2 курс / Биохимия / Лекции_по_общей_биохимии_Для_студентов_медицинских

Обменжелеза

320

2Негемов. желез( ое

III) восстанавливаетсядо

Fe (II) при помощи аскорбиновой кислоты,

соляной кислоты

липриучастии

ферроредуктазы (DcytB, дуоденальный цитохром B)

идалее переносится внутрь белком DMT-1 (divalent metal ion transporter-1).

3. Гемовое желесвясзбелкомывается

НСР1

(heme carrier protein 1), вцитозоле высвобож-

даетсяизгемапридействии

гемоксигеназы и далее переноситсяпоклетке.

Повсасыванияле

вэнтероците

формируетсяпулвнутриклеточногожелеза

,которое

может

(Fe3+),

o

остатьсявклеткев

составеферритина

o

выходитьизклеткиприпомощиферропортина,окисляться

(Fe3+).

феррооксидазойг(

е-

фестином)

исвязыватьсятрансферрином

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

321

ТР А НЖСЕЛЕЗАП О Р Т

Повсасыванияжелезолибооткладывклетккишвсоставеехчникатся

ферри-

тина,либопопадаетвкрови мплексеток

трансферрином переноситсяв

клетки пече-

ни,костн ого мозга илидруги

х тканей.Нагружжелезомтран(ныйсферрин

холотрансфер-

рин)взаимодействуетсосвоимспецифическиммембранным

рецептором.Трансферрин о-

выйрецептор

нанизкуровнеэкспрессируетсямвовсехтипахклеток,навысокомуровне

– в

активноделящихсяклетках.

Побразслетркомплексайногованияжелезо( ,апот,рецепторансферрин)онпер

е-

мещаетсявцитоплазмуэнд цитозомказываетсявнутриэндосом.Наембр

анеэндосомы

присутствует H+-АТФаза,создающаякислыйрНвнутри

нее.Врезультатежелезодиссоци

и-

руетизкомплексаисоставляетсвободпул.Далеемндосыйжетавляться

мобилферри-

ном кмеиступользования,

например,встраиватьсяпо фириновоекольцоге

ма,включат ь-

сявжелезопротеиныили

депонироваться сферритином.

Энд,содержащаясомаапотрансферрин

-рецепткомплекс,в рныйзвращается

обратно

кплазмембранеатической.

ПринейтральныхрН

потраимеетнизкоесферринродство

своему рецептору ивысвобож дается вкровоток

,чтоп зволядругоймолекулт

ехоло транс-

ферринасвязатьсярецептором

.

Внесвязибелкамижелоченьтоксичнозо,таккакзапускаетсвободно

-радикальные

реакциисобр ктивзоваформкислородан.иемых

Запасыжелезаворганизменаходят

сявосновномгепатоцитахмакр.Большфагахя

ре-

частьжелеза

,необходимо го организму,

непрерывно поступаетизмакрофаговприего

циркуляции послеутилизацстареющихэритроцидругихликле. товк

Р Е ГОУБЛЖМЯЕЕЦЛНИАЯ

Е З А

Основными факторами,влияющими

наобменжелеза,

являютсяпотребност

и гемопоэза,

пищевойфактор

уровеньзапаса

втканях . Количествожелезаорганизмеподдерживается

наоднтремяуровнеосновнымипутями:

1Р. егуляцвсасыванияк шечнике.

2Поддер. рециркуляциижелезаэритроание

цитов.

Обменжелеза

322

3.С истема IRE/IRP, позволяющаякаждойклеткерегулироваколичеспотребляемогоьво

железа.

Функциигепсидина

Србедилков

-регуляторовобменажелезакнастоящемувременинаиболеехорошоиз

у-

чен гепсидин,олигопептидиз25аминокислот.Гепсидинсинт

езируетсявпеченипридост

а-

точномколичжелезавг ствепатилидействиемоцитецитокинов

.

Действгепсидиназаключаетсявсниженииактивностибелка

ферропортина,отв

е-

чающегозавыходионовжелезаизклеткивкровь:

1В. энтероците действгепсидинае

приводитктому,чтоб частьльшаяжелезаостаетсяв

клетке,запасаетсявферритинетерприслущиванииетсякишечногоэпителия.

