2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

тически более старым задним отделам интенсивность дыхания снижается. По скорости поглощения кислорода отделы мозга можно расположить в следующей убывающей последовательности: кора больших полушарий > мозжечок и промежуточных мозг > средний и про- долговатый мозг > спинной мозг.

Важной особенностью, отличающей энергетический метаболизм

вмозге от других тканей, является невозможность замены основного субстрата окисления - глюкозы другими соединениями, интенсивно

окисляющимися во многих тканях. Это обусловлено низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у взрослых животных для свободных жирных кислот, кетоновых тел, аминокислот. У растущих особей, когда еще происходит формирование ГЭБ, в мозг могут поступать кетоновые тела и свободные жирные кислоты, уровень которых в крови в ранний постнатальный период высок. Однако, несмотря на возможность проникновения в мозг кетоновых тел, их вклад в энергетический баланс несравнимо ниже, чем у глюкозы.

Несмотря на доминирующее значение окислительных процессов

внервной ткани, существует динамическое равновесие между дыханием и анаэробным гликолизом. Это подтверждает постоянное присутствие в нормальных условиях в мозге определенного количества лактата. Существование такой базальной активности анаэробного гликолиза., способной в любой момент резко активизироваться и в определенней степени компенсировать потерю способности к окислению, имеет немаловажное значение, обеспечивая нервные клетки энергией в неблагоприятных и несвойственных им гипоксических условиях.

Сучетом того, что более 90% метаболизируемой в мозге глюкозы подвергается аэробному окислению по гликолитическому пути с последующим окислением в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), последний играет особую роль в энергетическом обеспечении ЦНС. Пополнение пула ацетил-КоА для цитратсинтазной реакции ЦТК может

происходить при окислении свободных жирных кислот, кетоновых тел, метаболизме некоторых аминокислот. Однако эти пути наработки ацетил-КоА, имеющие большое значение для многих тканей, в мозге

взрослых животных играют незначительную роль. Главным механизмом ввода углеродного скелета пируват в ЦТК служит окислительное декарбоксилирование под действием пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК), который в мозговой ткани преобладает над реакциями

карбоксилирования, катализируемыми пируваткарбоксилазой и НАДФ-зависимой малатдегидрогеназой. При длительном голодании,

тяжелых формах диабета, тиреотоксикозе увеличивается использование в ткани головного мозга кетоновых тел в качестве источника аце- тил-КоА с последующей утилизацией в ЦТК. Однако, даже в таких

экстремальных условиях за счет окисления кетоновых тел и свободных

542

жирных кислот покрывается не более 20% энергетических потребностей мозга.

Таким образом, можно заключить, что энергетический обмен головного мозга находится в тесной взаимосвязи с уровнем функциональной активности нервной ткани. При существовании общих закономерностей энергетического обеспечения, пластического обмена и функций различных клеток организма, имеется определенная специ-

фика течения этого процесса в головном мозге. Она выражается, прежде всего, в чрезвычайно большой скорости обмена веществ, малых количествах энергетических ресурсов, полной в силу этого зависимости от притока крови к ткани мозга и очень большой чувствительности к гипоксии. Энергия при функционировании мозга в основном за-

трачивается на химическую работу по синтезу различных органических соединений и на работу по формированию ионных концентрационных градиентов, необходимых для создания мембранных потенциалов и генерации потенциалов действия. Эти превращения и соответствующие им энергозатраты лежат в основе всех разнообразных и сложнейших функций мозга, включая обработку сенсорной информации, мышление и память.

Лекция 53

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ

Фармацевтическая биохимия представляет совокупность биохимических знаний, используемых в решении задач фармации. Биохимические знания и методы используются с разными целями: при разработке рациональных форм конкретных лекарственных средств или их комбинаций; создании и использовании методов стандартизации и контроля качества лекарств в процессе их производства и при хранении в аптечной сети; изучении фармакокинетики лекарств; изучении фармакодинамики и оценке специфической активности, токсичности и побочного действия лекарственного препарата; поиске и апробации новых лекарственных средств, в оценке клинической эффективности создаваемых новых лекарственных средств.

