6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

В Международной классификации болезней (МКБ-10) выделены следующие рубрики:

K73 Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

K73.0 Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках

K73.1 Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках

K73.2 Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках

K73.8 Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся иммунными и аутоиммунными нарушениями и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител со значительным преобладанием гаммаглобулинов, протекающее с перипортальным или более обширным воспалением.

В качестве потенциальных «кандидатов» на роль этиологического фактора рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (НСV, простого герпеса), лекарственные препараты, бактерии, токсины, однако пока не получено убедительных доказательств их роли. Поэтому их обнаружение служит критерием исключения (Е.Н. Широкова и соавт., 2012).

Распространенность

Аутоиммунный гепатит хотя и редкое заболевание, но оно лучше всего изучено среди всех аутоиммунных заболеваний человека. Его частота в европейских странах составляет 0,1–1,9 случая на 100 000 населения в год,

а в Японии – всего лишь 0,01–0,08, распространенность – 2,2–17 больных на 100 000 жителей (К.В. Ивашкин и соавт., 2012).

Аутоиммунный гепатит может возникать в любом возрасте. Так, в европейских странах он встречается в основном у женщин в возрасте 10– 30 лет и 50–70 лет. Соотношение женщин и мужчин составляет в Европе от 8 : 2 – 9 : 1, В Японии – 10 : 1.

Классификация аутоиммунного гепатита

В основу классификации аутоиммунного гепатита положена характеристика спектра выявленных аутоантител. Наличие тех или иных антител позволяет сделать вывод о тяжести течения заболевания. Средне- и тяжело протекающие формы аутоиммунного гепатита требуют иммуносупрессивной терапии.

Аутоиммунный гепатит 1-го типа (АИГ-1) – наиболее часто встречающаяся форма – составляет 85% всех случаев аутоиммунного гепатита. АИГ-1 характеризуется присутствием аутоантител: антинуклеарных (ANA) – у 70–80% больных и/или антигладкомышечных (SMA) – у 50–70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA) – у 65–95% пациентов.

У40% больных АИГ-1 сочетается с другой аутоиммунной патологией.

Убольшинства пациентов отмечается хороший ответ на глюкокортикоидную терапию. При этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров. Цирроз формируется у 43% нелеченных больных в течение 3 лет. АИГ-1 может наблюдаться в любом возрасте.

Аутоиммунный гепатит 2-го типа (АИГ-2) встречается у 10–15% больных. Характеризуется присутствием аутоантител 1-го типа к микросомам печени и почек (anti-LKM-1), определяемых у 100% больных, иногда в сочетании с анти- LKM-3 (в 10% случаев) и антителами к печеночному цитозольному протеину (anti-LC-1) у половины больных. Обычно АИГ-2 связан с другими аутоиммунными заболеваниями. При аутоиммунном гепатите 2-го типа наблюдается более стойкая резистентность к медикаментозной иммуносупрессии, а отмена препаратов обычно ведет к рецидиву заболевания.

АИГ-2 заболевают преимущественно дети в возрасте 2–14 лет. Течение заболевания сопровождается более выраженными изменениями иммунограммы.

Аутоиммунный гепатит 3-го типа (АИГ-3) характеризуется присутствием аутоантител к растворимому печеночному антигену (anti-SLA) (у 30% больных)

ипеченочно-панкреатическому антигену (anti-LP). Этот тип выделяется большинством авторов и рассматривается не как самостоятельная нозологическая форма, а как подтип АИГ-1, поскольку имеет сходное клиническое течение и одинаковые серологические маркеры. АИГ-3 чаще наблюдается у лиц молодого возраста, среди которых 90% – женщины.

Общая характеристика лечебных мероприятий

Цель лечения – достижение стойкой клинико-биохимической ремиссии (ликвидация клинических проявлений заболевания, нормализация активности АлАТ, АсАТ, а также уровней гамма-глобулинов, иммуноглобулинов).

Лечение может быть немедикаментозным и медикаментозным. Немедикаментозное лечение – исключение алкоголя, ограничение по-

требления жиров, при наличии асцита – ограничение потребления поваренной соли и жидкости.

