2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

Общая формула апатитных соединений в природе М10(RО4)Х2, где М10-это различные металлы, включая свинец и стронций, хотя природные апатиты содержат обычно кальций и магний. Группа RО4 представлена обычно РО4. Последняя радикальная группа Х2 может быть F2, Cl2, Br2, OH2 или карбонатом. Наименование апатитных соединений

происходит от последней радикальной группы, например, в костях позвоночных кальций и фосфор-содержащий апатит называется гидро-

ксиапатит [Са10(РО4)6(ОН)2].

Концентрация кальция в плазме крови составляет в среднем 2,5 мМ/л. 47% кальция плазмы крови находится в ионизированном состоянии, 40% связано с белками крови, 13% – с анионами кислот (фосфатом, цитратом, лактатом, бикарбонатом). Биологически активен только ионизированный кальций. Суточная потребность в кальции составляет 1 г (25 мМ), хотя истинная потребность вдвое меньше. Это связано с тем, что пищевой кальций всасывается только на 50%. Почти 80% всей потребности в кальции удовлетворяется молочными продуктами. Фекальные потери, включая неусвоенный пищевой и секретируемый с пищеварительными соками кальций, составляют в среднем 800 мг (20 мМ) в день. Еще около 200 мг (5 мМ) кальция ежедневно выделяется с мочой. Биологическая роль кальция: 1) участвует в регуляции нервной возбудимости и мышечного сокращения; 2) является активатором многих ферментов (ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза, липаз и фосфолипаз); 3) участвует в процессе свертывания крови; 4) является вторичным посредником для многих процессов.

2. Фосфор (фосфаты) – один из шести главных (органогенных) элементов человеческого тела, к которым также относятся углерод, водород, азот, кислород и сера.

В организме человека содержится около 780 г (25 М) фосфора, который присутствует в виде неорганического фосфата и его органических соединений.

Химически фосфор может существовать в различных степенях окисления, ранжируясь от -3 до +5 (РН3 до Р2О5), и может образовы-

вать относительно стабильные химические связи с широким кругом химических элементов. С биохимической точки зрения, однако, соединения фосфора и кислорода (степень окисления +5) являются доминирующими из-за значительной термодинамической стабильности этих

соединений в воде. Таким образом, фосфаты скорее чем фосфор являются центром внимания биохимии.

85% фосфора сосредоточено в костях, где он в виде аниона фосфорной кислоты входит в состав гидроксилапатита. Остальное его количество находится преимущественно внутриклеточно. Суточная потребность в фосфоре у взрослых составляет около 1 г (31 мМ). Относительно много фосфора содержится в рыбе, мясе, молоке, сыре и хлебе.

452

Основной путь выведения фосфора из организма – выделение с мочой. Биологическая роль фосфора (фосфатов): 1) являются структурным элементом костей; 2) входят в состав АТФ – главного энергетического вещества организма; 3) входят в состав фосфолипидов мембран, нуклеиновых кислот и нуклеотидов; 4) входят в состав сигнальных молекул (цАМФ, цГМФ, продукты распада фосфатидилинозитолов); 5) образуют фосфатную буферную систему крови и мочи; 6) служат основным фактором ковалентной регуляции активности ферментов.

3. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена

Историческая справка

1925 г. - Collip, Hanson открыли паратгормон.

1959 г. - выделен бычий паратгормон.

1978 г. - Keutmann et al. установили структуру человеческого па-

ратгормона.

1961 г. - Copp доказал существование в крови кальцитонина. 1964 г. - Foster установил место образования кальцитонина. 1922 г. - McCollum открыл в масле печени трески наряду с вита-

мином А термостойкий жирорастворимый витамин Д. 1931 г. - Askew установил структуру витамина Д.

Обмен кальция и фосфатов регулируется паратгормоном, кальцитриолом и кальцитонином.

3.1.Паратиреоидный гормон (паратгормон) синтезируется в клетках паращитовидных желез и представляет собой белок, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Биосинтез протекает по схеме препропаратгормон (115 АК) → пропаратгормон (90 АК) → паратгормон (84 АК). Сигналом для секреции паратгормона в кровь является снижение концентрации кальция в плазме крови. Органы и ткани-

мишени – кости, почки. Механизм действия – аденилатциклазный. Основной эффект в костной ткани – увеличение количества и остеолитической активности остеокластов с последующей резорбцией костей и вымыванием из них кальция. В почках паратгормон увеличивает реабсорбцию кальция с одновременным усилением фосфатурии. Кроме того, в почках он стимулирует образование кальцитриола, который повышает всасывание кальция в кишечнике. Конечный итог действия паратгормона – увеличение содержания в плазме крови кальция и снижение – фосфатов.

3.2.Кальцитриол синтезируется из неактивного предшествен-

ника холекальциферола (витамин Д3) в два этапа. На первом этапе в

печени происходит гидроксилирование холекальциферола с образованием 25-ОН-холекальциферола (кальцидиола). Он поступает в плазму

крови и транспортируется к почкам.

