6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (68)

5, 2011

Гепатология

relatives of patients with primary biliary cirrhosis.

42.

Логинов АС, Аруин ЛИ. Возможности и ограниче-

Hepatology. 2007; 46:785–92.

ния метода морфологической диагностики хронических

26.

Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, et al. Complications

заболеваний печени. Тер арх. 1980;2:3–8.

of endoscopic biliary sphincterotomy. N Engl J Med.

43.

Scheuer PJ. Primary biliary cirrhosis. Proc R Soc Med.

1996;335:909–18.

1967;60:1257–60.

27.

Kloppel G, Kirchhaf M, Berg PA. Natural course of

44.

Roschlau G. Morphology and differential diagnosis of pri-

primary biliary cirrhosis. Liver. 1982;2:141–51.

mary biliary cirrhosis and its pre-stages. Dtsch Z Verdau

28.

Drebber U, Mueller JJ, Klein E, et al. Liver biopsy in

Stoffwechselkr. 1976;36:113–5.

primary biliary cirrhosis: clinicopathological data and

45.

Sherlock S. Primary biliary cirrhosis (chronic intrahepatic

stage. Pathol Int. 2009;59:546–54.

obstructive jaundice). Gastroenterology. 1959;31:574–5.

29.

Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М.

46.

Hubscher SG. Histological classification of autoimmune

Иммунная система и болезни органов пищеварения. –

cholestatic liver diseases. In: Manns MP, Paumgartner

М.: Медицина, 1986. – С. 42–65.

G, Leuschner U (Hrsg). Immunology and liver. Kluwer,

30.

Portmann BC, Nakanuma Y. Diseases affecting primarily

Dordrecht, Boston, London, 2000;223–43.

the intrahepatic bile ducts. In: Burt AD, Portmann BC,

47.

Ильченко ЛЮ, Голованова ЕВ, Царегородцева ТМ, и

Ferrell LD (ed) . MacSWEEN’S Pathology of the liver.

др. Сравнительная оценка течения заболевания у АМА-

Churchill Livingstone Elsevier, 2007,535–48.

М2-позитивных и АМА-М2-негативных больных пер-

31.

Walker JG, Doniach D, Roitt IM, Sherlok S. Serological

вичным билиарным циррозом. Гепатология. 2003;4:18–

tests in the diagnosis of primary biliary cirrhosis. Lancet.

22.

1965;1:827–31.

48.

Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified crite-

32.

Berg PA, Klein R. Mitochondrial antigen/antibody

ria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology.

systems in primary biliary cirrhosis: revisited. Liver.

2008;48:169–76.

1995;15:281–92.

49.

Daniels JA, Torbenson M, Anders RA, Boitnott JK.

33.

Berg PA, Doniach D, Roitt IM. Mitochondrial anti-

Immunostaining of plasma cells in primary biliary cirrho-

bodies in primary biliary cirrhosis. I. Localization of

sis. Am J Clin Pathol. 2009;131:243–9.

the antigen to mitochondrial membranes. J Exper Med.

50.

Moreira RK, Revetta F, Koehler E, Washington MK.

1967;126:277–90.

Diagnostic utility of IgG and IgM immunohistochemis-

34.

Joplin R, Wallace LL, Johnson GD, et al. Subcellular

try in autoimmune liver disease. World J Gastroenterol.

localization of pyryvate dehydrogenase dihydrolipoamide

2010;16:453–7.

acetyltransferase in human intrahepatic biliary epithelial

51.

Heurgué A, Vitry F, Diebold MD, et al. Overlap syn-

cells. J Pathol. 1995;176:381–90.

drome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepati-

35.

Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primary

tis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver

biliary cirrhosis: an orchestrated immune response against

disease. Gastroenterol Clin Biol. 2007;31:17–25.

epithelial cells. Immunol Rev. 2000;174:210–25.

52.

.RU

Ter Borg PCJ, Schalm S, Hansen BE, et al. The Dutch

36.

Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL.

PBC Study Group. Prognosis of ursodeoxycholic acid-

Identification and specificity of a cDNA encoding the 70

treated patients with primary biliary cirrhosis. Results

kd mitochondrial antigen recognized in primary biliary

of a 10-yr cohorts study involving 297 patients. Am J

cirrhosis. J Immunol. 1987;138:3525–31.

Gastroenterol. 2006;101:2044–50.

37.

Shimoda S, van de Water J, Ansari A, et al. Identification

53.

Pares A, Caballeria

L,

Rodes J. Excellent long-term

.

patients

with

primary biliary

cirrhosis and

and precursor frequency analysis of a common T cell epit-VESTIsurvival in

ope motif in mitochondrial autoantigens in primaryMbiliary

biochemical

response

to

ursodeoxycholic

acid. Gastro­

WWW

enterology. 2006;130:715–20.

cirrhosis. J Clin Invest. 1998;102:1831–40.

38.

Kita H, Matsumura S, He X–S, et al. Quantitative and

54.

Lee J, Belanger A, Douccette JT, et al. Transplantation

functional analysis of PDC–E2 specific autoreactive cyto-

trends in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol

toxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. J Clin

Hepatol. 2007; 5:1313–5.

Invest. 2002;109:1231–40.

55.

Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oral

39.

Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Quantitation

budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of

and phenotypic analysis of natural killer T cells in pri-

primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-

mary biliary cirrhosis using a human CD1d tetramer.

blind trial. Gastroenterology. 1999;117:918–25.

