6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

Синдром Жильбера – врожденное заболевание печени, основным проявлением которого является гипербилирубинемия преимущественно за счет неконъюгированного (свободного) непрямого билирубина, желтуха, накопление в гепатоцитах пигмента липофусцина.

Болезнь Жильбера описана в 1900 г. под названием «простая семейная холемия», синонимы – доброкачественная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, наследственная энзимопатия. Передается по аутосомнодоминантному типу.

Распространенность

Интерес к этой болезни обусловлен тем, что она встречается не так редко, как предполагалось ранее. В различных регионах частота встречаемости синдрома Жильбера составляет от 5 до 11% в популяции (А.С. Кузнецов и соавт., 2001; Я.С. Циммерман, 2009). В связи с этим синдром Жильбера необходимо включать в программу диагностического скрининга у больных с гипербилирубинемией. Мужчины страдают синдромом Жильбера в 10 раз чаще женщин (В.А. Максимов и соавт., 2007).

Клиническая симптоматика

Воснове патогенеза болезни Жильбера лежит нарушение захвата, транспорта или конъюгации билирубина в гепатоцитах, связанное с генетически обусловленным дефектом микросомного фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), при участии которого в микросомах цитоплазматической сети происходит связывание билирубина с глюкуроновой кислотой. Из-за недостаточной активности УДФГТ печень может полностью терять способность конъюгировать (обезвреживать) билирубин.

Впатогенезе заболевания, кроме того, важную роль играет нарушение транспортной функции белков, доставляющих билирубин к микросомам гепатоцита (в частности, из-за низкой активности глютатионтрансферазы).

Как правило, заболевание выявляется в подростковом возрасте и продолжается в течение всей жизни. Около 30% больных не предъявляют никаких жалоб. Длительное время оно может протекать латентно, не сопровождаться изменением цвета кожи и склер, заметных для пациента и родственников. В большинстве случаев синдром бывает случайной находкой при обследовании больного по поводу других заболеваний.

Обычно заболевание проявляется триадой симптомов: 1) перемежающейся желтухой – гипербилирубинемия обусловлена преимущественно повышением уровня неконъюгированного билирубина (в пределах 50–70 мкмоль/л, гораздо реже его уровень может кратковременно повышаться до 110–130

мкмоль/л); 2) астеноневротическими симптомами; 3) абдоминальными болями и диспепсическими нарушениями.

Для клиники заболевания типична легкая иктеричность склер, желтушное окрашивание кожи. Появление желтухи провоцируется влиянием самых разнообразных факторов: нервного и физического напряжения, острых простудных заболеваний, приема некоторых препаратов, острой, жареной пищи, а также голоданием. Отмечается непереносимость алкогольных напитков.

Кроме того, необходимо учитывать, что из-за сниженной активности микросомных ферментов печени проявляется токсическое действие метаболитов парацетамола, образующихся в системе цитохрома Р-450.

Больные часто могут жаловаться на тяжесть, постоянные тупые боли в правом подреберье, тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, отрыжку, чередование запоров и поносов. В связи с увеличением концентрации в крови свободного билирубина могут появляться симптомы поражения центральной нервной системы, сопровождающиеся повышенной утомляемостью, раздражительностью, головной болью, реже – нарушением сна.

Диагностика

Прогноз благоприятный. Однако при длительном течении заболевания нередко развивается желчнокаменная болезнь, обнаруживаются дуоденальные язвы. При пальпации печень увеличена или определяется у края реберной дуги. У некоторых больных нерезкая гепатомегалия может быть обусловлена сопутствующим болезни Жильбера гемолитическим компонентом. Селезенка у большинства больных нормальных размеров. Общий анализ крови: в 30% случаев синдрома Жильбера выявляется увеличение (свыше 160 г/л) содержания гемоглобина, эритроцитоз, уменьшенная СОЭ. Моча остается обычной окраски, не содержит билирубина, иногда обнаруживаются следы уробилиногена. Активность цитолитических ферментов сыворотки крови в период ремиссии остается нормальной. В период обострения заболевания их активность может незначительно увеличиваться. Кал обесцвечен, иногда слабо окрашен за счет стеркобилина.