2. Придействгепснамакидинапрозадержкафагисходитжелезвнумакрофага.ри

Являясь белком остройфазы

,

гепосидин вышаетприлюбыхвоспалительныхяпр

о-

цессах,протекающихворган, зме

бактериальныхинфекциях.

Повышение его продук-

циипроисходит

подвлиянием

провоспалцитокинов,наибоэффективнымтеизлееьных

о-

торыхявляется

интерлейкин-6.Образующи йся избыточныйгепсидин,уровекоторогоь

можетповышат

ьсявсотнираз,связывается

ферропортином ивызываетеголизосомал

ь-

нуюдеградацию.Это

блокирувыходжелизмакрофаговезат

иэнтероцитов,

вызывая гипо-

ферремию.

Недостатокжелезавкровиснижаетегосп

ользованиедляэритропоэза

– разви-

вается"

анемиявоспаления

".

Система IRE/IRP

Система

IRE/IRP

(англ.

iron-responsive–element –

железочувствительныйэлемент

;

iron-responsive element-binding proteins – белок,связывающийжелезочувствительныйэл

е-

мент)

обеспечивает регуляцию:

o

синтезарецепторовктрансферрину,

o

синтезаферритина.

Молекулы IRP способнысвязываучасткомься

IRE на матричных РНКдвухбелков

–

рецепторатрансферринаферритина.

При сниженной концжелезвклеткентрбелокации

IRP активный,при высоком содержании – образуетсякомплекс

IRP+Fe ибелокинактивир

у-

ется.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

323

Присоедиактивногоение

IRP к3' -концумРНКрецепторатрансферрина

(прин зком

уровнежел) за

защищает мРНК отразрушения3'

-РНКи,кследствиеакзами,онасуществ

у-

етдольше,образуетсябольшерецепторзывается,св большех лотрансферринаповыш

а-

етсяпотокжелезавклетки.

Присоедиактивногоение

IRP к5' -концумРНКферритина

(прин уровнезкжел)м за

непозволяетейучаств

овпроцеатьтранисисновыхляцииетеземолферритина.кул

Ко-

гдаконцжелезвклеткентрвозрастает,оноцияприсоединяетсяк

IRP иснижаетегосро

д-

ствокматричн

ой РНК.Конрезультачнымявляеув синтезаличениесяоммолф рркул

и-

тина,депонирующего

железо.

ВЫ В Е Д Е Н И Е

Всуткиобычные

потери железасоставляют1

-2мгипроинесколькхпут:дятмими

o

сжелчью

o

вместесослущивающиэпителиеЖКТ, мся

o

дескоживамация,

o

уженщиндетородноговозраста

– от14до140мг/месяц,

o

выпадениеволос,срезание

ногтей.

Н А РОУБШЖМЕЛЕННИАЕ

Е З А

Избытокжелеза

гемохроматоз, связнанноеруш

Существуетаутосомно

-рецессивноезаболевание

е-

нигепсидмрегуляциизбыточнымновойвсасываниемжелезакишечнике

. Врезультате

железонакапливаетсяорганахтканях:печен

и,поджелезе,миокардеудочной,сел

е-

зен,коже,эндокринныхжелезах

др.Общеесодержаниежелезаворганизмедостигает

20-60гпринорме2

-4г.

Постепенноразвиваются

циррозпечени,

кардиомиопатии,сахарный

диабет 1типа

,артрит .

Обменжелеза

324

Железодефицит

При недостаточности железаворганизме

мобилизациярезерпроисходитвследов

у-

ющемпорядке

:

o

желиздферритин(пзо),

o

затемвклеткахкроме( эритроидных)снижаколичествог тсямопрдожизнтеинов

е-

способногоминимума,

o

далееистощзапсывороточногоаютсяжел

еза( холотрансферрин),

o

впоследнююочередьстрадасинтезгемоглобина.

Такимобразом,

железодефицитная анемия является проявлением крайнегодефиц

и-

тажелеза,

и нормальная концентгемоглкровинедацбытьлжбикритериемянао

бес-

печенностиорганизмажеле

зом.

