6 курс / Гастроэнтерология / Заболевания_кишечника_в_детском_возрасте_А_М_Запруднов

•индуцирует образование свободных кислородных радикалов;

•тормозит апоптоз воспалительных клеток;

•увеличивает сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления.

ФНО-α принадлежит главенствующая роль в формировании гранулем при БК, а такие клинические проявления эндотоксемии, как лихорадка, снижение массы тела, обусловлены его избыточной продукцией. Ему придается ведущее значение в стимуляции остеопороза и остеомаляции, нередких у больных поражением кишечника.

Уточнение некоторых сторон патогенеза ВЗК послужило основой разработки нового класса антител, целенаправленных против ФНО-α с последующим внедрением препаратов, предназначенных для лечения наиболее тяжелых форм БК и ЯК.

Аминосалициловая кислота. Препаратом выбора в лечении больных хроническими ВЗК длительное время был сульфасалазин, применяющийся с 40-х годов ХХ столетия. После принятия внутрь 3/4 суль-фасалазина под действием ферментов бактерий дистального отдела подвздошной кишки и толстой кишки подвергается расщеплению на 2 компонента:

•аминосалициловую кислоту (месалазин), обладающую активным противовоспалительным действием;

•сульфапиридин (сульфонамидный компонент), не имеющий противовоспалительного эффекта, но ответственный за различные (в среднем у каждого четвертого) побочные действия: тошнота, рвота, зуд кожи, головная боль, аллергические реакции, лейкопения, агранулоцитоз и др.

Противовоспалительное действие месалазина обусловливается тем, что он ингибирует липооксигеназный путь метаболизма арахидоно-вой кислоты (рис. 7.2). Тем самым тормозится синтез лейкотриенов. Одновременно снижается образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, ФНО-α) в слизистой оболочке кишечника. Значение придается антиоксидантным свойствам месалазина.

Медицинские книги

@medknigi

местные. К общим побочным эффектам относятся: головная боль, слабость, алопеция, повышение температуры тела, аллергические высыпания на коже, изменения крови (лейко- и тромбоцитопения, снижения гемоглобина и количества эритроцитов), биохимических показателей с повышением в крови уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, креатинина, усиления болей в животе и диспепсических явлений. Могут развиться лекарственный гепатит, панкреатит, артрит, интерстициальный пневмонит. Как местные реакции следует расценивать обострения геморроя, кровавый понос, некротически-язвенный колит. Глюкокортикостероиды рекомендуются при тяжелых формах ЯК и БК, начиная с назначения преднизолона внутрь из расчета 1 мг на 1 кг массы тела в сутки с постепенным снижением дозы после достижения клинического эффекта. Преднизолон тормозит высвобождение ИЛ-1, ИЛ- 2, γ-интерферона из лимфоцитов макрофагов, угнетает высвобождение эозинофилами медиаторов воспаления и метаболизм арахидо-новой кислоты. Стимулируя стероидные рецепторы, он индуцирует образование особого класса белков - липокортинов, обладающих противоотечной активностью. Установлено, что преднизолон опосредованно через липокортин тормозит выделение простагландина Е2 и лейкотриена В4. Другие эффекты обусловлены стабилизацией мембран, клеток, внутриклеточных органелл, снижением проницаемости капилляров, улучшением микроциркуляции.

Длительное применение преднизолона обусловливает эрозивноязвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, развитие остеопороза, гипергликемии, повышение АД, развитие надпочечниковой недостаточности и синдрома ИценкоКушинга, понижение сопротивляемости к инфекциям и др.

В последнее время при использовании ГКС появились перспективы в связи с созданием несистемных кортикостероидов, в частности будесонида (Буденофалька♠). Препарат обладает очень высокой степенью сродства к специфическим рецепторам ГКС: 935 единиц у будесонида, 16 единиц у преднизолона, 9 единиц у гидрокортизона. Вследствие этого будесонид обладает целенаправленным топическим (местным) действием. Применяют в свечах для лечения выраженных поражений прямой и сигмовидной кишок. Как и другие ГКС, препарат обладает широким спектром действия: противовоспалительным, противоотеч-ным, антиаллергическим.

