирроз печени имеет широкий диапазон выраженности клинических проявлений. Диспепсия, асцит проявляются раньше, чем при циррозах вирусной этиологии.
Патогенез. Ежедневное употребление 40 г алкоголя (в пересчете на 96% этанол) увеличивает риск развития алкогольной болезни печени, а ежедневный прием более 80 г алкоголя в течение 10 лет повышает вероятность формирования цирроза печени. Окисление этанола, принимаемого в небольших дозах, происходит с участием алкогольдегидрогеназы, большие дозы этанола окисляются ферментами из группы цитохрома P450 (CYP2E1). Конечным продуктом обоих путей окисления является ацетальдегид. Он связывается с белками, придавая им антигенные свойства, и запускает тем самым иммунопатологические реакции. Ацетальдегид истощает запасы глутатиона, вызывая повреждения мембран клетки продуктами перекисного окисления липидов. Отражением этого процесса являются гигантские митохондрии (гидратация белков матрикса). В них разобщаются процессы окисления и фосфорилирования. Гепатоцит в результате этого накапливает жирные кислоты, неокисленные продукты цикла Кребса и холестерин, являющиеся основой жировой дистрофии гепатоцита. В гепатоцитах нарушается экскреция альбуминов, белки накапливаются в цитозоле, связывают воду, что приводит к развитию баллонизации гепатоцитов. Ацетальдегид, повреждая белки цитоскелета (тубулин), приводит к разрушению микротрубочек и появлению скоплений промежуточных цитофиламентов - телец Мэллори. Алкоголь и его метаболиты приводят к превращению клеток Ито в миофибробласты, что вызывает перицеллюлярный склероз и развитие соединительной ткани в пространстве Диссе - капилляризацию синусоидов, обусловливающую синусоидально-паренхиматозный блок, наруша-
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
ющий обменные процессы между кровью и гепа-тоцитом, а также увеличивающий периферическое сопротивление пассажу крови через печеночную дольку, что является одним из компонентов развития портальной гипертензии.
Воспалительный ответ возникает как реакция на некроз гепатоцитов и имеет признаки острофазового. Нарушение детоксикационной функции печени приводит к появлению бактериальных эндотоксинов в синусоидах в значительных количествах. Эндотоксин стимулирует купферовские клетки к выработке цитокинов: ИЛ-1; ФНО-α; ИЛ-6; ИЛ-8, обладающих широким спектром биологических эффектов - от запуска апопто-за гепатоцитов до привлечения в дольку нейтро-фильных лейкоцитов. Формируются острое воспаление, усиливающее альтерацию паренхимы и процессы склероза. ФНО- α усиливает экспрессию HLA-антигенов класса II на поверхности гепа-тоцита, облегчая контакт с CD4-лимфоцитом, поддерживая механизм иммунного повреждения печеночной клетки с исходом в апоптоз. Финалом этих процессов является развитие цирроза печени, портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.
Патоморфология сводится к сочетанию нескольких патологических процессов. Преобладание отдельных из них обусловливает своеобразие форм алкогольной болезни печени.
Жировая дистрофия развивается в ответ даже на незначительный прием алкоголя. Абстиненция в течение 1 мес приводит к исчезновению жира в 80% гепатоцитов. Белковая дистрофия (баллонизация гепатоцитов) развивается в результате нарушения экскреции клеткой белка под действием альдегида. В результате белки (прежде всего, альбумин) скапливаются в цитозоле, притягивают воду, вызывая баллонизацию клетки. Внутридольковый холестаз является отражением нарушенной функции гепа-
тоцита, а также пролиферации желчных протоков. Некрозы гепатоцитов имеют вид «пятнистых», окруженных лейкоцитами, реже центролобуляр-ных. Тельца Мэллори (алкогольный гиалин) - све-тооптический феномен (эозинофильные включения в цитоплазму гепатоцита), отражающий скопления промежуточных филаментов, возникающих в результате повреждения цитоскелета клетки этанолом. Процесс
образования телец Мэллори может происходить и при других состояниях, например, холестазе, когда фактором, повреждающим цитоскелет, являются желчные кислоты. Воспаление носит острый характер и отражает не хроническое повреждение гепатоцитов этанолом, а алкогольные эксцессы, когда большие дозы алкоголя метаболизируются системой цитохрома Р450 в гепатоцитах центра дольки. В воспалительном инфильтрате состоит в основном из нейтро-фильных лейкоцитов.
Фиброз имеет особенности: коллаген III типа и фибронектин начинают синтезировать клетки Ито в перисинусоидальном пространстве, где скапливаются отдельные коллагеновые волокна, а также возникает перицеллюлярный и периваскулярный склероз с исходом в цирроз печени.