Gastroenterology. 2002;123:1031–43.

56.

Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen AL, et al.

40.

Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies

Budesonide combined with UDCA to improve liver histol-

specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev.

ogy in primary biliary cirrhosis: a three–year randomized

2003;2:211–7.

trial. Hepatology. 2005;41:747–52.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

51

Гепатология

5, 2011

Experience of entecavir in renal graft recipients

.RU

with chronic hepatitis B

-

M.L. Zubkin, Ye.P. Sel’kova, F.K. Kokoyeva, T.A. Semenenko, .I. Chervinko,

M

.

A.N. Kolomoyets, E.M. Balakirev, A.V. Frolov, T.P NekrasovaVESTI

WWW

Aim of investigation. To estimate efficacy and

Цель исследования. Оценить эффективность

и безопасность энтекавира (ETV) при хроническом

safety of entecavir (ETV) in chronic hepatitis B (CHB) at

гепатите В (ХГВ) у реципиентов почечного транс-

renal graft recipients (RGR).

плантата (РПТ).

Material and methods. Four RGR with CHB on in

Материал и методы. В среднем через 71,5±36,9

mean 71,5±36,9 month after kidney transplantation

мес после трансплантации почки 4 РПТ с ХГВ полу-

received treatment by entecavir. In 2 patients with CHB

чали лечение энтекавиром. У 2 больных с биохими-

biochemical remission on background of previous lami-

52

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2011

Гепатология

ческой ремиссией ХГВ на фоне предшествующего

vudine (LAM) treatment, who developed YVDD mutation

лечения ламивудином (LAM) и развившейся YVDD

ETV dose was 1 mg/day. One of them was HBeAg-

мутацией доза ETV составила 1 мг/сут. Один из них

negative prior to onset of LAM treatment, and the other

был HBeAg-негативным до начала лечения LAM, а у

developed HBeAg seroconversion while being at LAM

другого сероконверсия HBeAg произошла на фоне

treatment. The viral load before prescription of entecavir

лечения LAM. Вирусная нагрузка до назначения

at these patients was 1,6×103 and 3,9×104 copies/ml

энтекавира у этих больных была 1,6×103 и 3,9×104

respectively.

копий/мл соответственно.

Two other «naive» RGR with HBeAg-positive CHB,

Двум другим «naive» РПТ c HBeAg-позитивным

that were infected by HCV as well, received 0,5 mg/

ХГВ, также инфицированным HCV, энтекавир был

day of entecavir. Activity of ALT was 98 and 149 IU/l,

назначен в дозе 0,5 мг/сут. Активность АлАТ была

HBV viral load – 1,6×109 and 1,0×108 copies/ml. In all

98 и 149 ME/л, вирусная нагрузка HBV – 1,6×109

patients stage 1of fibrosis by METAVIR scale was deter-

и 1,0×108 копий/мл. У всех пациентов определялась

mined. Calculated glomerular filtration rate was over

стадия фиброза 1 по шкале METAVIR. Расчетная ско-

60 ml/min.

рость клубочковой фильтрации превышала 60 мл/мин.

Results. Duration of ETV treatment in 2 RGR (that

Результаты. Продолжительность лечения ETV

previously received LAM) with normal ALT level and

у 2 РПТ (в прошлом получавших LAM) с нормальны-

low viral load was 13 and 23 months. In 6 months after

ми показателями АлАТ и низкой вирусной нагрузкой

treatment onset HBV DNA was not determined in blood

составила 13 и 23 мес. Через 6 мес после начала

of these patients. Duration of ETV treatment at «naive»

терапии у этих больных в крови перестала опреде-

patients was 26 and 24 months. Biochemical remission

ляться ДНК HBV. Длительность терапии ETV у «naive»

developed in 10 and 15 months after the start treatment.

больных составила 26 и 24 мес. Биохимическая

The viral load steadily dropped and HBV DNA elimina-

ремиссия развилась через 10 и 15 мес после начала

tion has been achieved in 25 and 23 months respec-

лечения. Вирусная нагрузка неуклонно снижалась и

tively. One of these patients had HBeAg seroconversion.

через 25 и 23 мес соответственно была достигнута

During treatment no undesirable effects were marked.

элиминация ДНК HBV. У одного из этих пациентов

Function of renal graft remained stable in 3 patients

произошла сероконверсия HBeAg. Во время тера-

and decreased in one case patient after development

пии нежелательных явлений не отмечено. Функция

of acute rejection crisis on a background of decrease of

трансплантата оставалась стабильной у 3 пациен-

dose of immune suppressants.

тов и снизилась у одного больного после разви-

Conclusion.RU. Entecavir demonstrated high effective-

тия острого криза отторжения на фоне уменьшения

ness and safety at limited number of RGR with CHB in

дозы иммуносупрессивных препаратов.

short-term course of treatment.

-

Key words: hepatitis B, transplantation of kidney,

Заключение. Энтекавир показал высокую

M

эффективность и безопасность у ограниченного VESTIentecavir.

числа РПТ с ХГВ в условиях кратковременного.курса

WWW

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

53

Гепатология

5, 2011

Taблица 1

Характеристика пациентов

Биопсия

Возраст,

Причина

Инфициро-

Срок

Выявление

печени после

Инфици­

Пациент

Пол

после ТП,

HBsAg,

выявле-

рование

лет

ХПН

вание

ния HBV-

мес

мес

HCV

инфекции,

мес

Б.