Медицинские книги

@medknigi

Препаратом, применяемым внутрь, является будесонид (Будено-фальк♠), капсулы которого растворяются в желудке. Высвобождающиеся микросферы устойчивы к желудочному соку. При достижении дистального отдела подвздошной кишки из микросфер высвобождается активная субстанция, распределяющаяся на значительной площади, вплоть до поперечно-ободочной кишки. Это обусловливает целенаправленное использование будесонида (Буденофалька♠) для лечения легких и среднетяжелых форм ВЗК, в первую очередь с поражением подвздошной и/или восходящей кишки.

Иммунодепрессанты и антиметаболиты показаны в случаях рефрак-

терности к 5-АСК и ГКС либо при возникновении осложнений хронических ВЗК.

Циклоспорин - препарат выбора при лечении тяжелых форм ЯК и болезни Крона. За счет обратимого подавления продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток циклоспорин нарушает дифференцировку и пролиферацию Т-клеток, снижает продукцию ИЛ и других цитокинов. Серьезным побочным действием препарата является его нефро- и гепатотоксичность.

Азатиоприн (азафалькρ) - другой препарат выбора, близкий по своим свойствам к меркаптопурину. Однако иммунодепрессивное действие его более выражено, а цитотоксическая активность меньше, чем у меркаптопурина.

Терапевтическая активность этих ЛС, достигающая 60-80%, проявляется в среднем через 3 мес и более, что обусловливает одновременное назначение кортикостероидов. Последние показаны для предупреждения рецидивов как ЯК, так и болезни Крона.

Метотрексат, относящийся к антагонистам фолиевой кислоты, нарушает образование пуриновых нуклеотидов, синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток, вызывает их гибель. В настоящее время самый популярный препарат из иммунодепрессантов.

Биологические препараты. Представляют собой препараты, вырабатывающие антитела к ФНО-α, играющего центральную роль в патогенезе воспаления. Одним из таких лекарственных средств является инфликсимаб (Ремикейд♠), который представляет собой мышиночеловеческие IgG1 моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных

Медицинские книги

@medknigi

моноклональных антител к ФНО-α, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека. Препарат связывает и ингибирует синтез ИЛ-1 (интерлейкина-1), ИЛ-6, ИЛ-8, оксида азота, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, коллагеназы и др., играющих роль в развитии воспаления и деструкции тканей.

Инфликсимаб специфически блокирует растворимый и мембраносвязанный ФНО-α, что приводит к активации комплемента и цитолизу клеток воспалительного инфильтрата в кишке через механизм антителозависимой цитотоксичности (рис. 7.4, Белоусова Е.А. и др., 2005).

Рис. 7.4. Продукция фактора некроза опухоли (ФНО) и действие инфликсимаба: 1 - неактивный «первичный» ФНО; 2 - образование активного трансмембранного ФНО на посттрансляционном этапе; 3 - трансмембранная форма ФНО; 4 - образование свободного ФНО под влиянием металлопротеиназы; 5 - растворимые триммеры ФНО; 6 - точки приложения инфликсимаба (анти-ФНО)

Инфликсимаб позволяет уменьшить проявления и симптомы заболевания, индуцирует клиническую ремиссию и заживление слизистой оболочки кишечника, способствует прекращению использования кор-тикостероидов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным ЯК, у которых не достигнут адекватный ответ на терапию кортикосте-роидами или иммуномодуляторами либо имеется непереносимость или медицинские противопоказания к терапии (Ford

A.C. et al., 2011).

Наиболее оптимальная доза инфликсимаба при ЯК/БК в активной стадии - 5 мг на 1 кг массы тела однократно. Вводят внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин в течение 2 ч. Повторно через 2 и 6 нед. Далее

Медицинские книги

@medknigi

оптимальным считается периодичность введения препарата каждые 8 нед.

По сравнению с другими противовоспалительными средствами, составляющими основу стандартной терапии ВЗК, инфликсимаб в меньшей мере обладает побочными действиями. Побочные реакции антицитокиновой терапии обычно связаны с активацией скрытых инфекций, особенно туберкулеза, поэтому перед началом лечения проводится обследование пациента на туберкулез. Препарат противопоказан к применению у больного пневмонией, сепсисом (или подозрении на заболевание) из-за опасности усиления инфекционного процесса.