Симптомы

Недостасинтезцито,железосодержхромовчныйбелковинарушениедост щихвки

кислородатканямпри(

снижениисодержаниягемоглобина)вызываетрядспецифических

неспецифическихсимптомов:

o

ухудшениевн памятиманиядетейвзрослых,

o

уплощение,неровломкостььно,появлг ейисчерч,белыхниепятеннности

полосокнаногтях,

o

выпадающийсекущи

йсяволос,

o

поражениеэпителия,проявляюсухоститрекожищрукеесяног,нах

o

неинфекциларинггипе(онныйфаохриплинготемия),чтодез риентстьахеит

и-

руетврача,

- недостаточноесокращениесфинктеров

мочевогопузыря,приэтомхарактернымпр

и-

знакомявляетсявыдн лениесколькихкапельмочипрезкомкашле,смехе,чихании,

-

недостаточноесокращение

кардиальногосфинктера

пищевода,чтозволяетабр

а-

сыватьсолянойкивпищлотевызыватьизжогувод,

o

атрофическийгастрит

– можетбыть

какпричиной,такследствиемжелезодефицита,

полбогастритльвинимыхнеетджелезао,мстаток

o

обостИБСидрсердечноенугих

-сосудистыхзаболеван,таккакусилгипваетй

о-

энергетичесостояниеклетоснижение( кое

одержанияцитохромовмиокардиоц

и-

тах),

o

извращениеобонятельныхпредпочтений

– нравитзапахкра,бензинас,выхлояки

п-

ныхгазов,резины,мочи,

o

извращениевкусовыхпредпочтений

– больныеедятмел,штуголь, катур,песок,

у

мяснойфарш,лед.

Гемопрявляютсяодвхромопротеиновныидипм

одразделяются нанефермент

а-

тивные белки иферменты :

o

гемоглобин (82%общегоколичествагемарганизма)локэрл троцитахзован

клеткахкостн

огом, зга

o

миоглобин скелетныхмышцимиокарда(17%),

o

ферменты – ферменты дыхательнойцепи

, P450,цитохромоксидаза,гомогентизато

к-

сидаза,пероксидмиелопероксидаза, , ,тиреопероксидазалазат..

– менее1%.

С Т РИСОИГЕНЕНТИЕЕЗ

М А

Гем – структура,включсебяпорфириновоеющая

Fe2+.

кольцосостоящее( изпиррол4

ьныхколец)ииона

Желесвясзпорфиринываетсякольцдвумяовым

р-

динацидвумяковалентныминнымисвя

зями.

Синтезгемавосновномидетпредшественниках

эритроцитов,кле

ткахпечени,почек,сл кишечнзистой

и-

ка,вменьшемколичествеостальныхтканях.

Перваяреакциясинтезаучастием

δ-аминолевулинат-синтазы (δ - греч.

"дельта")происх о-

дитвмитохондриях.

Гемопротеины.Обменгема

326

Следующаяреакцияприучастии

аминолевулинатдегидратазы протекаетвцитозоле.

Послесинтезапорфобилиногеначетыре

его молекулыконденсируютсяв

гидроксиме-

тилбилан,котодалеепреыйвращается

уропорфириногентипаIуропорфириногентипа

III. Всинтезеобоихвидовпорфпринимаетучастиеринов

уропорфириноген I–синтаза,в

образовании уропорфириногена IIIдополнительнопринимаетучастие

фермент уропорфи-

риногенIII

–косинтаза.

Далееуропорфириногеныевраща

ютсоответствующя копропорф. ириногены

КопропорфириногенIII

возвмитрашаеткисляетсяиохондриив

протопорфириногенIX

идалеевпро

топорфиринIX.

Последнийпослесвязыванияжелезомобразуетгем,реакцию

Р Е Г У Л Я Ц И Я С И Н Т Е З А Г Е М А

Скоростьсинтеза

глобиновыхцепей

зависитотналичиягема,онускоряетбиосинтез

"своих"белков.

аминолевулинатсинтаза.

Основнымр

егуляторферментомсинтезагемаявляетсяым

Гемпослевзаисмодлействиякулой

белка-репрессораформируетактивныйрепрессо

р-

ныйкомплекс ,связываетсяДНК

и подавляет транскрипцию,мРНКдляферментанеобр

а-

зуетсяи

синтез фермента прекращается. Такжеимеотрицательныйтся

аллостерический

эффектгеманафермент.