543

Биогенные и синтетические лекарственные средства

С пищей или другими путями в организм человека и животных попадают природные и синтетические вещества, не используемые как источники энергии или как структурные компоненты тканей.

Их называют чужеродными соединениями или ксенобиотиками (греческие слова ксенос – чужой, биос – жизнь). Чужеродными соединениями являются пестициды, инсектициды, консерванты, отходы промышленных предприятий, продукты битовой химии. К их числу относится большинство лекарственных веществ. Являясь чужеродными для нормальных метаболических путей и в то же время часто обладая большой биологической активностью, эти вещества могут изменять и даже нарушать нормальное течение биохимических процессов. В условиях развития патологического процесса лекарственные вещества могут нормализовать метаболизм и тем самым обусловить выздоровление.

В настоящее время фармация располагает огромным арсеналом синтетических лекарственных препаратов и большим количеством средств природного происхождения (животного, растительного и др.), которые называют биогенными. К биогенным препаратам относятся ферменты, гормоны, витамины и их коферментные формы, антибиотики, аминокислоты, углеводы (моносахариды), макроэргические соединения (АТФ), биогенные амины, антиметаболиты, препараты, получаемые из крови и плазмы. Те из них, которые являются обычными промежуточными продуктами метаболизма, превращаются по обычным путям. Биогенные препараты растительного, микробного происхождения, являющиеся для нашего организма ксенобиотиками (как и синтетические), метаболизируются по специфическим путям.

Знание химической природы, физико-химических свойств этих

биологически активных веществ и путей их превращений в организме необходимо не только для понимания характера их действия, но и для оценки назначаемых дозировок, учета возможной несовместимости, для сохранения активности отдельных лекарственных форм при их приготовлении, хранении и перевозке.

Фармакокинетика и метаболизм лекарств. Факторы, влияющие на процессы фармакокинетики.

Изучением движения, т.е. поступления, всасывания, распределения, метаболизма и выделения, химических веществ в живом организме занимается хемобиокинетика. Одним из ее направлений является фармакокинетика, изучающая судьбу фармпрепаратов.

544

Совокупность процессов превращений лекарственных веществ в организме можно изобразить в виде схемы.

Схема превращений лекарственных веществ в организме. (LADME - система)

Введение лекарственного препарата

В соответствии с названием этапов превращений лекарственных веществ она получила название LADME –системы.

Если бы с лекарственным веществом после его введения в организм ничего не происходило, оно могло бы действовать неопределенно долгое время. На самом же деле большая часть лекарственных препаратов превращается в неактивные вещества и выводится из организма. Эффективность большинства лекарственных веществ и продолжительность их действия в значительной мере определяются скоростью их химических превращений. И врачу, и провизору важно знать, где локализуется то или иное лекарство, каким химическим превращениям подвергается для правильного дозирования, целенаправленного накопления лекарств в определенных тканях, воздействия на процесс их химических превращений.

545

Поэтому важно представлять все этапы судьбы лекарственного вещества в организме: всасывание, распределение, метаболизм, выделение, изучаемые фармакокинетикой. Изучением же изменений различных систем организма под влиянием лекарства занимается фармакодинамика.

Пути поступления лекарств в организм

Поступление лекарственных веществ в организм возможно:

.

1.через желудочно-кишечный тракт (энтеральный путь);

2.через легкие;

3.через кожу и слизистые;

4.парентерально.

Способы введения также делят на:

интраваскулярные - внутривенно, внутриартериально, внутрисер-

дечно; экстраваскулярные - подкожно, внутримышечно, перорально, рек-

тально, через кожу, слизистые, легкие.

І. Освобождение лекарственного вещества из лекарственной формы (liberation)

Многие лекарства для различных способов введения (перорального, парентерального, глазные капли, капли в нос) используются в виде истинных растворов. Однако из многих лекарственных форм ( таблетки, капсулы, суспензии, свечи, липосомы) лекарство должно перейти в раствор и раствориться в жидкостях организма (желудочном соке, тканевой жидкости).