Медикаментозное – основным методом лечения аутоиммунного гепатита является иммуносупрессия.

Кортикостероидные препараты – лекарства первого выбора при аутоиммунном гепатите. Клиническая эффективность кортикостероидных препаратов при аутоиммунном гепатите обусловлена их выраженным противовоспалительным и иммунодепрессантным действием.

Применение цитостатиков.

С целью повышения эффективности иммуносупрессии, а также уменьшения дозы и, соответственно, побочных эффектов кортикостероидов в комбинированном лечении применяются цитостатики (азатиоприн, 6-меркаптопу- рин и др.).

Основное правило при назначении кортикостероидов – это введение их сразу в максимальной дозе, которую затем медленно снижают.

Показания к назначению кортикостероидов.

Абсолютными показаниями для проведения иммуносупрессивной терапии являются: клинические случаи, характеризующиеся выраженными симптомами заболевания; неуклонное прогрессирование болезни; активность АсАТ ≥ 10 норм; АсАТ ≥ 5 норм + γ-глобулины ≥ 2 норм; наличие в биопсийном материале мостовидных и мультилобулярных некрозов.

Относительным показанием для проведения иммуносупрессивной терапии служат умеренно выраженные симптомы заболевания; активность АсАТ = 3–9 нормам; АсАТ ≥ 5 норм + γ-глобулины < 2 норм; наличие перипортального гепатита по данным биопсии.

Лечение иммуносупрессорами не проводится: при бессимптомном течении заболевания с небольшими изменениями лабораторных показателей; активности АсАТ < 3 норм; выраженная цитопения; портальный гепатит; неактивный цирроз; декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе.

Относительными противопоказаниями к назначению кортикостероидов являются: постменопауза, остеопороз, диабет, артериальная гипертензия, кушингоидный синдром, непереносимость преднизолона и/или азатиоприна в анамнезе

Следует отметить, что монотерапия преднизолоном может проводиться беременным или женщинам, планирующим беременность, а также при тяже-

лой цитопении. Сочетанное лечение преднизолона с азатиоприном предпочтительнее у женщин в менопаузе, у больных с артериальной гипертензией, пациентов страдающих сахарным диабетом, ожирением и остеопорозом.

Нелеченный АИГ имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составля-

ет 50%, 10-летняя – 10%.

Таким образом, отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой остаются системные глюкокортикостероиды. Применяется преднизолон и современный локально действующий препарат – будеcонид. Эффективность кортикостероидов обусловлена, в частности, нарушением выработки цитокинов, участвующих во многих аспектах взаимодействия иммунокомпетентных клеток.

Препаратами выбора являются преднизолон или метилпреднизолон (у последнего меньше побочных эффектов из-за отсутствия минералокортикоидной активности).

Преднизолон – наиболее часто применяемый кортикостероид. Назначают по стандартной схеме: однократно утром или 2/3 дозы утром и днем 1/3 дозы.

При хорошей переносимости гормональных препаратов назначенную дозу рекомендуется применять до получения стойкого положительного результата. После этого дозу постепенно снижают.

При среднетяжелых формах заболевания преднизолон применяется внутрь в дозе 30–60 мг в сутки. При уменьшении активности процесса и улучшении состояния больного, что обычно происходит через 1–1,5 месяца, дозу преднизолона постепенно снижают (обычно по 5 мг каждую неделю) и в последующем отменяют. Начиная с дозировки в 40 мг рекомендуется однократный прием преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений (К.В. Ивашкин и соавт., 2012).

Метилпреднизолон (метипред) – 1 таблетка метилпреднизолона 5 мг = 1 таблетке метипреда 4 мг. Метипред реже вызывает побочные эффекты.

Следует отметить, что кортикостероиды, особенно при длительном приеме, вызывают побочные эффекты: симптомокомплекс Иценко – Кушинга, повышение артериального давления, гипергликемию вплоть до развития стероидного сахарного диабета, усиление экскреции кальция почками и остеопороз, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение менструального цикла, ослабление иммунозащитных реакций и др. Возможны также нервные и психические нарушения – бессонница, возбуждение, эйфория.