Течение болезни Жильбера длительное, волнообразное. С течением времени она может трансформироваться в хронический персистирующий гепатит.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Лабораторные исследования

Назначается общий анализ крови; общий анализ мочи с определением билирубина, уробилина; копрограмма с определением стеркобилина. Общий

анализ крови при синдроме Жильбера, как правило, остается без изменений. Исследуют биохимические показатели: содержание билирубин и его

фракции, холестерина, активность АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтранспепти- дазы, определяют наличие маркеров инфекции вирусных гепатитов (B, C, G). Для болезни Жильбера характерно увеличение уровня свободной (неконъюгированной) фракции билирубина.

Инструментальное обследование

Проводят УЗИ органов брюшной полости, в сомнительных случаях – пункционную биопсию печени. В биоптатах печени больных синдромом Жильбера выявляется нормальная морфологическая картина при значительном накоплении в гепатоцитах липофусцина.

Для верификации диагноза используются фармакологические пробы. При гипербилирубинемии менее 22–30 мкмоль/л оптимальным является проведение тестов с никотиновой кислотой или ксантинолом никотинатом, рифампицином, а также проба с голоданием, что провоцирует усиление желтухи. При гипербилирубинемии более 30 мкмоль/л оптимальным является проведение тестов с индукторами УДФГТ-азы кордиамином или фенобарбиталом.

Тест с никотиновой кислотой

Утром в день исследования натощак определяют содержание билирубина в сыворотке крови. Затем вводят внутривенно 4–5 мл 1%-ного раствора никотиновой кислоты. Повторное исследование содержания билирубина проводят через 2 и 24 часа. И.Н. Броновец предлагает брать кровь через 3–5 часов после введения никотиновой кислоты. При этом у пациентов с болезнью Жильбера отмечается значительная билирубинемия (Ю.С. Кравченко, 1998). Кроме того, отмечается снижение осмотической резистентности эритроцитов. Селезенка служит местом высвобождения из эритроцитов неконъюгированного билирубина.

Оценка результатов. При болезни Жильбера отмечается увеличение концентрации неконъюгированного билирубина в сыворотке крови. Повышение уровня билирубина на 25% и более после проведения нагрузочного теста по сравнению с исходными данными считается положительным результатом.

Тест с ксантинолом никотинатом

Данная проба проводится у части пациентов с целью избежать развития нежелательных побочных эффектов от внутривенного введения никотино-

вой кислоты (сыпь и зуд, чувство сильного жара в верхней половине туловища, боли в эпигастрии, немотивированное чувство страха и плаксивость).

Тест с ксантинолом никотинатом нецелесообразно использовать при концентрации свободного билирубина свыше 30 мкмоль/л, поскольку превышение этого показателя после нагрузки не достигает диагностически значимого уровня.

Техника проведения теста. При проведении пробы повторное взятие крови осуществляется через 5 часов после приема per os 0,3 г ксантинола никотината.

Этот тест обладает большей информативностью относительно способности повышать уровень неконъюгированного билирубина, чем внутривенное введение никотиновой кислоты (Ю.С. Кравченко, 1998; В.А. Максимов и соавт., 2007).

Тест с двухдневным голоданием

Проба с двухдневным голоданием провоцирует повышение уровня билирубина в сыворотке крови преимущественно за счет неконъюгированной фракции, однако оно не столь выражено, как в пробах с препаратами никотиновой кислоты.

Оценка результатов. Характерно 2–3-кратное повышение содержания билирубина через 48 часов после голодания. Повышение уровня билирубина на 50% и более по сравнению с исходным рассматривается как положительный диагностический результат (В.А. Максимов и соавт., 2007).

Тест с рифампицином

После приема 900 мг рифампицина у пациентов с болезнью Жильбера уровень билирубина значительно увеличивается.

Тест с фенобарбиталом и кордиамином

У больных с гипербилирубинемией информативна фармакологическая проба с введением индуктора синтеза транспортных белков и УДФ-глюкуро- нилтрансферазы гепатоцитов – фенобарбитала.

Тест с фенобарбиталом проводится у пациентов, имевших на момент исследования гипербилирубинемию свыше 30–35 мкмоль/л.