ионов железа оказывает положительный

Сдругойстороны,

остаточноеколичество

эффектпри

синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы. Вклеткеимеособыйжелтся

сродствомкмРНК

е-

зосвязыбелок,которыйвающий

отсутствии ионжелезаобладаетв

ферментаиблокирует

ее трансляциюврибосоме

,т.е.синтезбелковойцепи

. Ионыж

елеза

связываются

этим железосвязывающимбелком,образуяним

неактивный комплекс.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

327

Положительным модуляторомэтогожеферментаслужит

внутриклеточная гипоксия,

котораявэритропоэтическихткандуцияхсинтезфе. му нта

Впечени

повышениеактивности

аминолевулинатсинтазы

вызываютсоединения,

усиливающиеработумикросистемыокисомальенияой

(жирорастворимыетоксины,

е-

роиды)

– приэтвозрастаетмпотреблениегемадляобразованияцитохромаР

450,чтосниж

а-

ет внутриклеточную концентрацию свободного гема. Врезультате

происходит ерепрессия

синтезафермента.

М И О Г Л О Б И Н

Миогявляетсяобин

одиночной полипептидной

цепью,состоитиз153аминокислотлекулярной

массой17кДаипоструктуресходенβ

-цепьюгем

о-

глобина.Белоквмышечнойлизованткани.Ми

о-

глобладин

ает болеевысокимсродством

ккисл

о-

родупосравнениюгемогл.Этосвобиномйство

обусловливаетфункциюмиоглобина

–

депонирова-

ниекислородавмышклеиспчнткеойльзование

егот прилькозначительномуменьшениипарциал

ь-

ногодавленияО

2 вмышцедо(1

-2м мрт.ст).

т-

Кривнаскислыщенияпоказываютродом

личиямиоглобинагемоглобина:

o

одноитоже50%

-енасыщениедостигается

присовершенноразныхконцентрацияхкислор

о-

да – около26ммрт.ст.длягемоглобинамм5

рт.ст.длямиоглобина,

o

припарциальномда

влениикислородаот26до

40ммрт.ст.

(втканях)

гемоглобиннасыще

50-80%,тогдакакмиоглобин

– почтина100%.

Такимобразом,ми глобстаетсяоксиген

и-

рованнымдотогомомента,покаколичествокисл

о-

Гемопротеины.Обменгема

328

родавклеткенеснизитсядопредельныхвеличин.Т

олькопослеэтогоначинтдаетсяча

кисдляреакцийородамет. болизма

Гемоглобин представсобойбелок,вк ючающийяет

4гемсодержащиебелковые

субъединицы. Протомерысоединяются

другсдругом

благодаряобразованиюгидрофобн

ых,

ионных,водородсвязей.Приэтомнвзаимодействуютыхнепроизвольно,аопределе

н-

нымучастком

– контактнповерхностью.Этпроцессвысокоспецифиченй,

контакт проис-

ходновремитдесяткахточпо нно

принципукомплементарности

.Взаимодействие

осуществляютразноименнозаряженныегруппы,гидрофобныеучастки,неровностинап

о-

верхности белка.

Белковыесубъединицы

внормальномгем

о-

гломогутбытьинепредставленыразли

чнымитип

а-

миполипептидныхцепей:

α ("альфа"),

β ("бета"),

ε

("'эпсилон"),

γ ("гамма"), δ ("дельта"), ξ ("кси")В.с

о-

ставмолекулы

гемоглобина входятподвецдвухпи

разныхтипов.

во-

Гемсоединяетсябелковойсубъединицей,

первых,черезостатокгистидинакоординационной

связьюжелеза,

во-вторых,черезгидрофобныесвязи

пиррольныхк

олецигидрофобныхаминокислот.

Гем располкакбывка" "гаетсярманесвоей

цепи иформируется

гемсодержащий протомер.