В последние годы для лечения аутоиммунного гепатита стали использовать несистемные стероиды, быстро метаболизируемые печенью, лишенные побочных эффектов классических кортикостероидов и имеющих большую противовоспалительную активность. В настоящее время популярен будесонид.

Будесонид (буденофальк) – топический глюкокортикостероид, обладающий в 100 раз более высокой противовоспалительной активностью, чем гидрокортизон, и в 20 раз активнее преднизолона. Имеются два коммерческих препарата будесонида: буденофальк, высвобождающий будесонид при pH более 6,4, и энтокорт – с илеоцекальным высвобождением при pH более 5,5. Последний выпускается в капсулах по 3 мг.

Будесонид является местным сильнодействующим кортикостероидом с противовоспалительным, антиаллергическим, антиэкссудативным и противоотечным действием. В связи с низкой всасываемостью препарат не оказывает выраженного системного действия, лучше переносится. После перорального приема капсулы будесонида происходит постепенное высвобождение активного кортикостероида будесонида, точка приложения действия этого препарата начинается с терминального отдела подвздошной или даже толстой кишки.

Препарат применяется по 3 мг (одна капсула) 3 раза per os до еды, запивается стаканом воды. После купирования обострения и улучшения состояния пациента дозу постепенно уменьшают. Однако следует заметить, что эффективность лечения аутоиммунного гепатита будесонидом, по-видимому, ниже, чем системными кортикостероидами.

Применение иммунодепрессантных препаратов

К числу иммунодепрессантов, которые чаще всего применяются при лечении аутоиммунного гепатита, относятся следующие препараты: азатиоприн (имуран), 6-меркаптопурин, метотрексат, реже – циклоспорин (сандиммун), а также новые препараты – микофенолат, такролимус. Как правило, иммунодепрессанты применяются в комбинации с кортикостероидами, что позволяет постепенно снизить дозу кортикостероидов, а иногда даже их отменить.

Показания к назначению цитостатиков:

•неэффективность стандартной терапии кортикостероидными препаратами,

•развитие кортикостероидной зависимости и резистентности у лиц, получавших кортикостероиды.

Относительные противопоказания к назначению цитостатиков:

беременность, выраженная цитопения, злокачественные опухоли, непереносимость азатиоприна.

Азатиоприн (имуран) по химическому строению близок к 6-меркапто- пурину, но иммунодепрессивное действие азатиоприна выражено сильнее, а цитотоксическая активность – меньше.

Суточная доза азатиоприна варьирует от 1 до 5 мг на 1 кг массы тела (не более 150 мг) в день.

Следует отметить, что применять азатиоприн с целью профилактики рецидива можно только в тех случаях, когда он уже доказал свою эффективность при лечении обострения, и при этом побочных эффектов не выявлялось.

6-меркаптопурин назначается в дозе 1,0–1,5 мг на 1 кг массы тела. Положительный терапевтический эффект при применении азатиопри-

на и 6-меркаптопурина начинает проявляться через 10–12 недель, длительность лечения составляет не менее 6 месяцев, а у больных с гормональной зависимостью – 2–3 года и более. Эти препараты дают сравнительно мало побочных явлений. Изредка может развиться лейкопения, поэтому общий анализ крови необходимо проводить больным весь период лечения иммунодепрессантами (1 раз в 10–14 дней).

Метотрексат является препаратом второй линии для долгосрочной терапии. Его применяют при непереносимости азатиоприна или при необходимости ускорить эффект глюкокортикоидов.

Препарат применяют внутримышечно или подкожно в дозе 25–30 мг 1 раз в неделю. Начала терапевтического эффекта следует ожидать через 2 недели, а длительность лечения составляет не менее 3–4 месяцев.

Циклоспорин (сандиммун) является высокоэффективным иммунодепрессантом.

Препарат применяется внутрь в дозе 4–5 мг/кг/сут или внутривенно в дозе 4 мг/кг/сут.

Основными побочными эффектами циклоспорина являются: ренальная недостаточность, артериальная гипертензия, головная боль, оппортунистические инфекции. Наиболее частые проявления непереносимости – гриппозоподобные симптомы, такие как миалгии, головная боль, диарея, что встречается у 10– 15% больных после 2–3 недель лечения и быстро прекращается после отмены препарата. Иногда отмечаются тошнота, рвота, холестатический гепатит, которые проходят после уменьшения дозы препарата или его приема после еды.

