2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

3. Важным путем инактивации препаратов является гидролиз, протекающий также с участием микросомальных ферментов. Ему подвергаются сложные эфиры, амиды. Ферменты, осуществляющие гидролиз, есть в печени, почках, слизистой кишечника. Гидролиз является основным путем превращения ипрониазида.

Примером такого превращения является и гидролиз ацетилсалициловой кислоты:

Метаболизм чужеродных соединений происходит и при участии немикросомальных ферментов путем реакций окисления, восстановления, дезаминирования.

562

Например, в митохондриях локализованы аминооксидазы, осуществляющие окислительное дизаминирование аминов по обычной схеме:

В цитозоле печени, легких, почек имеется фермент алкогольдегидрогеназа, окисляющая спирты в соответствующие альдегиды.

В цитозоле печени имеются также ферменты альдегидоксидазы, ксантиноксидазы, окисляющие альдегиды. Они могут образоваться при дезаминировании аминов, в том числе, серотонина, адреналина, норадреналина.

Примером немикросомального восстановления является превращение антабуса, используемого при лечении алкоголизма.

Ферменты лизосом осуществляют биотрансформацию лекарств, в основном, путем гидролиза.

2 фаза биотрансформации - реакции конъюгации. В них фарм-

препараты или их метаболиты соединяются с эндогенными веществами. В эту фазу может вступить вещество или его метаболит только, если они имеют соответствующие функциональные группы, способные к конъюгации с эндогенными веществами. Конъюгация сопровождается уменьшением липофильности вещества и увеличением полярности, гидрофильности. Изменение физико-химических свойств конъюгатов

способствует их быстрой экскреции. Фармакологическая активность у них либо резко ослаблена, либо отсутствует. Реакции конъюгации -

ферментативные, идут с затратой энергии. Различные лекарственные вещества конъюгируются с разными соединениями.

Различают два типа реакций конъюгации:

1. активируется конъюгирующее вещество, которое соединяет-

ся с субстратом. Такой тип реакций имеет место во многих тканях, но, главным образом, протекает в печени.

2. активируется субстрат, и к нему присоединяется конъюги-

рующее вещество. Происходит в печени и почках.

563

В настоящее время изучены следующие реакции конъюгации. Реакции I типа:

1. Конъюгация с глюкуроновой кислотой, участвующей в ак-

тивной форме - в виде УДФ - глюкуроновой кислоты. Эта активная форма образуется из УДФ - глюкозы. Вещества, имеющие гидроксиль-

ную группу, способны непосредственно взаимодействовать с глюкуроновой кислотой (например, морфин). Но чаще эта реакция конъюгации происходит после гидроксилирования (например, барбитураты, хлорпромазин и др.). Такой тип конъюгации возможен также по карбоксильной и аминогруппам. Конъюгация осуществляется УДФ-

глюкуронилтрансферазой, локализованной в мембранах ЭПС печени, почек, кожи, кишечника. Конъюгации с глюкуроновой кислотой подвергаются фенолсодержащие соединения, спирты, карбоновые кислоты, ароматические соединения.

Образующиеся глюкурониды выделяются из организма.

2. Конъюгация с серной кислотой (сульфатная) происходит в

основном в печени, а также в почках, кишечнике, плаценте под дейст-

564

вием сульфотрансфераз, локализованных в цитозоле клеток. В реакции участвует активная форма серной кислоты - 3'-фосфоаденозин-5'-

фосфосульфат (ФАФС). Такой конъюгации подвергаются фенолы, стероиды, индол, скатол и другие циклические соединения, имеющие ОН-

группы.

Активная форма сульфата образуется из H2SO4 и АТФ. Источни-

ком неорганического сульфата являются процессы превращения цистеина. Этот тип конъюгации является эволюционно наиболее древним видом детоксикации и часто примитивным, т.к. образующиеся конъюгаты могут быть токсичными.

O-SO3H

êî ì úþ åâò

3. Конъюгация путем метилирования, т.е. переноса метильной группы с S-аденозилметионина на амины, фенолы, тиоловые соединения, имеющие ОН-, NH2 - и SH- группы, с образованием N-, О- и S- метильных конъюгатов. Донором метильных групп является S- аденозилметионин (S-АМ)-активная форма метионина, образующаяся при его

взаимодействии с АТФ. Конъюгация идет при участии метилтрансфераз в ЭПС печени, а также легких, почек, селезенки, кожи, мозга. Может идти в цитозоле клеток.

565