2 курс / Биохимия / Биохимия Тимин

Н АР У ШЕ НИ Я ТР АН С ПОР Т А Л ИПИД О В

ДИСЛИПОПРОТЕИНЕ МИИ

Изменения в соотношении и количестве классов липопротеинов не всегда сопровождаются гиперлипидемией, поэтому высокое клинико-диагностическое значение имеет выяв-

ление дислипопротеинемий.

Причинами дислипопротеинемий может быть изменение активности ферментов обмена липопротеинов, снижение рецепции липопротеинов на клетках, нарушение синтеза апобелков.

Различают несколько типов дислипопротеинемий по Фредриксону.

Тип I. Гиперхиломикронемия

Обусловлена генетическим дефектом липопротеинлипазы. В результате, вследствие нарушения превращения хиломикронов в остаточные (ремнантные) формы, снижается их апоЕ-рецепторный эндоцитоз.

Клинически проявляется в раннем возрасте ксантоматозом и гепатоспленомегалией в результате отложения липидов в коже, печени и селезенке. Первичная гиперлипопротеинемия I типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте, вторичная – сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, проявляется ожирением.

Тип II. Гипер- -липопротеинемия

1. Подтип IIa (семейная гиперхолестеролемия)

Обусловлена замедлением распада ЛПНП и элиминацией холестерола, связанным с

дефектом апоВ-100-рецептора и нарушением рецепторного эндоцитоза.

2. Подтип IIb

Вызвана функциональным снижением активности апоВ-100-рецептора и апоВ-100- рецепторного эндоцитоза ЛПНП. Это развивается при нарушении формирования зрелых форм ЛПНП из-за снижения активности ЛХАТ, дефекте апобелка А-1 и др.

Оба подтипа клинически проявляются атеросклеротическими нарушениями. Первичная гипер-липопротеинемия встречается более часто и наблюдается уже в раннем возрасте, в случае гомозиготной формы заканчивается летальным исходом от инфаркта миокарда в молодом возрасте. Вторичная отмечается при нефрозах, заболеваниях печени, миеломной болезни, макроглобулинемии.

Тип III. Гипер -гиперпре -липопротеинемия или дис -липопротеинемия

Обусловлена дефектом апобелка Е, ответственного за связывание остаточных хиломикронов и ЛПОНП с рецепторами на гепатоците. В результате извлечение из крови этих частиц снижается и появляются патологически флотирующие ЛПОНП или ЛПНП.

Клинически проявляется атеросклерозом с коронарными нарушениями, чаще встречается у взрослых. У части больных отмечаются плоские, бугорчатые и эруптивные ксантомы. Вторичная гиперлипопротеинемия III типа встречается у больных системной красной волчанкой и диабетическим кетоацидозом.

Тип IV. Гиперпре -липопротеинемия

Обусловлена неадекватно высоким синтезом триацилглицеролов в печени в результате поступления избытка глюкозы.

Первичная гиперлипопротеинемия IV типа приводит к развитию ожирения и атеросклероза после 20 лет, вторичная – наблюдается при гипотиреозе, диабете, панкреатите, нефрозе, алкоголизме.

Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре -липопротеинемия

Обусловлена умеренным снижением активности липопротеинлипазы в результате дефекта апоСII-белка, что приводит к накоплению в крови хиломикронов и ЛПОНП.

Клинически проявляется как I тип дислипопротеинемии.

Гипер- -липопротеинемия

Известны случаи семейной гипер-холестеролемии и увеличение ЛПВП в крови при тренировке к длительным физическим нагрузкам.

Алипопротеинемия

1. ан- -липопротеинемия (танжерская болезнь).

Обусловлена врожденным нарушением синтеза апопротеинов А-I и А-II. Клинические проявляется тонзиллитом, рано развивающимся атеросклерозом и ишемической болезнью сердца.

2. а- -липопротеинемия. Обусловлена снижением синтеза в печени апопротеина В-100. Клинически проявляется нарушением всасывания пищевых жиров, пигментным ретинитом, акантозом и атаксической невропатией.

Гиполипопротеинемия

1.Гипо- -липопротеинемия часто сочетается с увеличением в крови ЛПОНП и ЛПНП. Клинически проявляется как II, IV и V типы гиперлипопротеинемий, что увеличивает риск возникновения атеросклероза и его осложнений.

2.Гипо- -липопротеинемия выражается в снижении в крови ЛПНП. Клинически проявляется нарушением всасывания пищевых жиров в кишечнике.

ЛХАТ-недостаточность

Обусловлена генетическим дефицитом фермента лецитин:холестерол-ацилтранс-

феразы.

Клинически проявляется гипохромной анемией, почечной недостаточностью, спленомегалией, помутнением роговицы вследствие накопления неэтерифицированного холестерола в мембранах клеток почек, селезенки, роговицы глаза, эритроцитах.

ЛИ П И Д О З Ы

Липидозы относятся к болезням лизосомального накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.

