2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

функцией. Ею переносятся тироксин (тироксинсвязывающий глобулин), глюкокортикоиды (транскортин), тестостерон и эстрадиол (сексстероидсвязывающий глобулин), железо (трансферрин), медь (церулоплазмин), кобаламин (транскобаламин), витамин Е (токоферолсвязывающий белок) и другие.

Эндогенные биологически активные вещества могут связываться и специфической, и неспецифической системами.

Транспорт лекарственных веществ может осуществляться форменными элементами (эритроцитами – витамин В2 , лейкоцитами – ви-

тамин С, тромбоцитами – серотонин). Но их тоже относят к неспецифической транспортной системе.

Связывание лекарственного вещества с той или иной транспортной системой имеет важное значение, т.к. при этом образуется ком-

плекс, не проникающий через сосудистые, тканевые мембраны и не участвующий в фармакологическом эффекте.

Связывание с белками замедляет скорость удаления лекарственного вещества из крови, поступления в ткани, метаболизм его ферментными системами, фильтрацию в почечных канальцах, т.е. возникает резерв связанного лекарства и увеличивается время его нахождения в организме.

Распределение (distribution): лекарственное вещество из крови поступает в межклеточное пространство и далее в клетки тканей и органов (от 10 минут до 2 часов).

В клетках лекарственные вещества взаимодействуют с биомакромолекулами – белками, нуклеиновыми кислотами, полисахаридами, липидами, выполняющими роль рецепторов. Через них реализуется фармакологический эффект. Взаимодействие может происходить со всей молекулой рецептора или ее частью.

Присоединение фармакологического агента к рецептору вызывает изменение его конформации, что сопровождается целой цепью последовательных реакций, реализующихся в виде определенного эффекта в клетках или в изменении каких-то функций в организме. Таким обра-

зом, фармакологический эффект может наблюдаться на уровне клетки, органов или функциональных систем органов. При этом могут включаться как активирующие, так и тормозные процессы. Например, спазм гладких мышц бронхов может быть вызван карбахолином, а их расслабление - эуфиллином. В действии фармакологических веществ опреде-

ленное значение могут иметь «немые» рецепторы – участки макромолекул, с которыми они соединяются, но не вызывают никакого фармакологического эффекта. Соединение с немыми рецепторами может привести к снижению концентрации свободного лекарственного вещества и соответственно к снижению терапевтического эффекта.

552

Длительность действия лекарства зависит от его концентрации, достаточной для насыщения рецепторов. Устанавливается динамическое равновесие между количеством препарата, связанного с рецепторами, частью препарата. связанного с транспортной системой, и частью свободного препарата.

Так как лекарственные вещества подвергаются биотрансформации, приводящей к их инактивации и выведению из организма, количество их постепенно снижается во всех трех фракциях.

Лекарственные вещества и ксенобиотики могут накапливаться в тканях в разных количествах. Так, противомалярийное средство резохин может накапливаться в сетчатке и привести к необратимым изменениям зрения. Жировая ткань поглощает эфир, дибензимин. Хлорпромазин избирательно накапливается в ткани мозга. Волосы, ногти накапливают мышьяк.

Накапливаются обычно те ксенобиотики, которые соединяются с макромолекулами.

Биотрансформация ксенобиотиков и лекарственных веществ (metabolism)

Метаболизм лекарственных веществ изучают путем определения их содержания или их метаболитов в биологических жидкостях (крови, моче и других), тканях, экскретах, а также путем определения активности ферментов, участвующих в метаболизме препаратов.

Биотрансформация - совокупность химических превращений ксе-

нобиотиков и лекарственных веществ, сопровождающихся изменением химической структуры, биологической активности, физико-химических

свойств, что способствует их выведению из организма.

Химические превращения могут происходить на разных этапах пути препаратов в организме:

-в пищеварительном тракте под действием ферментов желудочного, панкреатического и кишечного соков (расщепление пептидных, амидных, гликозидных, эфирных и других связей), а также под действием ферментов кишечной микрофлоры.

-во внеклеточных жидкостях – крови, лимфе, спинно-мозговой

жидкости, межклеточной.

-в клетках.