Техника проведения теста. Назначают фенобарбитал по 0,15–0,2 г в суточной дозе в течение 5 дней. Через 5–10 дней после перорального приема фенобарбитала у больных значительно снижается или нормализуется уровень билирубина в крови.

Тест с кордиамином

Кордиамин не обладает побочными эффектами фенобарбитала, такими как сонливость, вялость и головные боли, а время его проведения в несколько раз меньше, чем теста с фенобарбиталом.

Кордиамин назначают по 2,0 мл/сут подкожно в течение 3 дней, что приводит к заметному снижению уровня билирубина.

Лечение

Синдром Жильбера не является поводом для назначения какого-либо специфического лечения. Рекомендуется полноценное, калорийное питание с достаточным содержанием жиров. Запрещается употребление алкоголя, следует избегать эмоциональных и физических перегрузок. Нужно избегать приема лекарственных препаратов, способных индуцировать желтуху (никотиновую кислоту и др.).

При частых эпизодах гипербилирубинемии для лечения больных синдромом Жильбера применяются препараты, индуцирующие синтез ферментов монооксигеназной системы гепатоцитов, в первую очередь УДФ-глюкуронил- трансферазы. Чаще всего для этой цели применяют фенобарбитал, который назначают по 0,05–0,1 г 2–3 раза в день в течение 1–2 недели. Обычно через 7–10 дней уровень билирубина в крови снижается до нормы. При лечении фенобарбиталом, особенно при длительном приеме его, возможны побочные реакции – не только угнетение ЦНС, но также снижение артериального давления, аллергические реакции в виде крапивницы и др.

Возможно применение нового гепатопротектора – японского препарата лаеннек. При сопутствующих инфекциях желчного пузыря рекомендуется примене-

ние желчегонных препаратов и антибиотиков широкого спектра действия.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА – НАЙЯРА (J.E. GRIGLER, V.A. NAIJAR)

Врожденная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, вызванная дефицитом глюкуронилтрансферазы в печени, вследствие чего нарушается конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой, и в крови накапливается большое количество неконъюгированного (свободного) билирубина. Дефицит УДФГТ приводит к нарушению метаболизма в печени таких соединений, как салицилаты, кортикостероиды, ментол и др.

Выделяют два типа этого аутосомно-рецессивного заболевания.

Первый тип характеризуется полным отсутствием фермента УДФ-люкуро- нилтрансфераза (УДФГТ), необходимого для процесса конъюгации билирубина в гепатоците. В результате этого снижается концентрация (прямого) связанного

билирубина в желчи, кал ахоличен. Билирубинурия и уробилинурия отсутствуют. Уровень свободного (непрямого) билирубина в плазме крови достигает 322–528 мкмоль/л, что способствует быстрому накоплению неконъюгированного (непрямого) билирубина в ядрах серого вещества головного мозга. Уже в первые недели жизни появляются признаки поражения этих центральных ядер, что приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев. Следует отметить, что клинические проявления билирубиновой энцефалопатии проявляются развитием мышечной гипертонии, нистагмом, опистотонусом, атетозом, тоническими и клоническими судорогами, которые могут закончиться летально.

Помимо неврологических симптомов у больных синдромом Криглера – Найяра наблюдается отставание детей в физическом и психическом развитии, пальпируется увеличенная печень и селезенка.

Второй тип – фермент УДФГТ синтезируется, но его активность значительно снижена. В гепатоцитах частично образуется связанный билирубин, который поступает в желчь. Содержание билирубина в желчи увеличивается незначительно, гипербилирубинемия колеблется в пределах 136–376 мкмоль/л. Поражение ядер центральной нервной системы отмечается чрезвычайно редко.

Желтуха развивается в первые месяцы жизни пациента. В гепатоцитах, по-ви- димому, нарушена способность присоединять вторую молекулу глюкуроновой кислоты к моноглюкурониду билирубина. Голодание и интеркуррентные инфекции, как правило, ведут к новому подъему уровня билирубина в сыворотке крови

(Т.М. Зубик и соавт., 1991; В.А. Максимов и соавт., 2007; D. Sorrentino al.,1989).