М

28

ХГН

Во время ПГД

76

125

49

–

Н.

Ж

28

АРМС

До ПГД

109

114

10

–

С.

Ж

38

ХГН

После ТП

54

46

6

+

Сол.

М

44

ХГН

После ТП

132

70

22

+

Целью настоящей публикации является озна-

Результаты ПВТ оценивали

в зависимости

комление с первыми результатами применения у

от динамики HBeAg, ДНК HBV и активности

РПТ одного из указанных препаратов, а именно

аланинаминотрансферазы (АлАТ). Под вирусо-

энтекавира.

логическим ответом понимали элиминацию/серо-

конверсию HBeAg и/или исчезновение вирусной

Материал и методы исследования

ДНК из крови, под биохимическим ответом – нор-

мализацию АлАТ.

Наблюдались 4 РПТ (2 мужчины и 2 женщи-

Маркёры HBV-инфекции выявляли с помо-

ны) в возрасте от 28 до 44 лет с длительностью

щью ELISA (тест-системы Вектор-Бест, Россия).

посттрансплантационного периода от 54 до 132

Уровень вирусной нагрузки определяли с исполь-

мес (табл. 1). У 3 из них причиной хрониче-

зованием RT-PCR (Rotor-Gene, Corbett Research

ской почечной недостаточности был хронический

Australia),

тест-системы

(ИнтерЛабСервис,

гломерулонефрит и у 1 – аномалия развития

.RU

Россия); аналитическая

чувствительность метода

мочевой системы. Трое больных до ТП получали

500 копий/мл. Резистентность к LAM (YVDD-

лечение гемодиализом, 1 – перитонеальным диа-

мутация гена

полимеразы

HBV) устанавлива-

лизом. У 1 реципиента через 12 мес после транс

ли на базе лаборатории вирусных гепатитов

плантации развилась саркома Капоши, по поводу-VESTIФГУН «Центральный

НИИ

эпидемиологии»

которой был проведен курс лечения проспидином.M

Роспотребнадзора, применяя ПЦР-амплификацию

WWW

и достигнута клиническая ремиссия этого забо-

с последующим прямым секвенированием.

левания Поддерживающая иммуносупрессия у

Активность трансаминаз измеряли в сыво-

всех наблюдавшихся РПТ включала небольшую

ротке крови на автоматическом анализаторе

дозу преднизолона (от 5 до 10 мг/сут): у 2 боль-

«Hitachi-902» (Япония).

ных – в сочетании с циклоспорином А, у 1 – в

комбинации с сертиканом (саркома Капоши) и

Результаты исследования

еще у 1 – с циклоспорином А и селсептом. Доза

циклоспорина А и сертикана определялась в зави-

Двум РПТ (Б. и Н.), первый из которых

симости от концентрации препарата в крови.

был HBeAg-позитивным (оба с высокой вирусной

Расчетная скорость клубочковой фильтрации

нагрузкой), в 2007 и 2002 гг. соответственно было

по MDRD на момент начала лечения у всех боль-

начато лечение LAM в дозе 100 мг/сут (табл. 2). На

ных превышала 60 мл/мин.

момент начала приема препарата активность АлАТ

В разные сроки до или после ТП все больные

была 96 и 145 ME/л, а ИГА по Knodell составил 5 и

были инфицированы HBV. На момент выявления

8 баллов (фиброз 1 по шкале METAVIR). В резуль-

инфекции 3 РПТ были HBeAg-позитивными, у 1

тате терапии у обоих больных отмечена нормализа-

пациента HBeAg не найден, но были обнаружены

ция активности трансаминаз. У HBeAg-позитивного

анти-HBe. У всех больных в крови определялась

пациента зарегистрирована сероконверсия, уровень

вирусная ДНК и наблюдалось повышение актив-

виремии снизился до 3,9×104 копий/мл. У HBeAg-

ности трансаминаз. У 2 из них была диагностиро-

негативного больного произошла элиминация виру-

вана также HCV-инфекция.

са. Соответственно через 20 и 72 мес после начала

Всем 4 пациентам в интервале от 6 до 49 мес

лечения LAM у обоих РПТ развилась YVDD-

после выявления HBV выполнена пункционная

мутация, которая у больной Н. сопровождалась

биопсия печени. Патоморфологическая картина

рецидивом виремии до уровня 1,6×103 копий/

определялась в соответствии с индексом гисто-

мл. В связи с этим LAM был заменен ETV в дозе

логической активности (ИГА) по R.G. Knodell

1 мг/сут (табл. 3). Спустя 6 мес противовирусной

и соавт. [15]. Индекс фиброза дополнительно

терапии ETV у обоих больных был достигнут виру-

характеризовался по шкале METAVIR [3].

сологический ответ (см. рисунок).

54

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2011

Гепатология

Таблица 2

Клиническая характеристика больных, получавших лечение LAM

Пациент

HBeAg

ДНК HBV,

АлАТ,

ИГА по

Продолжительность

Причина отмены

копий/мл

МЕ/л

Knodell

терапии LAM, мес

LAM

Б.

+

1×108

96

5

20

YVDD-мутация

Н.

–

++++*

145

8

72

YVDD-мутация

*Полуколичественный метод

Таблица 3

Клиническая характеристика больных в условиях лечения ETV

Пациент

HBeAg

ДНК HBV,

АлАТ,

ИГА по

Доза ETV,

Продолжительность

копий/мл

МЕ/л

Knodell

мг/сут

терапии ETV, мес

Б.

