2 курс / Биохимия / Лекции_по_общей_биохимии_Для_студентов_медицинских

Строениобменлипиедов

260

ПослесинтезаТАГониэв куируютсяизпеченивдругиеткани,точнеевткани,име

липопротеинлипазу (см

ю-

щиенаэндотелсвоихкапиллярови

ТранспортТАГв

крови) .

ТранспортнойформойслужатЛПОНП.Строгоговоря,

этканиполучаюттолько

жирные

кислоты,всеостальныекомпонеЛПОНПявляютсянеобходимымиты.

С И НФТОЕСЗФ О Л И П И Д О В

Биосинтезфосфолипидов

посравнениюсин

тезомТАГи сущееетособтвенные

н-

ности.ОнзаключаювдополнтикомпосятельвацииФЛнойентов

– фосфатиднойки

с-

лотыилихолинаэтаноламина.

1. Активация холина (илиэтаноламина)происхчерезмежуточноедитобразов

а-

ниефосфоприлироизводныхспоследующприсоедванныхЦМФ.Вследующейинением

реактивцхолинили(рованныйэтаноламин)переносинаДАГ.Этотпу ься

особенно

характерендля

легких и кишечника,ноидетвдругихтканях

.

2. Активация фосфатиднойкислоты

заключаетвприсоединениинейЦМФя

б-

разованиемЦДФ

-ДАГ.Далеекнемуприсошестиатомныйдиняеспиртся

инозитол или се-

рин собразованиемфосфатидилинозитолафосфатидилсерина.

Синтезированный фосфа-

тидилсерин подвекарбоксилированиюргаетсяобразованием

фосфатидилэтаноламина.

ПоследнметилпручастииSйруется

-аденозилметионинав

фосфатидилхолин.

3Между. фосфатидилэтаноламиномсериномможетпроиобменобразовходить

а-

ниемврезу

льтатереакциифосфаэтаноламинаиди. серина

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

261

Л И П ОВТЕРЩОЕПСНТЫВЕА

Всевещества,способссинФЛипрепятсезувующиесинТАГ,тезувующие

испосо

б-

ныепредотращатьжировуюинфильтрациюпечени,

называются липотропнымифактор

а-

ми.Книмотносятся:

1. Структурныекомпоненты

фосф:полиненажирнпкидов,инсылощенныетыз

и-

тол,серин,холин,эта. оламин

2. Метионин – донорметильныхгруппдлясинтезафосфатидилхолина.

3Витамины. :

o

пиридоксин (В 6),способразованиюствующФЭАизФС. й

o

цианкобаламин (В 12)и

фолкислотаевая

,участвующиеобразоваактивнойии

формыметионобменасм(Вза" имоглицина,сервязь, стнамет")и,онина

следова,синфосфатидилхолинатезельно.

жироваяинфильтрация

Принедосталипофатвропныхкпечениторовначинается

печени (жировойгепатоз,стеатозпечени,жироваядистрофия)

.

Н А Р УОШБТМЕРНЕИИНАЯА

Ц И Л Г Л И Ц Е Р О Л О В

ЖИ РИНФИЛЬТРАЦИЯО В

ПЕЧЕНИ

Жироваянфильтрацияпеченизаключаевнакоплениив тсяозоле

имежклеточном

прострапеченистве

триацилглицеролов ввиде

жировыхкапель

в функциональной не-

возможности клеток ихудалить.