Лабораторная и инструментальная диагностика

Лабораторные исследования

Проводится общий анализ крови, общий анализ мочи с определением в ней билирубина, уробилина, гемосидерина, обусловливающих темный цвет мочи. В моче определяется большое количество билирубина. Назначают копрограмму с определением содержания стеркобилина (его содержание снижается).

Биохимический анализ крови включает определение содержания билирубина и его фракций, холестерина, активности щелочной фосфатазы, АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтранспептидазы.

Исследуются маркеры инфекции вирусами гепатита (В, С, G).

Инструментальное обследование

При УЗИ органов брюшной полости патологии не обнаруживается. В желчном пузыре могут выявляться плотные, эхопозитивные конкременты. Пун-

кционная биопсия печени не выявляет изменений морфологической структуры печени.

Характерным признаком при синдроме Дубина – Джонсона является обнаружение в гепатоцитах темно-коричневого меланиноподобного пигмента, так называемой «шоколадной печени».

При синдроме Дубина – Джонсона методом радиоизотопной гепатографии выявляется резко выраженное нарушение экскреторной функции печени. Лапароскопическое исследование позволяет видеть печень темного синеватозеленого или черного цвета. При пункционной биопсии морфологическая структура печени не изменена.

При синдроме Ротора проба с бромсульфалеином и радиоизотопная гепатография позволяют выявить резко выраженное нарушение экскреторной функции печени. Отличительным от синдрома Дубина – Джонсона признаком является отсутствие в гепатоцитах пигмента.

При проведении печеночных проб и гистологического исследования биоптатов печени при синдроме Криглера – Найяра I типа изменение не обнаруживается. Как при I, так и при II типе синдрома Криглера – Найяра билирубинурия и уробилиногенурия отсутствуют, кал ахоличен из-за отсутствия поступления билирубина с желчью в кишечник. Тест с фенобарбиталом дает отрицательный результат. Данный тест позволяет провести дифференциальную диагностику синдрома Жильбера и Криглера – Найяра II типа.

Лечение

Специального лечения при синдроме Дубина – Джонсона и Ротора не требуется. Необходимо отказаться от употребления алкоголя, избегать простудных заболеваний, ограничить прием лекарственных препаратов. Можно использовать желчегонные средства. При наличии желчнокаменной болезни, особенно если она протекает с приступами колик, показана холецистэктомия.

Лечение синдрома Дубина – Джонсона не разработано. Как и при синдроме Жильбера, продолжительность жизни пациента с данным заболеванием не отличается от таковой у здоровых лиц.

Лица с синдромом Ротора должны избегать любых воздействий, способных вызвать интоксикацию, полностью отказаться от употребления алкоголя. При сформировавшейся желчнокаменной болезни показана холецистэктомия.

Для лечения синдрома Криглера – Найяра применяется дезинтоксикационная терапия. При синдроме Криглера – Найяра I типа применяется фототерапия с длиной волны 450 нм. Длительность сеанса фототерапии составляет до 16 часов в сутки – при таком режиме разрушается билирубин в тканях. Накопление билирубина объясняется легко возникающей его связи с эластической тканью. Для лечения синдрома применяются обменное переливание крови, которое является лишь симптоматической терапией.

Однако применение указанных методов, продлевая жизнь больных, не способно излечить болезнь. Радикальным методом лечения может быть только трансплантация печени. Применение кортикостероидных гормонов малоэффективно.

При синдроме Криглера – Найяра II типа единственным методом лечения является применение индуктора микросомных ферментов печени фенобарбитала. Доза препарата подбирается индивидуально – от 30 до 180 мг в сутки в течение 3–4 недель. В отдельных случаях больным с синдромом Криглера – Найяра II типа назначают фототерапию. В основе метода лежит фотохимическое превращение высокотоксичного свободного билирубина в относительно малотоксичный и стабильный пространственный изомер – люмирубин (Я.С. Циммерман, 2009).

СИНДРОМ ДУБИНА – ДЖОНСОНА (I.J. DUBIN, F.B. YOHNSON)

Синдром Дубина – Джонсона, гипербилирубинемия доброкачественная семейная, развивается вследствие затруднения экскреции связанного билирубина в желчь, в результате несостоятельности АТФ-зависи- мых канальцев транспортной системы.