–

3,9×104

N

–

1,0

23

Н.

–

1,6×103

N

–

1,0

13

С.

+

1,6×109

98

3

0,5

24

Сол.

+

1,0×108

149

8

0,5

26

Два других «naive» РПТ (С. и Сол.) были

Функция

трансплантата

остается стабильной

HBeAg-позитивными с высокой вирусной нагруз-

у 3 больных. У одного из РПТ с изначально

кой (1×108 и 1×109 копий/мл) и высокой активно-

хорошей функцией пересаженной почки, но с

стью трансаминаз (98 и 149 ME/л) – см. табл. 3. У

умеренной артериальной гипертензией во время

обоих больных обнаружены анти-HCV, тогда как

пребывания за рубежом развился ишемический

HCV-виремия на уровне 4,9×106 копий/мл опреде-

мозговой инсульт с обратимым развитием клини-

лялась только у больного Сол. ИГА по Knodell

ческой симптоматики. Доза иммуносупрессивных

составил 3 балла у больной С. и 8 баллов у больно-

.RU

препаратов была снижена. После возвращения

го Сол. Индекс фиброза был одинаковым – 1 балл

в Россию у больного выявлено повышение кон-

по шкале METAVIR. Лечение ETV проводилось в

центрации креатинина плазмы с нормальных

дозе 0,5 мг/сут. Биохимический ответ достигнут на

значений до 0,48 ммоль/л, что было расценено

10-м и 15-м месяце терапии соответственно. У боль-VESTIкак острый

криз отторжения трансплантата,

ного Сол. на 23-м месяце лечения произошла.Mпочти

по поводу которого было

выполнено 3 курса

WWW

метилпреднизолона в суммарной дозе 1000 мг.

одновременная элиминация HBeAg и вирусной

ДНК. Уровень РНК HCV оставался без существен-

Функция трансплантата улучшилась (креатинин

ной динамики. У больной С. через 25 мес лечения

плазмы снизился до 0,19 ммоль/л). Доза ETV

в крови перестала определяться ДНК HBV, однако

корректировалась в зависимости от расчетной

сохранялся HBeAg.

скорости клубочковой фильтрации по MDRD.

Переносимость энтекавира была хорошая у

Рецидива виремии и повышения активности

всех РПТ. Во время терапии нежелательных явле-

АлАТ не отмечено.

ний не наблюдалось ни у одного пациента.

4 больных

2 больных (LAM-леченные)

2 больных («naive»)

HBeAg (+), HCV инфекция (+),

HBeAg (–), АлАТ норма,

АлАТ ↑, ДНК HBV 108–109

ДНК HBV 103–104 копий/мл

копий/мл

ETV 1 мг/сут

ETV 0,5 мг/сут

АлАТ норма через 10 и 15 мес

Через 25 и 23 мес ДНК HBV

Через 6 мес ДНК HBV

не определялась,

не определялась

у одного больного HBeAg(+),

у другого HBeAg-сероконверсия

Результаты лечения ХГВ у реципиентов почечного трансплантата с применением энтекавира

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

55

Гепатология

5, 2011

Обсуждение результатов

Они использовали ETV у 8 пациентов с ХГВ после

исследования

трансплантации почки, оказавшихся резистентны-

Высокая степень риска развития печеноч-

ми к адефовиру. В течение достаточно короткого

периода наблюдения, равного 16, 5 мес, у 5 из 8

ных и внепеченочных осложнений ХГВ в усло-

больных произошла элиминация вирусной ДНК,

виях применения иммуносупрессивной

терапии

причем у всех ответивших на терапию это наблю-

определяет актуальность разработки эффектив-

далось в первые 12 мес лечения. Авторы особо

ных методов лечения этого заболевания у РПТ.

подчеркивали хорошую переносимость препарата

Использование в гепатологии с конца 90-х годов

и стабильность функции трансплантата во время

аналога нуклеозидов ламивудина первоначаль-

лечения.

но представлялось

весьма многообещающим.

C.H. Lee и соавт. [17] также с успехом приме-

Имелись

доказательства

позитивного

влияния

нили энтекавир у 16 реципиентов почечного транс-

препарата на результаты трансплантации почки

плантата – у 10 предварительно резистентных к

у больных с хронической HBV-инфекцией. Так,

ламивудину и у 6 «naive» больных. Период наблю-

H.J. Ahn и соавт. [1] установили, что в случае

дения составил 18,2 мес. Нормализация активности

приема LAM выживаемость РПТ и транспланта-

АлАТ установлена у 93,3% больных через 6 мес и

тов не отличалась у HBsAg-позитивных и HBsAg-

у 84,6% спустя 12 мес лечения. ДНК HBV стала

негативных реципиентов. Напротив, в группе

неопределяемой в эти же сроки соответственно у

РПТ – носителей HBsAg, не получавших ПВТ,

69,2 и 90% РПТ. Была отмечена высокая степень

выживаемость и больных, и трансплантатов была

безопасности препарата. О своем позитивном опыте

достоверно хуже по сравнению с неинфицирован-

применения ETV при хронической HBV-инфекции

ными реципиентами.

после ТП в большой группе больных, получав-

Благоприятное влияние LAM на выживаемость

ших различные аналоги нуклеоз(т)идов, сообщили

РПТ подтверждено и в других исследованиях [5,

также S.C. Cioacal и соавт. [7].