Побочные действия, тем не менее, весьма многочисленные и разнообразные со стороны:

•нервной системы - головная боль, тревожность, апатия, сонливость или возбуждение;

•органов чувств - конъюнктивит, эндофтальмит;

•кожных покровов - сухость кожи или потливость, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, дерматит;

•сердечно-сосудистой системы - повышение или понижение АД, брадиили тахикардия, аритмия, нарушение периферического кровообращения;

•дыхательной системы - синуситы, бронхит, пневмония;

•ЖКТ - тошнота, диарея, запор, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушение функции печени;

•мочевыделительной системы - пиелонефрит, вагинит;

•кроветворения - лейкопения, нейтропения, лимфоцитоз, лимфо-пения, тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия;

•аллергические реакции - крапивница, сыпь, зуд, отек лица, губ, кистей рук;

•возможны миалгии, при длительном лечении описаны случаи лимфопролиферативных заболеваний, опухолей кожи, кожных псориазоподобных реакций и др.

Месалазин (Месакол♠, Пентаса♠, Салофальк♠, салазопиридазинаρ таблетки 0,5 г, суспензия 5%, свечи 0,5 г) - препарат, в котором азобензойная

Медицинские книги

@medknigi

кислота заменена на гидроксибензойную, поэтому он менее токсичен, однако обладает ускоренным транзитом по ЖКТ. Замедления транзита удалось добиться с помощью особого покрытия таблеток месалазина. Были разработаны так называемые L- и S-драже, различающиеся механизмом освобождения в зависимости от времени приема или рН содержимого кишечника. Так, L-драже освобождается в проксимальных отделах подвздошной кишки (при рН кишечного содержимого 6,0), тогда как S-драже - в терминальном отделе подвздошной и толстой кишки (при рН 7,0).

Оказывает противовоспалительное средство с преимущественным действием в кишечнике. Препарат обладает антиоксидантными свойствами, а также антибактериальным действием в отношении кишечной палочки. При распространенных формах поражения кишечника применяют таблетированные формы, при дистальных (проктосигмоидит) - ректальные формы. Таблетки принимают целиком, после еды, запивают большим количеством жидкости. Детям старше 2 лет - 20-30 мг/кг в сутки в 3-4 приема. Свечи назначают: при обострении - 4060 мг/кг в сутки, для поддерживающей терапии - 20-30 мг/кг в сутки. Побочные действия месалазина со стороны:

•органов пищеварения - желудочная диспепсия, боли в животе, снижение аппетита; не исключаются стоматит, гепатит, панкреатит;

•системы крови - эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; могут быть анемия и агранулоцитоз;

•нервной системы - головная боль, шум в ушах, слабость, тремор;

•мочевыводящей системы - протеинурия, гематурия, олигурия, кристаллурия;

•сердечно-сосудистой системы - тахикардия, повышение или понижение АД;

•аллергические реакции - кожная сыпь, зуд,

дерматит. Сульфасалазиноказывает антибактериальное (бактериостатическое), противовоспалительное действие. Препарат накапливается в соединительной ткани, в том числе стенки кишки. Под действием ферментов толстокишечных бактерий (бифидо- и лактобактерий) происходит разрыв азосоединения с аминосалициловой кислотой с образованием 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Первый ингредиент препарата обусловливает

Медицинские книги

@medknigi

противовоспалительный эффект, второй - конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты - обладает противомикробной бактериостатической активностью. Действует в отношении диплококков, стрептококков, кишечной палочки. Применяют внутрь после еды: детям в возрасте 5-7 лет 250-500 мг, старше 7 лет - 500 мг 3-6 раз в сутки.

Недостаток сульфасалазина - раннее развитие побочных эффектов, связанное с входящим в его состав сульфапиридином. Выделяют эффекты, требующие немедленной отмены препарата: реакция гиперчувствительности, проявляющаяся поражением кожи, гепатитом, агра-нулоцитозом, апластической анемией; «сульфасалазиновый» синдром, характеризующийся лихорадкой, сыпью, нарушением функции печени. Внимания требуют лейкопения, признаки желудочной диспепсии, диарея, боли в животе, головная боль, крапивница, кожный зуд. Пентоксифиллин. Помимо инфликсимаба, ингибирование ФНО-α возможно с помощью других ЛС: пентоксифиллина, талидомида, IgG4человеческие антитела и др. Пентоксифиллин обладает антиагрегационным, ангиопротективным, сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию. Однако препарат, снижая уровень ФНО-α, существенным образом не влияет на активность процесса у больных с заболеваниями кишечника.