Характеризуется повышением уровня связанного (конъюгированного) билирубина в крови, желтухой, накоплением в гепатоцитах меланиноподобного пигмента. Обезвреживающая функция гепатоцитов при этом сохранена. Это генетически детерминированная энзимопатия, предположительно передается по аутосомно-доминантному типу.

Распространенность

Синдром Дубина – Джонсона встречается преимущественно на Среднем Востоке у 0,2–1% населения.

Клиническая симптоматика

В клинической картине главными и нередко единственными доминирующими симптомами являются желтуха и диспепсические расстройства. Желтуха выражена умеренно и носит перемежающийся характер, усиливаясь при физическом и психическом напряжении, интеркуррентных заболеваниях, погрешностях в диете. В ряде случаев наблюдается зуд кожных покровов. Некоторых больных могут беспокоить боль в животе, тошнота, рвота, отвращение к жирной пище. Стул иногда неустойчивый.

Печень преимущественно нормальных размеров, однако примерно у 30% больных наблюдается умеренная гепато- и спленомегалия. Периодически появляются темная моча, обесцвеченный кал. В сыворотке крови обнаруживают умеренное или незначительное повышение связанного (конъюгированного) билирубина, содержание которого может увеличиваться до 68,4–136,8 мкмоль/л.

Поскольку при этом заболевании затруднен захват и перенос свободного (неконъюгированного) билирубина из крови в гепатоцит, то в крови увеличивается содержание как свободного, так и связанного билирубина. У части больных наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтрансферазы.

Желтуху могут спровоцировать психоэмоциональное и физическое перенапряжение, лихорадка, вызванная респираторной вирусной инфекцией, алкогольный эксцесс, употребление анаболических стероидов. В связи с экскрецией в кровь связанного билирубина в моче обнаруживаются желчные пигменты

Заболевание характеризуется хроническим течением с периодами обострения. При обострении заболевания содержание билирубина в моче высо-

кое (В. Sorrentino et al., 1989; T. Pinos et al., 1990). При холецистографии желч-

ный пузырь не контрастируется. Прогноз при синдроме Дубина – Джонсона благоприятный (Т.М. Зубик и соавт.,1991; В.А. Максимов и соавт., 2007).

СИНДРОМ РОТОРА (A.B. ROTOR, L. MANAHAN, A. FLEORENTIN)

Крайне редкая форма наследственной ферментопатии. Характеризуется нарушением транспорта билирубина в печени, проявляющимся увеличением содержания в крови конъюгированного билирубина, развитием желтухи при отсутствии накопления в гепатоцитах пигмента.

Клиническая симптоматика

Основным клиническим признаком синдрома Ротора является постоянная желтуха, вызванная преимущественным повышением уровня связанного билирубина в сыворотке крови. При этом пигмент в гепатоцитах не накапливается. При синдроме Ротора наблюдается снижение АТФ-зависимой транспортной системы для связанного билирубина, а также нарушен транспорт свободного билирубина из крови в гепатоцит.

Симптоматика данного синдрома аналогична таковой при синдроме Дубина

– Джонсона. Исключение составляет гистологическая картина печени – в гепатоцитах не обнаруживается накопления пигмента. Течение заболевания благоприятное.

Y 6onbHbiX OTMe4aiOTGI /11-1Cneno14eCK!-1e paccTpo cTsa,

6on1-1 s npasoM noApe6epbe, Sblpa>KeHHaH >KemywHOCTb,

CH!-1>KeH!-1e annemTa, nosbiWeHHaH yroMnHeMOCTb. AcTeHOHeSpOTI-14eCK!-1e Cl-lMnTOMbl Sblpa>KeHbl He3Ha4!-1TenbHO

1-lnl-1 SOSCe

OTCYTCTSYIOT. nepi-10/11-14eCKI-1 OTMe4aeTCH TeMHaH OKpacKa M041-1. B M04e SbiHSnH-

eTCH 6!-1n1-1py61-1H. ne4eHb 1-1 cene3eHKa He ysen!-14eHbl (I!I.M. faHA>Ka 1-1 coasT., 1983;

T.M. 3y6!-1K 1-1 coasT., 1991).