Строениобменлипиедов

262

Главнойпричжировойинфильтрациипечениявляется

метаболическийблок

синтезаЛПОНП.ТакЛПОНПквключаютразнсоедирод, блможетнвоенияыек

з-

никннаразныхуровть

няхсинтеза:

o

нарушение секрециилипопротеинов

вкровь

– патологиимембрангепатоцитовпри

активацкисперео липидовлениявследствиеногонедостатантиоксиданчности

т-

ныхсистемв(первуюочередьгиповитаминозыС,А,Е,нехваткац железанка).

o

частопр

ичинойможетбыть

относительнаянедостаточность

апобелкифосфовл

и-

пидовприизбытке

ТАГ:приизбыт

очномсинтезе

жирныхкислот

з глюкозы,

при о-

ступленжирныхготовыхк изслнемоткр(ви лижировойполизированный

ткани)

, синтезповышенногоколичес

тваХС ,

o

недостаток апобелков – нехваткабелкаилинезамеинокислотвп,вомыхще

з-

действтоксиенов

иингибиторовсинтезабелк

,

o

снижение синтезафосфолипидов

– отсутствиелипотропныхфактороввитаминов( ,

метионина,полиненажирнки)сылотщенных

,

o

блок сборки липопротеиновыхчастиц

вЭПР

привоздейток(синовтвии

наример,

хлороформ,мышьяк,свинец

),

ОЖ И Р Е Н И Е

Ожирение – избыточноеколичествонейтральнжираподкожнжировойго

клетчат-

ке.Выделяютдватипаожирения

– первторичноеи .

Первожичное

рение являсленарушедтсятвиембалаэнергиирезультатесаия

гиподинамиипереедания.Вздоровомганизмеколичествопоглопирегулирщаемой

у-

етсягормонадипомцитов

лептином.

Лептин вырабатываетсяответнаувелжичение

о-

воймассыклеткеи,в

онечномитоге,

снижая вгипоталамусе

образование нейропептида

Y (которыйстимулируетпопищиск

), подавляпищевоеповедение. т

У80%лицс

первич-

ным ожирегипоталамуснечувствиемклептинутелен

,у

20%имеедефектс сяруктуры

лептина.

Втожирениеричное

– возникаетпригормоназаболеваниях.Ктакимьных

а-

ниямотносятся,например,гипотиреоз,гиперкортицизм.

Основылечения

Прилеченииожирениявпервуюочередьнеобходимоучитыватьтотфакт,чтолюбое

ожирение – этов балансапрос,т.е. ихода

расходаэнергии.

o

увелфизическойчениенагрузки,приэтомонадолжнабытьаэробипомересной

и-

женвесателаиянтенсивность

нагрузки должнанарастать,

оптимально 3разавденьпо

20мин досостояниялегкойусталости,

o

диетасрезкимуменьшениемколичеств

асладкихпродуктовнасыщенныхжиров

(молочныепродукты,сыр,сливочноемас,са,жирнумеренномломяс)прио потре

б-

лении черного хлеба,

злаковых,круп ,растительныхмасел

рыбы,введениерацион

жирныхкислот

ω-3-ряда,

o

возможенприемб

иологическиак

тивныхпищевыхдоб

авокБАД()подавляющих

и-

погенез,стимулирующихлиполизокислежиркислотнц(ыхтриме,гуар, анакс

карнит),поливитан препаратовминеральных

приобязательнойфизич

е-

скойнагрузке

,

o

привторичноможиренииобязатлеч льноние

основногозаболевания.

СА ХДИАБЕТР Н Ы Й

II

ТИПА

Основнойпричинойсахарногодиабета

II типа считается генетическаяпредраспол

о-

женность – уродственниковбольногорискзаб летьзрастаетна50%.

Однако диабетвозникнет

,еслинебудетчасдлительногои/или повышения

глюквкр,чтобываетвизыпри

несбалансированномпитании

. Притакомпитании

накоп-

ленжиравадипоциявляетсяестремле" "оргапредотвнигипезема.ратглитькемию

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

263

Приэтомнеизбежныеметабоенения

лимембранзмаадипоцитовведуткнарушению

связыванин рецепторамиулина, я

развивается инсулинорезистентность. Нарастающая

гипергликомпенсатокегиперсекрециводятияинсулинанаяусилениюпогенеза

впечени .