Превращения чужеродных веществ могут происходить в разных органах: легких, почках, селезенке, клетках слизистой кишечника, мозгу, коже, сердце, плаценте. Однако большинство чужеродных соединений (природных, продуктов химического производства, лекарственных веществ) метаболизируется в печени, которая для этого обладает набором ферментных систем большой мощности и относительно небольшой

553

специфичности. Ферментные системы, обезвреживающие ксенобиотики, локализованы в клетках в цитоплазме, митохондриях, лизосомах, пероксисомах, но, в основном, в процессе обезвреживания участвуют микросомальные окислительные системы.

Конечно, не все молекулы подвергаются превращениям, когда первый раз с кровью попадают в печень. Лекарственные вещества обычно прописываются в таких дозах, чтобы достаточное количество их прошло через печень и попало к месту своего назначения, а изменения они претерпевают далее, когда снова и снова поступают в печень.

Биотрансформация обычно протекает в две фазы:

1.Реакции первой фазы обусловливают специфическую перестройку в молекуле с образованием функциональных групп, увеличивающих гидрофильность вещества и способствующих осуществлению второй фазы. К ним относятся реакции окисления, восстановления или гидролиза.

2.Вторая фаза - реакции конъюгации (соединения) с эндогенными веществами с образованием конъюгатов.

Сущность этих реакций заключается в инактивации ксенобиотиков в результате изменения химической структуры, увеличении гидрофильности, в результате чего соединения хорошо фильтруются и плохо реабсорбируются в почках, и это способствует более быстрому их уда-

лению из организма.

Правда, иногда метаболизм вещества может заключаться только в реакциях конъюгации, или конъюгация может предшествовать химической перестройке препарата. Некоторые вещества могут подвергаться только химическим превращениям (реакции 1 фазы), и образующиеся неактивные метаболиты без последующей конъюгации выводятся с мочой.

Изменения активности и токсичности ксенобиотиков

впроцессе метаболизма

Вбольшинстве случаев биотрансформация ксенобиотиков и лекарственных веществ приводит к их инактивации. Однако в ряде случаев химические превращения могут привести к изменению токсичности или биологической активности. Биотрансформация может сопровождаться:

1. Появлением токсичности. Примером является окисление малотоксичного метилового спирта с превращением в токсичные формальдегид и муравьиную кислоту. Фторацетат в организме активируется с образованием фторацетил-КоА, который вступает в цикл трикарбо-

новых кислот, конденсируясь со щавелевоуксусной кислотой. Образуется фторцитрат, который необратимо ингибирует аконитатгидратазу и

554

цикл трикарбоновых кислот. Такие превращения получили название «летальных синтезов», т.к. образующиеся токсические продукты приводят к смертельному исходу.

2. Усилением токсичности. Так, при деацетилировании фенацетина (жаропонижающего, болеутоляющего, противовоспалительного средства) образуется парафенетидин, вызывающий гипоксию вследствие окисления гемоглобина в метгемоглобин.

O

деацетилирование

3. Появлением фармакологической активности. Это происхо-

дит в результате расщепления лекарственного препарата с освобождением активно действующего вещества или освобождением заблокированных функциональных групп. Например, расщепление фталазола в пищеварительном тракте приводит к образованию норсульфазола, обладающего бактериостатическим действием.

555

4. Усилением активности. Так, кодеин при О-дезалкилировании

(деметилировании) превращается в сильный наркотик морфин.

Усиление активности наблюдается при деметилировании антидепрессанта имипрамина с образованием дезметилимипрамина, обладающего более сильным антидепрессивным действием.

деметилирование

5. Изменением активности. Примером является метаболизм антидепрессанта ипрониазида, при дезалкилировании которого образуется изониазид с противотуберкулезным действием.

556

6. Полной инактивацией. Метаболиты барбитуратов (гидроксипроизводные), мепробоматов, фенотиазинов не обладают фармакологической активностью.

Гидроксилирование фенобарбитала приводит к его полной инактивации.

Локализация и виды метаболических превращений ксенобиотиков и лекарств в организме

Метаболизм лекарственных веществ может происходить на всем пути следования: в пищеварительном тракте, во внеклеточных жидкостях и в клетках.