Н О Р МИПААЛТЬОНЛЫОЕГ И

Ч Е С К И Е

Ф ОГ РЕ М ЫОГ Л О Б И Н А

Сущнескольконормальтвуетвариантовгемоглобина: ых

Нормальныеформы

o

HbР – примитивный гемоглобин,

содержит2

ξ-

и2 ε-цепи,

встречаетсяэмбрионе

между7

-12неделямижизни,

o

HbF – фетальныйгемоглобин,

содержит2

α и2 γ-цепи, появляетсячерн12здель

внутразвитияиутробногоявляетсяоснпослемесяцев3вным,

o

HbA – гемоглвзрослых,д бин

ясоставляет98%,содержит2

α и2 β-цепи, уплода

появляетсячерм3 жсяцазикрождениюзнисоставляет80%всг гомоглобина,

o

HbA2 – гемоглвзрослых,дсоставляетбин2%,содержит2

α и2 δ-цепи,

o

HbO2 – оксигемоглобин,образуетсяприсвязывании

бина,

кислородавлегких

, влегочных

венахего94

-98%отвсегоколичествагемогло

o

HbCO2 – карб,образуетсягемоглобинприсвязывауглекислоготканяхзаии

глобина.

, в

венознойкрови

составляет 15-20%отвсегоколичествагемо

HbS –

Патологическиеформы

гемоглобинсерповидно

-клеточанемнарушении.ПрэтиомйвДНКв

е-

зультатриплетточковоймутации

ЦТТ замененнатриплет

ЦАТ,чтовлечетзасобой

включение6

-мположении β-цепивместо

глутамата аминокислоты валина.Изменение

свойств β-цепи влечетизме

нениесвойстввсеймолекулыиформированаповерхниеости

гемоглобиналипкого" "участка.Придезоксигенацгемоглобучастокраскрывается" "инаи

связываоднумолгемоглобинакулутсSдругими

подобными.Результаявляеполтсяом

и-

меризациягемоглобиновых

лекулиобразованиекрупныхбелковыхтяж,вызывающихй

деформациюэритппрохожденииоцитакапилляровгемол. з

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

329

MetHb – метгемоглобин,фор ,вка ючающаяобина

трехвалентный ионжелеза

вместо двухвалентного.Такаяформабрспонзуе, таннося

но обычно ферментативных

мощносклеткихванаеговаетейсстанов.Прииспосульфаниламидовьзованииение,

употребленнитратнитританатрияпродуктовще,принедостаточностиыхаско

р-

биновойкислотыускоряетсяпереход

Fe2+ в Fe3+.Образующийся

metHb неспособенсвяз

ы-

ватькислородвознигипоксиятка.Длявосстаетнейиожелезановкллениянике

с-

пользуютаскорбиновуюкислотуметиленовуюсинь.

Hb-CO – карбоксигемо,образуетсяприналичииСОугарный( газлобин)вовдыхаемом

воздухе.Онпостоянно

присутствуеткровималыхконц,нодгонтрацияхможетляк

о-

лебатьсяотусловиображиз. йани

HbA1С –

гликозилиргемогл.Концентеговбинанныйрастаетприхроничация

е-

скойгипергявлхорошяетсяикемскрининпоказателеми урговлюкозыняым

рови

задлительныйпериодвремени

.

Р Е Г УПЛРЯИЦСИОЯЕ Д И Н Е Н

ИКЯИ С Л О Р О Д А

КГ Е М О Г Л О Б И Н У

Кооперативноевзаимодействие

коопера-

Взаимпровлияниетомеров

олигомерногобелка

другнадруганазывается

тивноевзаимодействие

.

В легких такоевзаимодсубъединицг йств

моглобинаповышегосродсккиетво

с-

лородуи

ускоряетприсоединениекислородав300раз.

Втканях

идетобратныйпроцесс

,

сродствоснижается

иускорентакжеотдачкислорода300

-кратное.

Объясняетакойфеноментем,чтовлегкихся

присоединении

первоймолекулы

кислородажелезуза(счет6

-йкоординационнойсвязи)атомжелезавтягиваетсяпло

с-

костьгема,кислородоставнплоскостиется.Этовызываетперемещениеучастбелковойа

цепиизмеконениепервформациипр тгомера

.Такойизмененныйпро

томервлияетна

другиесубъединицыоблегчаетсвязываниеки второйлородасубъединицей.Этоменяет