33]. Также были открыты новые эффекты пре-

В наших наблюдениях был зарегистрирован

парата. В

частности,

нам

удалось показать воз-

быстрый эффект энтекавира (через 6 мес) при его

можность обратного развития фиброза при ХГВ в

.RU

применении у ламивудинрезистентных пациентов

условиях лечения ламивудином, несмотря на про-

с низким уровнем виремии на момент назначения

должающийся прием иммуносупрессивных пре-

препарата. Напротив, у «naive» РПТ как биохи-

паратов [34]. В то же время длительная терапия

мический, так и в особенности вирусологический

LAM, как

оказалось,

сопровождается развитием-VESTIответ развились достаточно поздно – в сроки, близ-

резистентности, в основе которой лежит мутация.M

кие соответственно к 1-му и 2-му годам после нача-

WWW

гена ДНК полимеразы вируса. Следствием этого

ла лечения. Причем у одного из больных (Сол.)

становилась неэффективность ПВТ [11, 14].

элиминация ДНК HBV произошла практически

Невозможность продолжительного применения

одновременно с сероконверсией HBeAg. Особый

ламивудина усилила интерес к новым нуклеоз(т)

интерес этот случай вызывает в связи с тем, что у

идным аналогам, обладающим более мощной про-

пациентов с микст-инфекцией нередко отмечается

тивовирусной активностью и более высоким поро-

подавление HBV-виремии в присутствии HCV [4,

гом генетической резистентности. В настоящее

28]. У данного больного был высокий уровень

время наибольший интерес среди них вызывают

нагрузки двумя вирусами. Назначение препара-

тенофовир и энтекавир. Так, через 48 нед лечения

та, эффективного в отношении HBV, привело к

хронической HBV-инфекции с применением дан-

подавлению цитолиза и, следовательно, свидетель-

ных препаратов частота сероконверсии HBeAg у

ствовало о ведущей роли именно этого вируса в

иммунокомпетентных пациентов достигала 21%, а

проявлении активности гепатита.

элиминация вирусной ДНК – соответственно 76 и

Как и наши коллеги, мы не наблюдали нежела-

67% [6, 24]. При HBeAg-негативном статусе имму-

тельных явлений при использовании энтекавира для

нокомпетентных больных ДНК HBV становилась

лечения ХГВ у РПТ. Сосудистый криз, случившийся

неопределяемой соответственно у 93 и 90% [16,

у одного из больных, и эпизод острого отторжения

24]. Частота гистологического улучшения на фоне

трансплантата, последовавший после уменьшения

ПВТ составляла 70–74% [6, 16, 24] при ничтож-

дозы иммуносупрессантов, не могли, на наш взгляд,

но малом уровне развития резистентности (1,2%

иметь связь с противовирусной терапией.

в условиях 5-летней продолжительности лечения

энтекавиром [29]).

Заключение

В связи с возможным повреждением почечной

функции в результате приема тенофовира [12,

Таким образом, мы подтверждаем эффектив-

31] рекомендациями AASLD и EASL (2009) для

ность и безопасность лечения энтекавиром хрони-

лечения ХГВ у РПТ отдается предпочтение энте-

ческой HBV-инфекции у РПТ, однако полагаем,

кавиру [21, 23]. Первыми об удачном опыте его

что для окончательных выводов требуются более

применения сообщили N. Kamar и соавт. [13].

масштабные и продолжительные исследования.

56

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Список литературы

hepatitis B virus infection // Hepatology. – 2010. –

1. Ahn H.J., Kim M.S., Kim Y.S. et al. Clinical outcome

Vol. 52, issue S1. – P545A.

18.

Lee W.-C., Shu K.H.,

Cheng

C.H. et

al. Long-term

of renal transplantation

in

patients with

positive

pre-

impact

of hepatitis B,

C

virus

infection on renal trans-

transplant hepatitis B surface antigen // J. Med. Virol.

plantation // Am. J. Nephrol. – 2001. – Vol. 21, N 4.

– 2007. – Vol. 79, N 11. – P. 1655–1663.

– P. 300–306.

2. Antoine C., Landau A., Menoyo V. et al. Efficacy and

19.

Lee W.-C., Wu M.-J., Cheng C.-H. et al. Lamivudine

safety

of

lamivudine

in

renal

transplant

patients

with

is effective for the treatment of reactivation of hepatitis

chronic

hepatitis B //

Transplant. Proc. –

2000.

–

B virus and fulminant hepatic failure in renal transplant

Vol. 32, N 2. – P. 384–385.

recipients // Am. J. Kidn. Dis. – 2001. – Vol. 38, N 5.

3.

Bedossa P., Poynard T. An algorithm

for the

grading

– P. 1074–1081.

of

activity

in

chronic

hepatitis

C.

The

METAVIR

20.

Lewandowska D., Durlik M., Kukula K. et al. Treatment

Cooperative

Study Group //

Hepatology. –

1996.

–

of chronic hepatitis B with lamivudine in renal allograft

Vol. 24, N 2. – P. 289–293.

recipients // Transplant. Proc. – 2000. – Vol. 32, N 6.

4.

Cacciola

I.,

Pollicino T., Squadrito

G. et

al. Occult

– P. 1369–1370.

hepatitis

B

virus infection

in patients

with

chronic

21.

Lok A.S.F., McMahon B.J. AASLD practice guidelines.

hepatitis C liver disease // N. Engl. J. Med. – 1999. –

Chronic hepatitis B: update 2009 // Hepatology. – 2009.