Болезнь Вольмана – редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за дефекта кислой эстеразы лизосом, что обусловливает накопление эфиров холестерола в лизосомах печени, селезенки, надпочечников, костного мозга и тонкого кишечника. Проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей и стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечников. Больные умирают в возрасте до 6 мес.

Болезнь Шюллера-Кристиана аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется отложением в плоских костях, твердой мозговой оболочке и коже холестерола и его эфиров. Характерными являются деструктивные изменения в костях, остеопороз, мозжечковые расстройства. Заболевание обычно начинается в возрасте до 10 лет, реже позднее. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Течение заболевания прогрессирующее. Дефектный фермент неизвестен.

Болезнь Гоше – отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Возникает в связи с аутосомно-рецессивным отсутствием гликоцереброзидазы. Основными симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени и селезенки, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.

При болезни Нимана-Пика наблюдается отложение сфингомиелина в клетках различных органов из-за дефицита сфингомиелиназы. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.

Амавротическая семейная идиотия (болезнь Тея-Сакса) является результатом отложения ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте.

ГО РМ ОНЫ

Гормоны (греч. hormao – привожу в движение) – это вещества, вырабатываемые специализированными клетками и регулирующие обмен веществ в отдельных органах и во всем организме в целом. Для всех гормонов характерна большая специфичность действия и высокая биологическая активность.

К Л АС СИФИК АЦ ИЯ ГОР М ОНОВ

Гормоны можно классифицировать по химическому строению, растворимости, локализации их рецепторов и влиянию на обмен веществ.

М ЕХ АН ИЗМ Ы Д Е ЙСТВИЯ ГОР М ОНОВ

Для регуляции деятельности клетки с помощью гормонов, находящихся в плазме крови, необходимо обеспечить возможность клетки воспринимать и обрабатывать этот сигнал. Эта задача усложняется тем, что сигнальные молекулы (нейромедиаторы, гормоны, эйкозаноиды) имеют разную химическую природу, реакция клеток на сигналы должна быть различной по направленности и адекватной по величине.

Всвязи с этим, эволюционно сформировались два основных механизма действия сиг-

нальных молекул по локализации рецептора:

1.Мембранный – рецептор расположен на мембране.

2.Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле.

МЕ М Б Р А Н Н Ы Е Р Е Ц Е П Т О Р Ы

Взависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три класса мембраносвязанных рецепторов:

1. Каналообразующие (ионотропные) рецеп-

торы – присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким способом действуют нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глутамат), вторичный мессенджер инозитолтрифосфат (ИФ3).

2. Рецепторы, обладающие каталитической активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточный домен рецептора, имеющий ферментативную активность (тиронинкиназа, тирозинфосфатаза, гуанилатциклаза). Таким образом работают рецепторы к цитокинам (интерфероны, интерлейкины, факторы роста),

кинсулину, пролактину и СТГ.

3.Рецепторы, связанные с G-белками – пе-

редача сигнала от гормона происходит при посредстве G-белка. G-белок влияет на ферменты, образу-

ющие вторичные посредники (мессенджеры).

Последние передают сигнал на внутриклеточные белки. К этому виду относится аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. Через такие рецепторы действуют часть медиаторов и пептидные гормоны

РЕ ЦЕ ПТОРЫ , СВЯЗАННЫЕ С G-БЕЛКАМИ

Аденилатциклазный механизм

По аденилатциклазному механизму действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ,

ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2-

и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы).

1.Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.

2.Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (, и ),-субъединица связана с ГДФ.

Всоставе G-белков α-субъединицы бывают двух типов по отношению к ферменту: активирующие αs и ингибирующие αi.

3.В результате взаимодействия с рецептором β- и -субъединицы отщепляются, одновременно в αS-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.

4.Активированная таким образом αS-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ.

5.Активность αS-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние.

6.цАМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы А (R) и вызывает их диссоциацию от каталитических. В результате каталитические субъединицы (C) становятся активными.

7.Активная протеинкиназа А фосфорилирует белки и ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гормон-чувствительная липаза, транскрипционный фактор

CREB.

Кальций-фосфолипидный механизм

По этому механизму действуют вазопрессин (через V1-рецепторы), адреналин (через α1-адренорецепторы), ангиотензин II.

Принцип работы этого механизма совпадает с предыдущим, но вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С:

1.Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.

2.Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (, и ),-субъединица связана с ГДФ.

3.В результате взаимодействия с рецептором β- и -субъединицы отщепляются, одновременно в αp-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.

4.Активированная таким образом αp-субъединица стимулирует фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ2) вторичных мессенджеров диацил-

глицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИФ3).

5.Активность αp-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние.

6.ИФ3 – вторичный мессенджер – в свою очередь открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Cа2+ в цитоплазме и активацию определенных кальций-связывающих белков, меняя их активность (например, кальмодулина).

7.Диацилглицерол является активатором протеинкиназы С, которая в присутсвии ионов Ca2+ фосфорилирует свои белковые субстраты. Протеинкиназа С в основном участвует в процессах клеточной пролиферации. Кроме этого, диацилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую кислоту (чаще арахидоновую), из которой образуются эйкозаноиды.