ІІ. Всасывание (absorption) - перенос лекарства в кровеносное русло. При интраваскулярном способе введения этого этапа нет. Всасывание лекарственных веществ может происходить через слизистую оболочку рта, желудка, кишечника, через легкие, кожу. Характер этого этапа определяется физико-химическими свойствами самого препарата,

характером лекарственной формы и способом введения. Поступление лекарства в кровь происходит быстрее при парентеральном введении водных растворов, чем при энтеральном способе введения.

В любом случае – при всасывании со слизистой разных отделов пищеварительного тракта, через альвеолы легких, кожу, через стенки сосудов (а в дальнейшем – при поступлении в клетки, при выведении -

через почечные канальцы) лекарственное вещество проходит через биологические мембраны, которые могут быть представлены одним или не-

546

сколькими слоями клеток. Этим может определяться разная проницаемость для лекарственных веществ. Транспорт ксенобиотиков через биологические мембраны осуществляется с помощью тех же механизмов, как и биогенных веществ (простая диффузия, облегченная диффузия, активный и везикулярный транспорт).

Для подавляющего большинства ксенобиотиков и лекарственных веществ основным механизмом переноса через мембраны является простая диффузия. Ее скорость рассчитывается по формуле, где скорость прямо пропорциональна площади поверхности переноса (А), разности концентраций вещества между клеткой и окружающей средой (с1 - с2),

коэффициенту диффузии (К) транспортируемого вещества и обратно пропорциональна толщине мембраны (d)

A (c1 - c2)

V= K

d

Коэффициент диффузии переносимого вещества зависит от его молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ионизации и растворимости в липидах.

Путем простой диффузии через мембраны легко проникают липофильные неионизированные молекулы, т.к. они хорошо растворяются в липидном бислое мембран.

Электролиты транспортируются через мембраны в соответствии со степенью их ионизации и растворимости в липидах неионизированных молекул. Ионизированные формы хорошо растворимы в воде и плохо – в липидах, поэтому они практически не проходят путем простой диффузии, в то время как неионизированные формы лекарственных веществ транспортируются простой диффузией, т.к. растворимы в липидах. Поэтому ионизированные молекулы всасываются медленнее, а степень их ионизации (а отсюда и скорость всасывания) зависит от величины рН и различий величины рН по сторонам мембраны. Многие лекарственные вещества являются слабыми кислотами (ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды, снотворные и др.) или основаниями (эфедрин, теофиллин и другие алкалоиды). При физиологических значениях рН они слабо ионизированы и всасываются. В то же время в кислой среде желудка алкалоиды – слабые основания ионизируются и не всасываются. При поступлении их в кишечник со средой близкой к нейтральной алкалоиды переходят в слабо ионизированное состояние и легко всасываются.

Лекарственные вещества, являющиеся сильными основаниями или кислотами (антибиотики, курареподобные средства и др.), при фи-

зиологических значениях рН полностью ионизированы, не всасываются

547

простой диффузией, а переносятся путем активного транспорта или другими механизмами.

Липофильные неэлектролиты (алкоголи, хлороформ, диэтиловый эфир и другие) легко проходят через мембраны.

Лекарственные вещества, являющиеся аналогами биогенных, транспортируются с помощью:

1.облегченной диффузии (жирорастворимые витамины, органические кислоты, моносахариды);

2.активного транспорта (аминокислоты, моносахариды, витамин В2 , сердечные гликозиды);

3.везикулярного транспорта (жирорастворимые витамины, крахмал, комплекс витамина В12 с внутренним фактором Кастла).

Особенности всасывания лекарственных веществ в зависимости от путей введения их в организм.

1. Энтеральный способ. При введении лекарств через пищеварительный тракт всасывание может происходить со слизистой ротовой полости, желудка, тонкого и толстого кишечника и осуществляется путем простой диффузии.

Введение лекарств со слизистой ротовой полости и прямой кишки имеет важное значение, т.к. препараты при этом не подвергаются действию ферментов пищеварительных соков, попадают в кровеносное русло, минуя печень, где метаболизируется большинство лекарственных соединений, и доставляются к органам, где оказывают свое действие. Этим продляется время их активного действия. Сублингвальный способ рекомендуется для применения стероидных гормонов, валидола, нитроглицерина и других препаратов, которые при введении через желудоч- но-кишечный тракт и попадании в печень быстро инактивируются.