Vol. 341, N 1. – P. 22–26.

– Vol. 50, N 3. – P. 1–36.

5.

Chan T.M., Fang G.X., Tang C.S. et al. Preemptive

22.

Magnone M., Holley J.L., Shapiro R. et al. Interferon-α-

lamivudine therapy based on HBV DNA level in HBsAg-

induced acute renal allograft rejection // Transplantation.

positive kidney

allograft

recipients

//

Hepatology. –

– 1995. – Vol. 59, N 7. – P. 1068–1070.

2002. – Vol. 36, N 5. – P. 1246–1252.

23.

Marcellin P., Dusheiko G., Zoulim F. et al. EASL clini-

6.

Chang T.T., Gish R.G., de Man R. et al. A comparison

cal practice guidelines: Managements of cronic hepatitis B

of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic

// J. Hepatol. – 2009. – Vol. 50. – P. 227–242.

hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354,

24.

Marcellin P., Heathcote E.J., Buti M. et al. Tenofovir

N 10. – P. 1001–1010.

disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic

7.

Cioacal S.C.,

Fontaine

H., Vallet-Pichard

A. et

al.

hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359,

Positive impact of HBV suppression on the morbidity and

N 23. – P. 2442–2455.

mortality of kidney recipients // Hepatology. – 2010. –

25.

Mathurin P., Mouquet C., Poynard T. et al. Impact of

Vol. 52, N 1. – P. 512A.

hepatitis В and С on kidney transplantation outcome //

8.

Durlik M., Gaciong Z., Rowińska D. et al. Long-term

Hepatology. – 1999. – Vol. 29, N 1. – P. 257–263.

results

of

treatment

of chronic hepatitis

B,

C and

D

26.

Mosconi G., Scolari M.P., Manna C. et al. Lamivudine

with interferon-alpha

in

renal

allograft

recipients

//

in recurrent hepatitis

B

after renal transplantation //

Transplant. Intern. – 1998. – Vol. 11, N 1. – P. 135–

Transplant Proc. – 2001. – Vol. 33, N 1–2. – P. 1873–

139.

1874.

.RU

9.

Fabrizi F.,

Dulai G.,

Dixit

V. Lamivudine

for

the

27.

Rostaing L., Rumean J.L., Cisterne J. et al. Liver histo­

treatment

of

hepatitis B

virus-related

liver disease

after

logy in renal transplant patients after more than 10 years

renal transplantation: meta-analysis

of

clinical trials

//

of hepatitis C virus infection // Transplant. Proc. –

Transplantation. – 2004. – Vol. 77, N 6. – P. 859–864.

1996. – Vol. 28, N 11. – P. 2836–2837.

10.

Fabrizi F., Martin P., Ponticelli C. Hepatitis B virus-

and

renal transplantation

//

Nephron.

– 2002.

–VESTI28. Sheen .S., Liaw Y.F., Chu C.M. Role of hepatitis C

M

virus infection in spontaneous hepatitis B surface antigen

Vol. 90, N 3. – P. 241–251.

.

clearance during chronic hepatitis B virus infections // J.

11.

Fontaine H., Thiers V., Chertin Y. et al. HBV genotypic

Infect. Dis. – 1992. – Vol. 165. – P. 831–834.

resistance

to

lamivudine in kidney

recipients

and hemo-

29.

Tenney D.J., Pokornovsky K.A., Rose R.E. et al. Long-

dialyzed patients // Transplantation. – 2000. – Vol. 69,

term monitoring shows hepatitis B virus

resistance

to

N 10. – P. 2090–2094.

WWW

entecavir in nucleoside-naive patients is

rare trough

5

12.

Galant

J.E., Parish

M.A.,

Keruly J.C,

Moore R.D.

years of therapy // Hepatology. – 2009. – Vol. 49, N 5.

Changes

in

renal function

associated

with tenofovir

– P. 1503–1514.

disoproxil fumarate treatment, compared with nucleoside

30.

Tsai M.-C., Chen Y.-T., Chen Y.-S. et al. Hepatitis B

reverse-trascriptase inhibitor

treatment

//

Clin. Infect.

virus infection and renal

transplantation

// World

J.

Dis. – 2005. – Vol. 40, N 8. – P. 1194–1198.

Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16, N 31. – P. 3878–3887.

13.

Kamar N., Guitard J., Ribes D. et al. Monocentric obser-

31.

Verhelst D., Monge M., Meyanard J.L. et al. Fanconi

vational study of darbepoetin alfa in anemic hepatitis-C-virus

syndrome and renal failure induced by tenofovir: a first

transplant

patients treated with

ribavirin //

ExP. Clin.

case report // Am. J. Kidn. Dis. – 2002. – Vol. 40, N 6.

Transplant. – 2008. – Vol. 6, N 4. – P. 271–275.

– P. 1331–1333.

14.

Kamar N., Sandres-Saude K., Ribes D. et al. Effects of

32.

White

A.G., Kumar

M.S.A.,

Strannegard O. et

al.

long-term lamivudine therapy in renal-transplantat patients

Renal

transplantation

in

hepatitis B surface antigen-

// J. Clin. Virol. – 2004. – Vol. 31, N 4. – P. 298–303.

positive patients // Transplant. Proc. – 1987. – Vol. 19,

15. Knodell R.G., Ishak K.G., Dlack W.S. et al. Formulation

N 1. – P. 2150–2152.

and application of a numerical scoring system for assessing

33.