Гуанилатциклазный механизм

Данный механизм передачи сигнала в общих чертах схож с аденилатциклазным: после появления какой-либо сигнальной молекулы сигнал воспринимается ферментом гуанилатциклазой и далее передается при помощи вторичного мессенджера цГМФ. Последний воздействует на протеинкиназу G, которая фосфорилирует определенные белки, чем изменяет активность клетки.

Гуанилатциклаза присутствует во многих органах (сердце, сетчатка глаза, легкие, почки, надпочечники, эндотелий кишечника) и активно участвует в регуляции внутриклеточного метаболизма. В отличие от аденилатциклазы, этот фермент имеет четыре разновидности, три из которых связаны с мембраной, четвертый – цитозольный. Соотношения этих двух форм фермента в различных тканях разные.

Мембраносвязанные формы гуанилатциклазы работают как рецепторы, обладающие каталитической активностью. Их лигандами являются предсердный (ANP) и мозговой (BNP) натрийуретические пептиды. Действие этих пептидов на гладкие мышцы сосудов вызывает их расслабление и снижение артериального давления, в канальцах почек – подавляет реабсорбцию ионов Na+.

Цитозольная (растворимая) форма фермента взаимодействует в цитозоле с другими сигнальными молекулами – оксид азота, пероксинитрит, супероксид-анион-радикал, которые связываются с гемом активного центра фермента и изменяют его активность. Эти лиганды выступают как вазодилататоры, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противовоспалительные агенты.

Ц И Т О З О Л Ь Н Ы Е Р Е Ц Е П Т О Р Ы

По цитозольному механизму действуют стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы. Будучи гидрофобными молекулами, они попадают в клетки путем простой диффузии и прочно связываются с рецепторами, расположенными в цитоплазме. Комплекс гормонрецептор в некоторых случаях дополнительно модифицируется и активируется. Далее он проникает в ядро, где может связываться с ядерным рецептором. В результате гормон приобретает сродство к ДНК. Связываясь с гормон-чувствительным элементом в ДНК, гор-

мон влияет на транскрипцию определенных генов и изменяет концентрацию РНК в клетке и, соответственно, количество определенных белков в клетке.

ИЕ Р АР Х ИЯ И ПР ИНЦ И ПЫ Р Е ГУ ЛЯЦ ИИ ГОР М ОН АЛЬ НЫ Х СИС ТЕ М

Большинство гормональных систем взаимосвязаны между собой и образуют иерархическую лестницу. Верхнюю часть лестницы занимает система гормонов гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой. На стимулирующие или тормозящие стимулы из ЦНС клетки гипоталамуса отвечают выбросом веществ, которые носят название либерины и статины соответственно. Эти нейрогормоны с кровотоком достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропных гормонов.

Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение соответствующих гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов.

Регуляция таких систем осуществляется по принципу

обратной отрицательной связи: накопление гормонов пе-

риферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Наиболее значительно это проявляется в отношении регуляции синтеза и секреции стероидных гормонов.

Подавляющее действие на активность эндокринных желез может оказывать и конечный ответ клеток-мишеней, как в случае с регуляцией секреции инсулина и глюкагона, гормонов обмена кальция.

ГОР М ОНЫ ГИПОТ АЛ АМ У С А

Семейство гипоталамических гормонов – рилизинг-факторов – включает небольшие пептиды, образующиеся в ядрах гипоталамуса. Их функция – регуляция секреции гормонов аденогипофиза: стимулирование – либерины и подавление – статины. Доказано существование семи либеринов и трех статинов.

Тиреолиберин – стимулирует секрецию тиреотропного гормона и пролактина, является антидепрессантом.

Кортиколиберин – стимулирует секрецию АКТГ и -эндорфина, широко влияет на деятельность нервной, эндокринной, репродуктивной, кардиоваскулярной, иммунной систем.

Гонадолиберин (люлиберин) – стимулирует высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Гонадолиберин присутствует также в гипоталамусе, участвуя в центральной регуляции полового поведения.

Фоллиберин – стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона. Пролактолиберин – стимулирует секрецию лактотропного гормона. Пролактостатин – снижает синтез и секрецию лактотропного гормона. Соматолиберин повышает синтез и секрецию гормона роста.

Соматостатин – ингибируюет секрецию ТТГ, пролактина, АКТГ и СТГ из гипофиза. Он образуется также в островках поджелудочной железы и контролирует высвобождение глюкагона, инсулина и гормонов желудочно-кишечного тракта.

Меланостимулирующий фактор, пентапептид оказывает стимулирующее действие на меланотропный гормон.

Меланостатин, может быть триили пентапептидом, обладает антиопиоидным эффектом и активностью в поведенческих реакциях.

Кроме рилизинг-гормонов в гипоталамусе синтезируются также антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин.

ГОР М ОНЫ ГИПОФИЗ А

С О М А Т О Т Р О П Н Ы Й Г О Р М О Н

Строение

Представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту с молекулярной массой 22 кДа и периодом полураспада 20-25'.