На всасывание лекарств в желудке и кишечнике оказывают влияние целый ряд факторов:

- объем содержимого: при большом объеме содержимого в же-

лудке или кишечнике лекарственное средство, перемешиваясь с пищей, медленно, малыми дозами всасывается в кровь, которые могут не обеспечить фармакотерапевтическую концентрацию вещества в крови.

-секреция пищеварительных желез: изменяет рН содержимого

вжелудке и кишечнике, что отражается на ионизации лекарственных веществ, а следовательно, и скорости всасывания.

-НСl в желудке может вызвать расщепление препарата ( уротропин - на формалин и аммиак).

-ферменты и другие активные вещества пищеварительных соков: способны расщеплять амидные, гликозидные, эфирные, пептидные связи в препаратах.

548

-желчные кислоты могут образовывать нерастворимые ( а следовательно невсасывающиеся) комплексы с неомицином, канамицином, могут инактивировать нистатин, полимиксин.

-ускоренная эвакуация содержимого: уменьшает возможность всасывания со слизистой.

-скорость кровообращения определяет скорость всасывания лекарственных веществ. Усиление кровотока в слизистой способствует всасыванию, уменьшение кровотока приводит к снижению скорости и степени всасывания лекарств. Поэтому препараты, понижающие скорость кровотока, ухудшают всасывание других лекарств при сочетанном их применении.

-взаимодействие лекарственных веществ с компонентами пищи: препараты ряда тетрациклина образуют нерастворимые комплексы с кальцием пищи (творог, молочная пища), солями железа. Таннин, содержащийся в чае, фруктах, образует нерастворимые комплексы

салкалоидами. Препараты кальция с уксусной, щавелевой, угольной и другими кислотами ( в желудке), с жирными кислотами (в кишечнике) образуют нерастворимые соли. Пища замедляет всасывание пенициллина, феноксибензилпенициллина, эритромицина, линкомицина, сульфаниламидных препаратов, аспирина. При лечении антикоагулянтами сле-

дует исключить овощи, богатые витамином К1- капусту, салат, зеленые

помидоры, перец.

-напитки, соки, употребляемые для маскировки неприятного вкуса лекарств, могут изменить рН среды (вследствие содержания кислот), что приводит к ионизации и ухудшению всасывания лекарства. Кислая среда может вызвать разрушение кислотонеустойчивых антибиотиков (эритромицин, препараты пеницилина). С цикломатом Na или Ca (саха-

рин), используемым как подслащивающее средство в напитках, линкомицин образует нерастворимый комплекс.

-пища влияет на всасывание лекарства из разных лекарственных форм: растворы и суспензии менее подвержены этому влиянию т.к. относительно свободно перемещаются из желудка в кишечник. Высвобождение же препарата из таблеток с кишечнорастворимым покрытием замедляется в присутствии пищи и может задержать его всасывание. Поэтому для эффективной фармакотерапии и исключения воздействия перечисленных факторов прием лекарственных препаратов рекомендуют проводить натощак за 30-60 мин. до еды или через 2-2,5 часа после

приема пищи, запивая водой в количестве не менее 100 мл. Неорганические препараты можно принимать после еды, так как

они не изменяются в процессе пищеварения, но и из этого правила есть исключения.

-взаимодействие лекарств при их одновременном поступлении может привести не только к нарушению их всасывания, но и распреде-

549

ления в организме и на местах их рецепции. При этом может уменьшаться или увеличиваться их фармакологическая активность с появлением самых неожиданных эффектов.

Классически полезными являются комбинации пенициллина и стрептомицина, ампициллина и оксациллина (ампиокс), олеандомицина

итетрациклина (олететрин). В этих комбинациях расширяется антимикробный спектр и возрастает антибактериальный эффект.

Вдругих случаях одновременное поступление препаратов может приводить к образованию нерастворимых комплексов, не реабсорбируемых слизистой. Так, соли Са, Al, Mg, Fe, входящие в препараты (например, антацидный алмагель), образуют нерастворимые комплексы

с тетрациклином, тормозят всасывание сердечных гликозидов, аминазина. Тетрациклин образует нерастворимый комплекс с висмутом, содержащимся в препаратах «Викалин», «Викаир». Между их приемом необходим интервал в 2-3 часа.