Впищеварительном тракте под действием ферментов желудочного, панкреатического и кишечного соков, а также ферментов кишечной микрофлоры могут расщепляться пептидные, амидные, гликозидные, эфирные и другие связи. Например, фталазол превращается в норсульфазол, гидролизуются сердечные гликозиды.

Внекоторых случаях это влияет на концентрацию препарата в крови. Так, конъюгаты лекарственных веществ с глюкуроновой кислотой (глюкурониды), выделяемые с желчью в кишечник, не всасываются. Под действием фермента глюкуронидазы кишечной микрофлоры они гидролизуются, и препарат вновь всасывается в кровь (происходит ки- шечно-печеночная циркуляция). Как и ферменты организма, ферменты

кишечной микрофлоры осуществляют кроме реакций гидролиза реакции окисления и восстановления.

Метаболизм лекарственных препаратов в пищеварительном тракте может отразиться на создании их терапевтической концентрации в организме, т.е. снизить биодоступность пероральных форм.

Метаболизм лекарственных веществ во внеклеточных жидко-

стях (кровь, лимфа, спинномозговая жидкость) может происходить путем гидролиза с участием ферментов эстераз (фосфатазы, псеводохоли-

557

нэстеразы и др.), а также путем окисления спиртов, альдегидов, аминов

(алкогольдегидрогеназа и др.).

Так, в плазме крови содержится эстераза, быстро гидролизующая местный анестетик новокаин (псевдохолинэстераза).

Внутриклеточный метаболизм. Основным местом метаболизма ксенобиотиков (в том числе и лекарственных препаратов) является печень, хотя процесс биотрансформации может происходить в сердце, легких, почках, коже, нервной ткани, плаценте, кишечнике. Основную роль в метаболизме играют ферменты, локализованные в эндоплазматической сети (микросомальные ферменты) и осуществляющие реакции окисления, восстановления, гидролиза.

1. Большинство превращений связано с окислением, включающим широкий круг реакций: гидроксилирование ароматических, ациклических соединений, аминов, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.

Микросомальное окисление осуществляется монооксигеназной (гидроксилазной) окислительной системой, метаболизирующей гидрофобные соединения. Эта система включает цитохром Р450 , флавиновые ферменты и железосерные белки (FeS - белки).

Для работы этой системы необходим донор протонов и электронов - восстановленные эквиваленты НАДФ • Н + Н+ . Сам процесс мик-

росомального окисления рассмотрен в разделе «Биологическое окисление».

Гидроксилазные окислительные системы осуществляют следующие основные реакции окисления ксенобиотиков:

1. Гидроксилирование ароматических соединений. Встречается

очень часто.

558

2. Гидроксилирование ациклических соединений.

Метаболизм снотворного средства барбитала (тиопенталнатрия и других барбитуратов) частично происходит путем гидроксилирования боковой цепи.

Транквилизатор мепробамат метаболизируется, в основном, путем гидроксилирования боковой цепи.

559

3. О-дезалкилирование.

Примером такого окисления служит превращение кодеина в морфин (см. выше), жаропонижающего и аналгезирующего средства фенацетина в парацетамол.

O

Парацетамол в настоящее время используется как самостоятельный препарат.

4. N- дезалкилирование. Таким путем частично метаболизирует-

ся антидепрессант ипропиазид, превращаясь в изониазид.

CH3

Дезалкилированию подвергаются многие лекарственные средства: производные морфина, барбитуровой кислоты, антипирина, фенотиазина и др.

560

Путем N- дезалкилирования идет превращение морфина.

5. Дезаминирование характерно для соединений, имеющих ами-

ногруппу.

6. Сульфоокисление. Примером такого типа превращений явля-

ется окисление транквилизатора хлорпромазина (аминазина), отличающегося сложным метаболизмом. Одним из его этапов является сульфоокисление.

2. Реакции восстановления. Кроме реакций окисления метабо-

лизм ксенобиотиков может происходить путем восстановления с участием флавиновых ферментов с простетической группой ФАД. Так происходит восстановление ароматических нитро- и азосоединений в ами-

ны. Этот путь превращений распространен нешироко. Примером является восстановление пронтозила в сульфаниламид.

561