Алкогольный стеатоз (жировая дистрофия печени). Жир накапливается в виде больших вакуолей (крупнокапельная жировая дистрофия) уже через 3-7 сут после алкогольного эксцесса в гепатоци-тах центральной и средней зон печеночной дольки (рис. 13.3, см. цв. вклейку). Мелкокапельная жировая дистрофия развивается позднее и отражает распад митохондрий в результате необратимого повреждения митохондриальной ДНК.
Острый алкогольный гепатит. Может протекать изолированно или параллельно с уже сформировавшимся циррозом печени и всегда в сочетании с алкогольным стеатозом, наряду с которым отмечается баллонная дистрофия. Воспалительные цито-кины интенсифицируют процессы апоптоза гепа-тоцитов, что проявляется наличием ацидофильных апоптозных тел. Тельца Мэллори некротизиру-ются, поэтому часто окружены нейтрофильными лейкоцитами. Вокруг гепатоцитов центра дольки образуются
сетевидные коллагеновые волокна - «ползучая» коллагенизация. Воспалительный инфильтрат располагается в портальных трактах, проникает в дольку, формируя интралобулярные скопления. Встречается лимфоцитарная инфильтрация стенки собирательных вен.
Алкогольный цирроз печени. Печень может быть увеличена (гепатомегалия), уплотнена. Наиболее типичен мелкоузловой цирроз, но при прогрес-сировании некрозов гепатоцитов могут формироваться и крупные узлы. На ранних стадиях алкогольного цирроза можно выявить перисину-соидальный и перицеллюлярный типы формирования соединительной ткани, перивенулярный фиброз в центре печеночной дольки. Возможно перивенулярное рубцевание с облитерацией просвета венул. Проявляются признаки каналь-цевого холестаза. Дольковая структура печени полностью утрачена, заменена узламирегенератами. В цитоплазме гепатоцитов можно встретить гемосидерин как отражение повышенного всасывания железа, повышенного потребления экзогенного железа (в красных винах), а также гемолиза эритроцитов в условиях нарушенной гемоциркуляции. Исходы. Продолжительность жизни при сформировавшемся циррозе печени и продолжении приема алкоголя не превышает 5 лет. При строгой абстиненции после первого эпизода тяжелого острого алкогольного гепатита цирроз печени формируется в 15-20% случаев. Изолированный алкогольный стеатоз не является фактором риска развития цирроза печени. Присоединение холеста-
за или вирусных гепатитов значительно ухудшает прогноз. Желтуха и асцит свидетельствуют о тяжелом течении цирроза печени. Развитие первичной карциномы печени при изолированном алкогольном циррозе встречается редко. Летальный исход наступает от желудочно-кишечных кровотечений, гепатаргии.
ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ
Доброкачественные эпителиальные опухоли печени (МКБ-10: D13.4) развиваются из гепатоци-тов или холангиоцитов.
Гепатоцеллюлярная аденома (печеночно-кле-точная аденома) - опухоль, построенная из клеток, напоминающих нормальные гепатоциты. Частота ее составляет 0,12 на 100 тыс. населения, соотношение женщин и мужчин среди взрослых пациентов составляет 4:1, у детей половые различия отсутствуют. Полагают, что возникновение этих аденом у взрослых в основном связано с нарушениями уровня половых гормонов в организме. Опухоль нередко развивается у женщин во время беременности, особенно в последние 3 мес, или в ближайшем послеродовом периоде, а также при опухолях яичников.
Аденома имеет вид солитарного узла от 1 до 30 см в диаметре. В большинстве случаев она локализуется подкапсульно в правой доле печени, хорошо отграничена, но не инкапсулирована. На разрезе аденома желтоватого или коричневатого цвета, иногда пестрого вида за счет красных очагов кровоизлияния и желтых участков некроза. Ткани опухоли присуще гистологическое и цитологическое сходство с нормальной паренхимой. Выделяют трабекулярную и тубулярную формы. Характерно отсутствие портальных трактов и терминальных печеночных (центральных) вен. Опухолевые клетки более крупные или, наоборот, более мелкие, чем нормальные гепатоциты.
Очаговая узловая (фокальная нодулярная) гиперплазия печени составляет около 3% всех опухолей и опухолеподобных поражений печени у взрослых. Этиология окончательно не выяснена. Ряд авторов связывает ее развитие с нарушениями кровообращения в системе воротной вены, обусловленными стенозом или тромбозом. Другие отводят ведущую роль повышенной концентрации эндогенного эстрогена, поскольку очаговая узловая гиперплазия отмечается в основном у женщин детородного возраста (80-95% случаев).
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/