Одновременнофоновыйспонтанны(

й)липолизвразросшейсяжировойтканивызывает

увеличениеконцентрации

насыщенных жирныхкислвкровит

.Этикислоты

встраиваются

мембраны клеток,чтакжеспособствуетинсулинорезистентности.

Такимобраз,двапромтивпроположныхцесса

– липолиз липогенез – усиливаются

обусловливаютразвитиесахарногодиабета

II типа.

В основел

ечения сахарногодиабетатипаII

лежит включение всех тех жемеропри я-

тий,чтоиприлеченииожирения.

Привысокуровнеглюкозымбязательноприменение

гипогликемических средствглибенкламид( ,

диабетон.п.

).

ИС Т О Ч Н И К И

Синтез холестерола ворганизмесоставляетпримерно

0,5-0,8г/сут

,приэтомполовина

образувпеч,околое15%кишечникетсяв,остачастьвлюбыхшаясяклетках,неутр

а-

тившихядро.Таким

образом,всеклеткиорганизмаспособнысинтезироватьхолестерол.

Изпищевыхпродуктнаиболеебогатых лестеролвв(пересчетена100гпр)одуктам

сметана (0,002г

), сливочноемасло

(0,03г

), яйца (0,18г ), говяжьяпечень

(0,44г ).

Вцеломзасутки

с обычнымрационом

поступаетоколо

0,4г .

ВЫ В Е Д Е Н И Е

Выведхолорганизмаестениепропрактичисхлаочердитлькокишечник:скиз

o

сфекалиямиввидехолестерола

поступающегоизжелчи

и образованныхмикрофл

о-

ройнейтральных

стероловдо(0,5г/сут),

o

ввиде желчныхкислотдо(0,5г/сут),

o

около0,1гудаляетсясослущивающиэпителсекретомкож сальныхжелезм,ся

o

примерно0,1г

превстерращаетсягормоныидные

ипослеихразрушениявыводи

т-

БИ О С И Н Т Е З

Биосинтезхолестеролап

роисходитвэндоплазма

тичрескомтикулуме.Источником

всехатомовуглеродамолекулеявляацетсяил

-SКоА,поступающийсюдавсоставецитр

а-

та,какиприсинтезежирныхкислот.Прибиосинтезехолестерзатрачивается18молекул

АТФи13молекулНАДФН.

Образованиехолестерола

детболеечемв30р ,акцияхкотмосрыежно

группировать

внесколькоэтапов:

1Синтез. мевалоновойкислоты

.

Педверевыесинтезаакциисовпреакциямидаюткетогенеза,нопослесинтеза

ГМГ-SКоА-редуктаза,о б-

3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоАвступадействиеф рмент

разующаямевалонкисл. отувю

2С. интеззопентенилдифосфата.

3Синтез. фарнезилдифосфата.

Строениобменлипиедов

264

Р Е Г УСЛИЯХНОЦТИЛЕЯЗ А

Е С Т Е Р О Л А

Регуляторнымферментомявляется

гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза:

1. Метаболическаярегуляция

– попринципуобратнойотрицательнойсвязиона

н-

гибируетсяконечнымпродуреа том

ции – холестеролом.

2. Ковалентнаямодификация

п ри гормональнойрегуляции

:инсул,активируяпрн

о-

теин-фо,сфатазупособствуферментапереходу

гидроксиметил-глутарил-SКоА-

редуктазы вактивнсост. ояние

Важнымследствиемтакойрегуляцииявляется

прекраще-

ниекетогенеза

приналичииинсулина.

Глюкагониадренпосредствомлинде

илатциклаз-

Т Р А Н СХПООЛРИЕТС Т Е Р О Л А

ЕЭГ ОФ И Р О В

Осуществляетсялипопротеинаминизкойвысокойплотности.

ХА Р А КЛТ Е Р И С Т И К А ИПОПРОТЕИНОВ ВЫПЛОТНОСТИСОКОЙ

Общаяхарактеристика

de novo,вплазмекровиаспадехиломикронов,некоторо

1О.

бразуютсявпечени

екол и-

чевсткишечникаенкево.

2В.

составечастприполовцымернозанбелки,ещемаютнучетвертьфосфолипиды,

остальноехолест рин

иТАГ .

3О.

сновнымапобелкомявляется

апо А1 .

4А. нтиатерогенные.

Функция

1Транспорт.

свободного ХСоттканейпечени

.

2.

ФосфолЛПВПявляютсяисточникомпиды

полиеновыхкидлясинтезалот

клеточных

фосфолипидовэйкозаноидов.

Обмен

(насцентный ,первичный ) содержит восновном фос-

1.

СинтезированныйпечениЛПВП

фолипидыапобелки.Остальныелипидныекомпонентынакапливаютсянеммере

метаболизмавплазмекрови.

лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

2.

ЛПВПактивнопротекает

реакцияприучастии

(ЛХАТ-реакция).Вэтойреакцииостатокненасыщжирнойкислотыпеннойреносится

ФХнасвободныйХСобразованиемлизофосфатидилхолинаэфи

ровХС.

3.Припосредствеспецифическихтранспортныхбелков

получают свободныйХС

изклето

ч-

ныхмембран.

забирает свободный ХС дляЛХАТ -реакции,во

4.

ВзаимодействуетЛПНПЛПОНП,

б-

менЛПВПотдают

этерифицированный ХС.

5.ВзаимодействуяЛПОНПХМ,получают

мембранамиклеток

ТАГ иотдаютимапоЕ

- иапоС II-белки.

6.

Взаимодействует

,отдаетчастьфосфолипиднойоболочки,доста

в-

ляятакимобразомполиеновыежирныекислет. ыки

7.

НакоплениесвободногоХС,ТАГутрата

фосфолипидной оболочкипреобразует ЛПВП3

вЛПВП 2. Последнийзахватываетсягепатоцитамиприпомощи

апоА-1-рецептора.

Строениобменлипиедов

266

ХА Р А КЛТ Е Р И С Т И К А ИПОПРОТЕИНОВ НИЗКПЛОТНОСТИЙ

Общаяхарактеристика

1О. бразуютсяв

гепатоцитах de novo ив сосудистсистемепечениподв здйпечйствием

е-

ночнойТАГ

-липазы изЛПОНП .

2Всоставе. частпри25%цымернозанимаютбелки,немно

гоменьшеполсоставляетвины

холестер,остальнфосфиТАГн.оелипиды

3О. сновнымапобелкомявляется

апоВ-100.

4С. амыеатерогенные

.

Функция

1. Транспорт холестерола вклетки,использующиеегодляреакцийсинтезаполовыхгорм

о-

новполовые( железы),глюко

- иминералокортинадпочечнкора( ),холекаликдов

ь-

циферокожа(),утилизХСаввидежелчныхрующиекислотпечень( ).

2. Транспорт полиеновыхжирныхкислот

ввидеэфи

ровХС

некоторыеклеткирыхлой

соединтканифибробласты( тельной,тромбоциты,эндотелий,гладкомышечныелетки),

вэпителийгломембраныерулярпочек,вклеткикостногомозгаой,вклеткироговицы

глаз,внейроциты,вбазофилыаденогипофиза.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

267

Клеткирахлойсоединительнойтканиакт нтезируютвно

эйкозаноиды.Поэтомуим

необходпостоянныйпрполиненамтокжирнкиПНЖКс(ылот),чтоосущестщенных

в-

ляетсялибопереходом

фосфолипидовотоболочЛПВПмембраныклет,либоп кгл

о-

щениемЛПНП,кото

рыенесутПНЖКвсоставеэфировхолестерола

. Особенностью этих

клетокявляетсяналичие

лизосомальныхкислыхгидролаз,

расщепляющихэфирыХС.

Обмен

1Вкрови.

первичныеЛПНП

взаимодействуютЛПВП,отдаваясвободныйХСполучая

этерифицированный.

Врезульт

ате вних

происходитнакоплениеэфировХС,увеличение

гидрофобногоядравыталкивание" "белкаап В

-100наповерхностьчастицы.Таким

об-

разом,

первичныйЛПНПпереходитзрелый.

2. Наклетках,использующихЛПНП,имеетсявысокоафинныйрецептор,специфичный

к

ЛПНП – апоВ-100-рецептор.ПривзаимодействииЛПНПрецепторомпроисходит

эндоцитоз липопротеинаеголизосомра оставныечастильныйд

– фосфолипи-

ды,аминокисл,глицер,жирные,холлтыотыиеэфигосте. ролы

o

ХСпревращается

гормоны иливключается

составмембран

,

o

излишки мембранногоХС

удаляются спо мощьюЛПВП,

o

поступающийхолестерол

регулирует количество апоВ-100-рецептора и,следов

а-

тельно,захватЛПНП,

этерифицируется солеиновойкислотой

o

приневозможностиудалитьХСчастьего

ферментомацил

-SКоА:холестерол-ацилтрансферазойАХАТ( ),

o

принесенныеэфирамиХСполиненажирнкиПНЖКс(лоты)использщенные

у-

ютсядлсинтеза

эйкозаноидов или фосфолипидов.

3. Около50%ЛПНПвзаимодействуютапоВ

-100-рецепторами гепатоцитов примерно

столькожепоглощаютсяклеткамидругих

тканей.

Н А РОУБШХМОЕЕЛННИАЯ

Е С Т Е Р О Л А

АТ Е Р О С К Л Е Р О З

Атеросклероз – этоотложениеХСегоэфировсо динительнойтканистенокарт

е-

рий,вкотовыражеаничмеыхнагрузкастпое(убываниюсаявоздействия):

аб-

доминальподколеннаяаорта,корорте, рартия,б рияда ,еннаятибериал

ь-

нартерия,груаортадуга, наягруднойорты,сонныеартерии.

1стадия – повреждениеэндотелия

Этод" липидная"стадия,обнаруживадажегодовалыхдетей.Изменениятся

еще не-

специфичны их могутвызывать:дислипопр

отеинемия,гипертензия,повышениевязкости

крови,курение,вирусныебактериальныеинфекции,свинец,кадмий.п.

Строениобменлипиедов

268

Наэтойстадиивэндотелииздаютсязоны

повышеннойпроницаемости

и клейко-

сти.Внешнеэтопроявляетсяразрыхленииистончениивплоть( до

исчезновения)защи

т-

ногогликокаликсанаповерхноэндотелиоцитов, астимежэширещелейдотелиальных.ии

ЭтоприводиткусилениювыходалипопротеиЛПНП( ЛПОНП)моновинтиму.цв тов

2стадия

– стадиянача

льныхизменени

й

Отмечаетсяубольшинствадетей

имолю.одыхей

Поврежденныйэндотелийактивированныетромбоцитывырабатываютмедиаторы

восп,факторыростале,эндогенныеияокислители

.Врезультатечерезповрежденный

эндотелийвинтимусосудовещеболееактивмоноцитыпроникаютспособствуютраз

ви-

тиювоспаления.

Пусковыммоментом

дляразвитияатеросклерозаявляетсято,что

липопротеины в

зоневоспаления

модифицируются,напр,оки,гликозилмерслением,ацетилиррованием

о-

ванием.

Такие

модифицированные

липоптеряютспоотеинысвязобностьваться

апоВ-100-рецепторомипроникатьвклетки

-миш,врезультани

те, накапливаются вкрови

ивинтимесосудов.

Моноциты,преобразуясьвмакрофаги,поглощают

модифицированные липопротеины

приучастиимусорных" "рецепторов(

scavenger receptors)Принципиальным.

моментомявл

я-

ет,чтосяп глмодифщенлипопротеиновицидброванныхучезтапоВстия

-100р

е-

цепторов,а,значит,

нерегулируемо!

Поддействиемфакторовроста

гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и

начинают пролиферировать,премакроращаясь

фагоподобныеклетки.О

ни также накапли-

вают модифицированные ЛПНП.

Наколипидовмакрофагахлениебыисчерптроневвозможностиысокиеваетклеток

поутилизациисвободногоэтер ХСфиц.Онипереполровастероидаминногояются

превращаются

пенистые клетки.Внешненаэндотелиипоявляются

липидные пятна и

полоски.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

269

3 стадия – стадияпозднихизменений

Внешне проявляетсякаквыступаниеповерсосудахносСтадияосве. характер

и-

зуетсяследующимиособенностями:

o

продуцированбывшимигладкимимиоц тамие

коллагена,эластин

а и гликозами-

ногликанов (накоплениемежклеточноговещ) ства

,

o

пролигипенисфб клельрациятокых

(апоптоз)

,

o

накоплениевмежклеточномпросвободноготранствеХСиэтерифицированногоХС

,

o

инкапсулированиехолестерола

иформиброрование

знойбляшки.

4 стадия – стадияосложнений

Наэтойстадиипро сход

ят:

o

кальцбляшкиееизъязвфикация,приводящееление

пиднойэмболии,

o

тромбозиз

-заадгезииактивациитром

боцитов,

o

разрывсосуда.

Основылечения

диета и меди-

Влеченииатеросклероза

обязательно должныбытьдвесоставляющие:

каменты.ЦельюлеченияявляетсяснижениеконцентрацииобщегоХСплазмы,ХСЛПНП

ЛПОНП,повышение

концентрации ЛПВП.

Диета:

1Жиры. пищидолжнывключатьравдолинмононенасыщенныхые, ип

о-

линенасыщенныхжир

ов.Доляжидких

(растительных)

жиров,содержащих

ПНЖК,должна

бытьменее30%отвсехжиров.РольПНЖКлечениигиперхолестеролемииатеро

скле-

розасводитсяк:

o

ограниченвсасыванияХСтонкомюшечнике,

o

активацсинтезажелчныхслот

ифосфатидилхолина ,

o

усилениижелчеотделения,

o

снижениисинтезасекрецииЛПНПвпечени,

o

увеличениисинтезаЛПВП.

2Потребление. высокколичествовощ,содх йржащих

целлюлозу (капуста,морковь,

свекла)дляусиленперистальтк яшечн,стимужелчикяцииа

еотделенияадсорбции

ХС.Кромеэтого,

фитостероиды конкурентноснижаютвсасываниеХС,приэтом

в

клетках неусваиваются.

3Умеренная.

физическаянагрузка

– спосинтезобствЛПВП. ует

Медикаменты:

1.

Ингибиторы ГМГ-SКоА-редуктазыловастатин( ,флуваст

атин)

снижаютвраза2

синтезХС

впечениускоря

ютегооттокизЛПВПвгепатоциты.

– анионообменныесм

о-

2Подавление. всасывания

ХСв

желудочно-кишечномтракте

лы (Холестирамин,Холестид,

Questran).

3.

Препараты никотиновойкислоты

подавляютмобилизациюж

ирныхкислотиздепо

иснижаютсинтезЛПОНПвпечени,а,

следовательно,

иобраинихзование

ЛПНПвкрови

.

4.

Фибраты (клофибрат.п.)

увеличактивнлипопротеинлипазывают,ускоряють

катаболизмЛПОНПхило,чтопикроноввышапереходхол т

стеролаиз нихвЛПВПи

егоэвакуациюпечень.

5.

Препараты ω-6и

ω-3жирныхкислот

(Линетол,Эссенци,Омегт.п.п)анолле

о-