При назначении иммунодепрессантов пациенты нуждаются в наблюдении на протяжении всего периода лечения в связи с возможностью развития побочных эффектов – гепатитов, острого панкреатита, артралгий, миелосупрессии.

Схемы лечения аутоиммунного гепатита

Больным аутоиммунным гепатитом могут быть назначены две схемы лечения: монотерапия преднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном или азатиоприном.

При лечении тяжелой формы аутоиммунного гепатита с выраженной активностью процесса (10-кратное повышение активности АсАТ или АлАТ, наличие мостовидных и/или мультилобулярных некрозов в ткани печени) преднизолон назначается по 60 мг/сут в течении 1-й недели; 40 мг – 2-я неделя; 30 мг – 3-я и 4-я недели; 20 мг – поддерживающая доза.

Проводится контроль содержания в крови билирубина и гамма-глобули- нов, определяют активность АсАТ каждые 3, 6, 9 и 10 недель лечения, затем каждые 6 месяцев в течение года, далее 1 раз в год.

При лечении средней степени активности начальная суточная доза преднизолона составляет 30–40 мг. Длительность лечения – 4–10 недель с последующим снижением до поддерживающей дозы 10–15 мг.

Следует отметить, что монотерапию преднизолоном можно назначать беременным, а также при тяжелой цитопении.

При положительной динамике заболевания дозу кортикостероидов начинают медленно снижать. Существуют следующие правила отмены:

–чем выше была исходная лечебная доза препарата, тем более быстрым темпом ее можно снизить;

–от высоких доз «уходят» быстрее; достигнув средней дозы, темп снижения замедляют; при низкой дозе отмена препарата идет очень медленно;

– чем дольше больной принимал гормоны, тем медленнее «уходят» от их приема. Для поддержания ремиссии и предупреждения осложнений больного переводят на минимальную поддерживающую дозу.

Длительность лечения преднизолоном определяется скоростью развития и стойкостью сохранения ремиссии. У большинства пациентов ремиссия поддерживается при условии постоянного приема низких доз иммуносупрессоров.

При улучшении состояния больного дозу преднизолона постепенно уменьшают на 2,5–5 мг каждые 1–2 недели под контролем биохимических показателей активности процесса до поддерживающей дозировки, которую пациент принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ремиссии. Если при снижении дозы препарата появляются признаки рецидива заболевания, то всю дозу вновь увеличивают. Следует отметить, что поддерживающая терапия должна быть длительной – от 6 месяцев до 2 лет, а в ряде случаев у больных аутоиммунным гепатитом – и в течение всей жизни. При проведении поддерживающей терапии проводится контроль за клинико-лабораторными показателями каждые 6 месяцев. Появление признаков рецидива заболевания (желтуха, зуд, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия) указывает на необходимость возобновления терапии по указанным схемам в стационарных условиях.

Полное исчезновение биохимических и гистологических признаков заболевания, позволяющих ставить вопрос об отмене кортикостероидов, наблюдается только у 1/3 больных и не ранее, чем через 2 года лечения.

В настоящее время для лечения аутоиммунного гепатита используют вторую схему – комбинированное применение азатиоприна и преднизолона. Такая схема терапии применяется с целью повышения эффективности иммуносупрессии в случае, когда ремиссия не наступает при дозе преднизолона 20 мг/сут, при уменьшении дозы и побочном действии кортикостероидов, нарастании кушингоидных признаков, а также при наличии сопутствующих заболеваний сахарного диабета. Комбинированное лечение назначают при отсутствии возможности увеличить дозу преднизолона, необходимую для достижения ремиссии.

Комбинированная схема лечения аутоиммунного гепатита тяжелой степени активности предусматривает назначение преднизолона в дозе 30 мг – 1-я неделя, 20 мг – 2-я неделя, 15 мг – 3-я и 4-я недели, 10 мг – поддержива-

ющая доза. Азатиоприн назначают по 50 мг/сут постоянно после 1-й недели приема кортикостероидов.