Yap D.Y.H., Tang C.S.O., Yung S. et al. Long-term

histological activity in asymptomatic chronic active hepa-

outcome of renal transplant

recipients

with chronic

titis // Hepatology. – 1981. – N 4. – P. 431.

hepatitis B infection – impact of antiviral treatments //

16. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus

Transplantation. – 2010. – Vol. 90, N 3. – P. 325–330.

lamivudine for

patients

with

HBeAg-negative

chronic

34.

Zubkin M., Balakirev E., Chervinko V. et al. Treatment

hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354,

of chronic hepatitis B with lamivudine in renal transplant

N 10. – P. 1011–1020.

recipients // Int. J. Artif. Org. – 2007. – Vol. 30, N 4.

17. Lee C.H., Choi M.S., Gwak G.Y. et

al. Efficacy

and

– P. 308–314.

safety of

entecavir in kidney-transplant

recipients

with

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

57

Гепатология

5, 2011

D.Yu. Konstantinov, Ye.A. Konstantinova, L.L. Popova,

.RU

E.A. Strebkova, A.A. Suzdaltsev

Цель исследования. Изучение клинической и

Aim of investigation. Studying of clinical and labo-

-

VESTI

лабораторной эффективности препарата дикарбаM-

ratory efficacy of dicarbamin as hematoprotector in

.

patients with chronic hepatitis C (CHC) with 1b virus

мин в качестве гематопротектора у больных хро-

ническим гепатитом С (ХГС) с 1b генотипом при

genotype at combined antiviral therapy (AVT) by pegi-

проведении комбинированной противовирусной

lated interferons in combination to ribavirin.

терапии (ПВТ) пегилированными интерферонами в

Material and methods. Overall 110 patients

WWW

with CHC (genotype 1b) with WBC count from 3,9 to

сочетании с рибавирином.

Материал и методы. Под наблюдением нахо-

3,0×109/l and neutrophile count from 2,0 to 1,5×109/l

дились 110 больных ХГС (генотип 1b) с содержа-

according to TBC were under surveillance. Patients

нием лейкоцитов в общем анализе крови от 3,9 до

were divided to comparable groups by gender and age

3,0×109/л и количеством нейтрофилов от 2,0 до

in relation to the treatment mode: the 1-st group (n=52)

1,5×109/л. Обследуемые были разделены на сопо-

received peginterferon α2b + ribavirin, the 2-nd group

ставимые по полу и возрасту группы в зависимо-

(n=58) – peginterferon α2b + ribavirin + dicarbamin

сти от схемы лечения: 1-я группа (n=52) получала

100 mg od for 21 day. Subsequently dicarbamin was pre-

пегинтерферон α2b + рибавирин, 2-я группа (n=58)

scribed to all patients in the similar mode for 3 months.

– пегинтерферон α2b + рибавирин + дикарбамин

Results. At combined AVT no undesirable effects as

100 мг 1 раз в сутки курсом 21 день. В последующем

decrease of total leukocyte and neutrophile count were

дикарбамин назначали по аналогичной схеме каж-

revealed. In the 1-st group leukopenia was observed

дые 3 мес терапии.

from the 4-th week of treatment in 71%, neutropenia –

58

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2011

Гепатология

ирусный гепатит С остается одной из самых

.RU

вания по использованию факторов роста при

актуальных проблем здравоохранения в

противовирусной терапии ХГС. Ограничение их

Вмире. Большое число инфицированных

применения связано с высокой частотой возникно-

(почти 200 млн), высокий риск развития хрони-VESTIвения побочных явлений – как клинических, так

ческой инфекции (50–80% случаев), неблагопри.M-

и со стороны биохимических показателей крови, а

WWW

также с высокой стоимостью препаратов [9–12].

ятные исходы в цирроз печени и гепатоцеллюляр-

ную карциному (15–25%), развитие системных

В последнее время для предупреждения раз-

внепеченочных поражений обусловливают необ-

вития миелотоксического эффекта при химиоте-

ходимость разработки эффективных схем лечения

рапии различных

онкологических

заболеваний

хронического гепатита С (ХГС) [1].

применяется отечественный препарат дикарбамин.

Современная комбинированная противовирус-

Он защищает гемопоэтические клетки от миело-

ная терапия (ПВТ) пегинтерферонами α2а или

супрессорного действия, ускоряет созревание и

α2b и рибавирином позволяет достичь устойчиво-

дифференцировку

нейтрофильных

лейкоцитов,

го вирусологического ответа у 54–73% больных

предотвращает явления апоптоза.

ХГС [2–4]. При инфицировании 1-м генотипом

Целью настоящего исследования было изуче-

HCV эффективность терапии составляет 40–50%.

ние клинической и лабораторной эффективности

Наряду с генотипом вируса выделяют целый ряд

дикарбамина у больных ХГС с генотипом 1b при

факторов, определяющих результативность лече-

проведении комбинированной ПВТ пегилирован-

ния. К одному из них относится своевременная

ными интерферонами в сочетании с рибавирином.

коррекция нежелательных явлений со стороны

крови. Так, при лечении ХГС почти в 50% случаев

Материал и методы исследования

на фоне комбинированной терапии возникают кли-

нически значимые лейко- и нейтропения, которые

Критериями включения в исследование яви-

приводят иногда либо к снижению дозы пегинтер-

лись: 1) наличие у больного признаков HCV-

ферона, либо к полному прекращению лечения,

инфекции – выявление антител к HCV методом

что существенно снижает частоту достижения

иммуноферментного анализа, наличие в сыво-

устойчивого вирусологического ответа [5–8].