7.7. ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

В комплексной терапии гельминтозов и протозоозов приоритет имеют новые поколения ЛС, обладающих высокой эффективностью, минимальными побочными действиями. Важнейшим преимуществом ЛС являются:

•широкий спектр действия, так как в эндемических очагах высока частота распространенности полиинвазий;

•простотой назначения, т.е. в таблетированной форме, а не в растворах для питья, инъекций, порошках;

•низкая стоимость, что является одним из принципов фармакоэкономического моделирования.

7.7.1. ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА

Лечение гельминтозов, наряду с диетотерапией и применением симптоматических средств, предусматривает назначение ЛС, избирательно действующих на паразитов. С этой целью использовались

Медицинские книги

@medknigi

средства «народной» или «традиционной» медицины:

чеснок perclismam, настойки с чесноком, травами и т.п. Широко применялись такие ЛС растительного происхождения, как экстракт мужского папоротника, цитварная полынь и добываемый из нее сантонин, цветки пижмы, семена тыквы и др. Однако с разработкой и внедрением в практику современных противоглистных ЛС многие препараты были исключены из номенклатуры ЛС либо используются ограниченно.

Современные противоглистные ЛС подразделяют на группы соответственно их преимущественному действию на определенные виды паразитов: противонематодозные, противоцестозные, противотрематодозные. Именно эти виды гельминтов наиболее часто встречаются на территории страны (табл. 7.10).

Таблица 7.10 Лекарственные средства для лечения различных

гельминтозов органов пищеварения у детей

Примечание. М - мебендазол; А - албендазол; Л - левамизол; ПРЗ - празиквантел; П - пирантел; Н - никлозамид.

Албендазол и мебендазол, являющиеся производными бензимида-зола, с успехом применяются у больных с нематодозами, а также со смешанными гельминтозами. В клинической практике накоплен опыт применения мебендазола, основное действие которого на гельминтов заключается:

• в препятствии синтезу клеточного тубулина;

Медицинские книги

@medknigi

•нарушении утилизации глюкозы;

•торможении образования АТФ.

Обладая широким спектром противоглистного действия, мебенда-зол эффективен не только при кишечных, но также и при некоторых формах тканевых нематодозов.

В последние годы в терапии нематодозов, а также личиночных форм цестод(Echinococcus granulosus и Taenia solium) с успехом используется албендазол. Препарат избирательно ингибирует полимеризацию р- тубулина, нарушает активность цитоплазматической микротубуляр-ной системы клеток кишечного канала гельминтов, подавляет утилизацию глюкозы, блокирует передвижение секреторных органелл и в мышечных клетках круглых червей, обусловливая их гибель.

Между препаратами существуют различия. Если Т1/2 (время полувыведения из организма) мебендазола составляет 2,5-5,5 ч, то албендазола - 8-12 ч; первый из них связывается с белками плазмы на 90%, второй - на 70%. Препараты плохо абсорбируются в желудочнокишечном тракте, но прием жирной пищи повышает их всасывание от 2 до 5 раз. Существенное значение имеет клиническая эффективность препаратов. Так, при лечении аскаридоза мебендазолом, она составляет от 40 до 80%, албендазолом - более 80%.

Не утратил своего значения в лечении аскаридоза левамизол, как в отношении зрелых, так и юных аскарид. Блокируя сукциндегидро-геназу и подавляя процесс восстановления фумарата, препарат нарушает энергетический обмен гельминтов с последующей их гибелью. Одновременно левамизол оказывает иммуностимулирующее действие на организм ребенка. Быстро всасывается в ЖКТ; Сmах (максимальная концентрация препарата в плазме) достигается через 1,5-2 ч, Т1/2 составляет 3-4 ч. Учитывая высокую (25-30%) распространенность аскаридоза в некоторых регионах страны, левамизол может рассматриваться как средство массового лечения населения.

К противонематозным ЛС относится пирантел, являющийся миорелаксантом с антихолинэстеразным действием. Стимулирует н- холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и вызывает спастический паралич мускулатуры круглых червей. Препарат эффективен при аскаридозе, анкилостомидозе, в меньшей степени при трихоцефалезе.

Медицинские книги

@medknigi