При аутоиммунном гепатите средней степени активности преднизолон применяется в дозе 10–20 мг/сут + азатиоприн 50–100 мг/сут. Поддерживающие дозы: преднизолон 5–10 мг/сут + азатиоприн 25–50 мг/сут.

В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессии возможно повышение дозы азатиоприна до 150 мг/сут, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.

Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении азатиоприна с преднизолоном в 4 раза меньше, чем при использовании только преднизолона.

Оценка эффективности иммуносупрессивного лечения проводится по степени исчезновения клинических проявлений заболевания, нормализации биохимических и иммунологических показателей (активности АлАТ, АсАТ, содержания гамма-глобулинов, иммуноглобулинов), характера гистологической картины печени.

Отсутствие достаточного эффекта или плохой переносимости преднизолона и азатиоприна является основанием для назначения других иммуносупрессантов, таких как меркаптопурин, циклофосфамид, циклоспорин. Возможна замена преднизолона на будесонид, обладающий более высокой противовоспалительной активностью по сравнению с преднизолоном и имеющий минимальные побочные эффекты. Показана высокая эффективность будесонида в достижении ремиссии у больных без цирроза со сформированными портосистемными шунтами.

Монотерапия азатиоприном в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) может быть назначена в случае достижения полной ремиссии с помощью комбинированного лечения продолжительностью по меньшей мере 1 год.

Подключение циклофосфамида в дозе 1–1,5 мг/кг к базисной терапии кортикостероидами позволяет достичь гистологически верифицированной ремиссии, которая сохраняется на поддерживающей дозе преднизолона 2,5–10 мг/сут и циклофосфамида 50 мг через день. Достижение клинической ремиссии и нормализация биохимических показателей наблюдается у 65% больных. Прекращение лечения приводит к развитию рецидива у 50% пациентов в течение 6 месяцев, у 70–85% в течение 3 лет. Полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических критериев заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, отмечается лишь у 1/3 пациентов.

Для комбинированного лечения аутоиммунного гепатита могут применяться препараты урсодезоксихолевой кислоты, обладающие цитопротективным и иммуномодулирующим действием. Они применяются при ау-

тоиммунном гепатите средней активности в комплексе с преднизолоном и/или азатиоприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов.

Показания к проведению трансплантации печени: неэффективность первичного лечения или частые рецидивы заболевания, выраженные побочные эффекты стероидной или цитотоксической терапии (остеопороз, артериальная гипертензия, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, диабет, лейкопения), наличие признаков декомпенсации цирроза, явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания.

Прогноз результатов трансплантации печени в целом благоприятный. 5-летняя выживаемость превышает 90%, рецидив заболевания отмечается редко. Риск рецидива выше у больных АИГ-1, особенно с HLA DR3-позитив- ных антител и возрастает по мере увеличения срока после трансплантации.

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10) выделена рубрика

K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является важной медицинской и социальной проблемой. В настоящее время это одно из самых распространенных заболеваний печени. Несмотря на кажущееся благоприятное течение, НАЖБП приводит к ухудшению качества жизни и, что самое главное, это заболевание может сопровождаться развитием воспалительных изменений в печени с исходом в цирроз и печеночную недостаточность.

Понятие неалкогольной жировой болезни печени включает целый спектр заболеваний: жировую дистрофию (стеатоз печени), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный стеатогепатит), фиброз с возможностью прогрессии и исходом в цирроз. Следует отметить, что больные с данной патологией не употребляли алкоголь в гепатотоксических дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г – для женщин).

Стеатоз печени – крайне распространенная патология. Гистологически подтвержденный стеатоз печени имеется почти у каждого второго пациента с ожирением, не злоупотребляющих алкоголем, и у 95% – с ожирением и употребляющих более 60 г/сут чистого этанола.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – гетерогенная группа патоло-

гических изменений печени, характеризующихся повышением активности в крови печеночных ферментов, наличием в биоптатах печени морфологических изменений гепатоцитов (жировая дистрофия) у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах.

Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть предположение, что в 60~80% случаев цирроз неясной эти-