ротке крови РНК HCV (количественный тест),

С целью

повышения

количества

лейкоци-

1b генотип; 2) содержание лейкоцитов в общем

тов и нейтрофилов применяются гранулоцитар-

анализе крови от 3,9 до 3,0×109/л, количество

ный колониестимулирующий и гранулоцитарно-

нейтрофилов от 2,0 до 1,5×109/л; 3) отсут-

макрофагальный колониестимулирующий факто-

ствие поверхностного антигена вируса гепатита В;

ры. Имеются

единичные

клинические

исследо-

4) отсутствие антител к вирусу иммунодефицита

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

59

Гепатология

5,

2011

Таблица 1

Характеристика наблюдаемых пациентов (M±m)

Показатель

1-я группа

2-я группа

Количество пациентов:

52

58

мужчины

34

35

женщины

18

23

Средний возраст, лет

30,1±4,2

31,4±3,1

Масса тела, кг

73,4±3,2

72,8±2,9

Длительность заболевания, лет

4,5±1,7

3,9±2,2

Исходная активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), ЕД/л

115,21±7,24

112,41±8,04

Исходная активность щелочной фосфатазы (ЩФ), ЕД/л

247,24±12,50

257,34±16,30

Тимоловая проба (ТП), ЕД

5,8±0,9

6,1±1,1

Общий билирубин, мкмоль/л

23,94±0,82

24,01±0,71

Альбумины, %

51,98±0,87

52,01±0,74

γ-глобулины, %

23,69±0,71

23,45±0,84

Количество лейкоцитов, ×109/л

3,40±0,08

3,30±0,17

Количество нейтрофилов, ×109/л

1,90±0,11

1,80±0,14

человека; 5) отсутствие других клинически зна-

Результаты исследования

чимых заболеваний печени (алкогольная болезнь

и их обсуждение

печени, прием гепатотоксичных лекарственных

.RU

препаратов, аутоиммунный хронический гепатит,

Под наблюдением находились 110 больных

гемахроматоз); 6) отсутствие цирроза печени.

ХГС, из них 69 мужчин (63%) и 41 женщина

Пациенты получали пегинтерферон α2b под-

(37%) в возрасте от 19 до 52 лет (средний 32,2±5,1

кожно в дозе 100 мкг 1 раз в неделю и рибавирин

года). Масса тела составляла от 55 до 84 кг

1000 мг в сутки, ежедневно в течение 48 нед.-VESTI(в среднем 76,4±8,1). Давность инфицирования,

В период лечения проводился ежемесячный.клиниM-

которую определяли от момента появления хотя

WWW

бы одного фактора риска, составила от 2,5 до 8

ческий и биохимический мониторинг. РНК HCV

определяли через 1 мес от начала терапии, затем

лет (табл. 1). Достоверных межгрупповых разли-

каждые 3 мес. Всем больным выполняли ультра-

чий зарегистрировано не было.

звуковое трансабдоминальное сканирование орга-

Ведущими синдромами ХГС являлись: асте-

нов брюшной полости до начала терапии, далее

новегетативный (нарушение

сна,

утомляемость,

каждые 6 мес. Проведенное исследование было

потливость,

снижение

аппетита,

эмоциональная

одобрено Этическим комитетом, и все пациенты

лабильность) – у 75 (67,95%) пациентов; дис-

давали информированное согласие на участие в

пептический (тошнота, отрыжка, чувство распи-

исследовании.

рания, тяжесть в эпигастрии и правом подребе-

В соответствии с рандомизацией (осуществля-

рье, запор и/или понос) – у 62 (56,3%). Самым

лась с применением «метода конвертов») больные

частым

клиническим

проявлением заболевания

были разделены на сопоставимые по полу и воз-

было увеличение печени – у 94 (85,2%) больных.

расту группы в зависимости от схемы лечения:

Спленомегалия зарегистрирована у 35 (31,95%),

1-я группа (n=52) получала пегинтерферон α2b +

«малые»

печеночные

знаки

(телеангиоэктазии,

рибавирин, 2-я группа (n=58) – пегинтерферон

пальмарная эритема и др.) – у 42 (38,2%) обсле-

α2b + рибавирин + дикарбамин 100 мг 1 раз в

дуемых. Частота встречаемости основных клини-

сутки курсом 21 день. В последующем дикар-

ческих синдромов представлена в табл. 2, из кото-

бамин назначали по аналогичной схеме каждые

рой видно, что до начала терапии достоверных

3 мес терапии.

различий между 1-й и 2-й группами не имелось.

Статистическая обработка и графическая визу-

Гиперферментемия

регистрировалась у

38%

ализация данных производились в соответствии с

пациентов и превышала норму в 3–4 раза, что

технологией современного компьютерного анализа

соответствовало малой и умеренной активности

на IBM-совместимом персональном компьютере

трансаминаз, у остальных больных показатель

с использованием приложений Microsoft Excel

АлАТ был повышен в 1,5–2 раза или не превы-

пакета Office 2007 и Statistica (StatSoft) версии

шал норму. В ряде случаев наблюдалась неболь-

6.0, функционировавших в операционной среде

шая гипербилирубинемия с повышением уровня

Microsoft Windows 7 Professional.

билирубина до 2 норм преимущественно за счет

60

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru