2 курс / Биохимия / Биохимия Тимин

o сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы.

При возбуждении 2-адренорецепторов (жировая ткань, поджелудочная железа, почки): o подавление липолиза, секреции инсулина, секреции ренина.

При возбуждении 1-адренорецепторов (есть во всех тканях): o активация липолиза,

o увеличение силы и частоты сокращений миокарда.

При возбуждении 2-адренорецепторов (есть во всех тканях):

o стимуляция гликогенолиза в печени и мышцах, и глюконеогенеза в печени,

oрасслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.

В жировой ткани 2-адренорецепторы возбуждаются при низких концентрациях адреналина – в результате снижается липолиз. При высоких концентрациях адреналина стимулируются 1- 2- 3-адренорецепторы и липолиз активируется.

В целом катехоламины отвечают за реакции адаптации к острым стрессам – "борьба или бегство":

o продукция жирных кислот для мышечной активности, o гипергликемия для повышения устойчивости ЦНС,

o снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Более отчетливо адаптация прослеживается в физиологических реакциях: o мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

o сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, o легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода,

o мышцы – стимуляция гликогенолиза, усиление сократимости,

o печень – увеличение продукции глюкозы за счет глюконеогенеза и гликогенолиза, o жировая ткань – усиление липолиза,

o кожа – снижение кровотока,

o лимфоидная ткань – активация протеолиза.

Патология

Гиперфункция

Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома. Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.

Г Л Ю К А Г О Н

Строение

Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин.

Синтез

Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: гипогликемия, адреналин. Уменьшают: глюкоза, жирные кислоты.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

Жировая ткань

Повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз.

Мишени и эффекты

Быстрые эффекты

Печень

o активация гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы) и гликогеногенеза (гликогенсинтазы),

o подавление глюконеогенеза,

o усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы) и ЛПОНП,

o повышение синтеза холестерина (активация ГМГ-SКоА-редуктазы),

o ускорение пентозофосфатного пути (активация глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), o торможение эффектов глюкагона (активация фосфодиэстеразы).

Мышцы

o стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4), o стимуляция гликогеногенеза (активация гликогенсинтазы),

o усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы, o стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

o стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),

o стимулирует переход жирных кислот в клетки (активация липопротеинлипазы),

oусиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы, индукция пальмитатсинтазы),

o повышение синтеза ТАГ (снижение активности гормон-чувствительной липазы).

Медленные эффекты

Медленные эффекты заключаются в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток. Благодаря этому повышается синтез ферментов обмена углеводов (глюкокиназы и пируваткиназы, глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы), метаболизма липидов (АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА- карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы),

Очень медленные эффекты растягиваются на сутки и реализуют митогенез и размножение клеток.

Именно группой очень медленных эффектов объясняется "парадокс" наличия инсулинорезистентности адипоцитов при сахарном диабете 2 типа и одновременное увеличение массы жировой ткани, запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет.

С А Х А Р Н Ы Й Д И А Б Е Т

Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное: o со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,

o с нарушениями на уровне синтеза инсулина,

o с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,

o со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях,

oс нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала. Выделяют два основных типа сахарного диабета:

1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет I типа) – диабет детей и подростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД;

2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет II типа) – диабет взрослых, его доля – около 80%.

Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму.

Сравнительная характеристика типов сахарного диабета

2.Структурные нарушения рецепторов – не позволяют связываться с гормоном или отвечать на его сигнал:

oизменение конформации рецепторов инсулина под влиянием продуктов окислительного стресса.

Пострецепторные механизмы

Сопровождаются ослаблением проведения сигнала через ФИ-3-киназный путь:

1.Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4).

2.Нарушение активации белков сигнального пути. В настоящее время главной причиной инсулинорезистентности считают ухудшение взаимодействия инсулинового рецептора со своими субстратами и нарушение активности фосфоинозитол-3-киназы.

Диагностика

Диагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если:

1. Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы тела) и концентрация глюкозы натощак в повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.

2. В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюкозой. Она заключается в приеме испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая минута, "тощаковый" уровень)

идалее через 30, 60, 90 и 120 минут, при необходимости на 180 минуте.

Внорме повышение концентрации глюкозы составляет 50-75% к 60 минуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам. В абсолютных единицах по рекомендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5 ммоль/л при исходном 4,0- 5,5 ммоль/л.

Гипергликемические кривые проявляются повышенным в 2-3 раза уровнем глюкозы крови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий. Нормализация показателей происходит крайне медленно и завершается не ранее 150-180 минут. Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый сахарный диабет 2 типа или повреждение паренхимы печени. Избыток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при гиперфункции щитовидной железы, гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.

Гипогликемические кривые – повышение концентрации глюкозы не более чем на 25% с быстрым возвращением к исходным значениям. Наблюдаются при аденоме островков Лангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечников, заболеваниях кишечника и дисбактериозе, гельминтозе.

Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежелательно, так как упускается дополнительная информация о состоянии организма. Например, по крутизне восходящей части кривой можно судить об активности n. vagus, отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о способности печени усваивать глюкозу. К примеру, "голодная" печень с истощенными запасами гликогена более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены по сравнению с "сытой", и подъем кривой более плавный. Аналогичная кривая наблюдается при ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания слизистой кишечника. При циррозе печени отмечается обратная картина.

Осложнения сахарного диабета

Быстрые последствия

Быстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД.

1.Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

2.Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, т.е. концентрации глюкозы в крови, при которой она появляется в моче (около 10,0 ммоль/л). В норме в моче уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5 г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

3.Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктов азотистого обмена, в первую очередь мочевины и ее повышенному выведению. Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез.

4.Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца и возникает полиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза. Активируется центр жажды и начи-

нается полидипсия.

5.Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обусловливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление их недоокисленных продуктов – кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При сахарном диабете концентрация

кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает 350 мг% (норма 2 мг% или

0,1-0,6 ммоль/л).

6.При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната, что усугубляет ацидоз.

7.В результате п.п.4,5,6 возникает дегидратация (в тяжелых случаях до 5 л) организма, которая заключается в падении объема крови, приводит к обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давления. Ацидоз вызывает одышку (дыхание Куссмауля) и дополнительную дегидратацию.

8.Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тканях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к кетоацидозу воз-

никает лактоацидоз.

10.Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепторами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистентность.

11.Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и усугубляет лактоацидоз.

Отдаленные последствия

Характерны для обоих типов СД.

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (в частности, клетки артериальных стенок, эндотелий, клетки Шванна, эритроциты, хрусталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужденно активируются особые пути метаболизма глюкозы. Интенсивность последних определяется только доступностью глюкозы:

1. Превращение глюкозы в сорбитол. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Например, возникновение катаракты хрусталика, развитие нейропатий (нарушение осязания) из-за нарушений в клетках Шванна.

2. Неферментативное гликозилирование различных белков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:

oувеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков, что приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации,

o увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле и сетчатке глаза, что вызывает отек сетчатки и кровоизлияния,

oгликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты, рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика и катаракту,

oгликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование гликозилированного гемоглобина HbA1C,

o гликозилирование белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови,

oгликозилирование белков ЛПНП уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови, что вызывает макроангиопатии и развитие атеросклероза со-

судов мозга, сердца, почек, конечностей.

oгликозилирование белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элиминацию из кровотока.

Из-за трех последних нарушений возникают макроангиопатии, развивается атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для ИНЗСД.

ГР У ПП А ГОР М ОНОВ Р Е ПР ОД У К ТИВ НОЙ СИС ТЕ М Ы

О К С И Т О Ц И Н

Строение

Представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот и периодом полураспада 5 минут.

Синтез

Осуществляется в гипоталамусе. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком-переносчиком нейрофизином.

Регуляция синтеза и секреции

Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков (кормление грудью), беременность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин.

Механизм действия

Точно не известен. Связан с регуляцией количества простагландинов в клетке и изменением потоков ионов Cа2+ и Na+.

Мишени и эффекты

Матка

Изменяя ионные потоки в миометрии матки, вызывает ее сокращение. С повышением срока беременности чувствительность матки к гормону возрастает.

Молочная железа

В миоэпителиальных клетках альвеол стимулирует спазм протоков и выделение моло-

ка.

Жировая ткань

Увеличивает потребление глюкозы и, следовательно, синтез триацилглицеролов.

biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г) 299

П Р О Л А К Т И Н ( М А М М О Т Р О П И Н , Л А К Т О Т Р О П Н Ы Й Г О Р М О Н , Л Т Г )

Строение

Представляет собой пептид из 198 аминокислот с молекулярной массой 23 кДа.

Синтез

Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза – подкласс лактотрофов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: пролактолиберин и тиреолиберин (имеет значение при первичном гипотиреозе!), эстрогены.

Уменьшают: (подавляет транскрипцию) пролактостатин (является дофамином). Стимулируют секрецию: раздражение грудных сосков при кормлении грудью, бере-

менность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин, эстрогены, ангиотензин II.

Снижает секрецию диоксифенилаланин (ДОФА).

Механизм действия

Рецептор с ферментативной тирозинкиназной активностью. Конечным результатом гормон-рецепторного взаимодействия является регуляция транскрипции генов.

Мишени и эффекты

В почках, наряду с паратгормоном и СТГ, стимулирует гидроксилирование и активацию витамина D.

У женщин

o повышает синтез РНК казеиногена, лактозосинтазы и ДНК,

oстимулирует рост молочной железы и ее лактацию в присутствии достаточного уровня женских половых гормонов, кортикостероидов и инсулина,

o при беременности поддерживает активность желтого тела и секрецию прогестерона,

oпринимает участие в поддержании материнского инстинкта.

Умужчин

o в клетках Лейдига увеличивает синтез тестостерона, o стимулирует предстательную железу и ее секрецию,

o потенциирует действие ЛГ и ФСГ на сперматогенез и активность сперматозоидов.

Патология

Гипофункция

Синдром Шихана – фактором риска является избыточная кровопотеря при родах, что приводит к нарушению кровоснабжения и некрозу гипофиза. Первым признаком является прекращение лактации, далее обнаруживаются другие симптомы гипопитуитаризма.

Гиперфункция Причина. Избыточный синтез возникает при гипотиреозе, гормонпродуцирующих

опухолях, хронической почечной недостаточности.

Клиническая картина. В результате развивается бесплодие у мужчин и женщин, импотенция и гинекомастия мужчин, аменорея и галакторея женщин.

Повышенный уровень гормона при послеродовой лактации оказывает небольшое ановуляторное действие на яичники, что может снизить вероятность новой беременности.

ГО Н А Д О Т Р О П Н Ы Е Г О Р М О Н Ы

Кним относят фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормо-

ны, хориогонин человека.

Строение

ФСГ и ЛГ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой 30 кДа.