Холинолитики (атропин, платифиллин) замедляют двигательную

иэвакуаторную деятельность желудочно-кишечного тракта и, следова-

тельно, всасывание одновременно назначаемых препаратов. Они могут стать причиной длительного контакта препаратов со слизистой желудка (например, ацетилсалициловой кислотой), что вызывает раздражение

слизистой, вплоть до изъязвления в отдельных случаях.

При приеме препаратов йода он выделяется слезными железами, поэтому для лечения конъюнктивита нельзя пользоваться мазями, содержащими ртуть, которая при реакции с йодом образует йодид ртути, обладающий прижигающим действием.

Препараты пролонгированного действия - хинидин-дурулес, кинилентин и другие, содержащие лекарственное вещество в 2-3х - крат-

ной дозе, имеют в структуре оболочки компоненты, растворимые в органических растворителях, например, в этаноле. Сочетание их приема со спиртовыми настойками или алкогольсодержащим напитком может ускорить высвобождение действующего начала и привести к токсическому эффекту.

2. Всасывание лекарственных веществ через кожные покровы:

липофильных происходит очень быстро путем простой диффузии (мази). Полярные вещества, гидрофильные всасываются медленно через волосяные луковицы, сальные железы. Скорость и степень всасывания препарата зависит от физиологического состояния кожи. Ускорение всасывания достигается обработкой кожи ( компрессы, припарки) или поверхностно-активными веществами.

3. Всасывание в легких через стенки альвеол происходит путем простой диффузии. Введение препаратов через легкие осуществляют в виде газов или летучих жидкостей (анестезирующие газы, закись азота, эфир, противоастматические препараты, а также антибиотики).

550

4. При парентеральном способе введения (подкожно, внутри-

мышечно, внутривенно, внутриартериально) препарат сразу попадает в кровь или быстро проникает в кровеносное русло при подкожном и внутримышечном введении (гидрофильные). Липофильные препараты всасываются медленнее, создавая в мышцах депо.

Мы рассмотрели все барьеры, через которые проходят лекарственные вещества в организме. Но существуют два очень специфических барьера:

-гемато-энцефалический.

-плацентарный.

Оба барьера препараты проходят путем простой диффузии в зависимости от их растворимости в липидах.

Через гемато-энцефалический барьер проходят не все лекарствен-

ные вещества и только в свободном виде. Например, хорошо проходят стрептомицин, изониазид, слабо - пенициллин, не проходит тетрацик-

лин и препараты его ряда. При воспалительных заболеваниях мозговых оболочек проницаемость гемато-энцефалического барьера увеличивает-

ся.

Плацентарный барьер, подобно гемато-энцефалическому для цен-

тральной нервной системы, защищает плод от токсического действия ксенобиотиков. Скорость прохождения веществ через него зависит от размера молекул, т.к. плацента непроницаема для молекул с массой более 1 тыс. Да. К плоду через этот барьер быстро проходят этанол, снотворные, наркотические препараты, анестетики, сульфаниламиды, антибиотики, хлорпромазин и др. Скорость проникновения через плаценту пропорциональна концентрации свободного препарата в крови женщины. Снижение связывания препарата с белками крови (вследствие одновременного приема нескольких лекарств) или ускоренное освобождение из связанной формы может увеличить скорость прохождения лекарства через барьер к плоду и вызывать токсический эффект.

Транспорт лекарств кровью. Различные биологически активные

низкомолекулярные вещества транспортируются в ткани, к органам выделения с помощью кровотока. В процессе эволюции возникли специфическая и неспецифическая транспортные системы крови.

Неспецифической транспортной системой являются альбумины плазмы крови, которые имеют большое количество функциональных групп, гидрофобных участков. Лекарственные вещества связываются с ними водородными связями, силами электростатического, гидрофобного взаимодействия. Альбумины осуществляют транспорт сульфаниламидов, салицилатов, хлорпромазина, тиопентала, диазепама, дигитоксина и др.

Специфическая транспортная система представлена глобулиновой фракцией плазмы крови, содержащей белки со строго определенной

551