453

Образование кальцитриола

холекальциферолпечень

25-ОН-холекальциферолпочки (1 -гидроксилаза)

1,25-(ОН)2-холекальциферол

В клетках проксимальных канальцев почек при участии 1 - гидроксилазы происходит второе гидроксилирование с выходом 1,25-

дигидроксихолекальциферола, или кальцитриола. Кальцитриол сего-

дня рассматривается не просто как биологически активная форма витамина Д, а как стероидный гормон, регулирующий фосфорно-

кальциевый обмен. Синтез его регулируется посредством активации или ингибирования 1 -гидроксилазы почек. Активность этого фермен-

та повышается при низкой концентрации фосфатов, кальция и действии паратгормона.

Кальцитриол действует через специальный цитозольный рецептор, после связывания с которым комплекс гормон-рецептор переме-

щается в ядро, где регулирует экспрессию генов. Биологические эффекты кальцитриола.

1.Главное место действия кальцитриола – стенка тонкого ки-

шечника, где он стимулирует синтез Ca2+-связывающего белка, кото-

рый способствует всасыванию кальция. Кальцитриол также увеличивает всасывание фосфатов системой, отличной от всасывания кальция.

2.В “старой” костной ткани кальцитриол стимулирует остеокластную резорбцию. Это обеспечивает кальцием и фосфатами внеклеточную жидкость для нормальной минерализации вновь формирующихся костей.

3.В почках кальцитриол усиливает реабсорбцию кальция и фос-

фатов.

Итоговым действием кальцитриола является повышение уровня кальция в плазме крови.

3.3.Кальцитонин – гормон белково-полипептидной природы (32 аминокислотных остатков), синтезируемый парафолликулярными (C-

клетками) щитовидной железы. Сигнал для секреции гормона в кровь – гиперкальциемия. В костной ткани кальцитонин ингибирует активность остеокластов, что уменьшает рассасывание кости, и увеличивает поступление фосфатов. В почках гормон усиливает экскрецию фосфа-

тов и ионов кальция. Конечный эффект действия гормона – снижение содержание кальция в плазме крови. Указанные эффекты кальцитонина наступают быстро и играют важную роль в краткосрочной регуляции уровня кальция крови. В тоже время кальцитонин, по-видимому, не

454

имеет важной роли для долгосрочной регуляции уровня кальция, так как ни кальцитониндефицитные пациенты (в результате тиреоидэктомии), ни пациенты с избытком выработки гормона (при раке щитовидной железы) не имеют существенных изменений в гомеостазе кальция.

4. Гиперфункция паращитовидных желез (гиперпаратиреоидизм)

Наиболее частая причина возникновения гиперпаратиреоидизма

–опухоль паращитовидной железы. Основные проявления:

–гиперкальциемия;

–полиурия и жажда, связанные с нефротоксическим действием высоких концентраций кальция, которые уменьшают реабсорбцию воды;

–частое образование камней в почках;

–кальцификация самой почечной ткани (нефрокальциноз);

–деминерализация костей, возникновение патологических переломов, образование кист в костях вследствие высокой активности остеокластов.

5. Гипофункция паращитовидных желез (гипопаратиреоидизм)

Причины возникновения гипопаратиреоидизма – ошибочное удаление паращитовидных желез при операции на щитовидной железе или аутоиммунные процессы. Основные симптомы:

–гипокальциемия;

–повышение нейромышечной возбудимости, приводящее к развитию приступов тетании, которая проявляется судорожными сокращениями скелетных и гладких мышц. Особенно опасен для больных спазм мышц гортани, приводящий к асфиксии.

Водно-солевой обмен

Обмен натрия, калия и воды неразрывно связаны друг с другом. Поэтому их обмен выделяют в водно-солевой обмен.

1. Водный баланс организма:

455

2. Водные пространства организма:

3. Натрий Ã основной катион внеклеточной жидкости. Общее содержания натрия в организме человека массой 70 кг достигает 100 г (4,4 М). 55% от общего количества натрия находится в костях, 43% –

во внеклеточной жидкости, 2% – в клетках. Концентрация натрия в плазме крови составляет 135-145 мМ/л. Суточная потребность в нем составляет 4-5 г (174-217 мМ). Натрий выводится из организма пре-

имущественно почками (90%), а также с потом и калом (10%). Биологическая роль натрия: 1) участвует в процессах возбуждения нервных и мышечных клеток; 2) поддерживает тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки; 3) обуславливает необходимое осмотическое давление в тканях и жидкостях организма.

Нарушения обмена натрия:

Гипонатриемия.

Относительная гипонатриемия (общее количество натрия не изменяется, а снижение концентрации связано с эффектом разбавления) наблюдается при избыточном поступлении воды per os или внутривенно.

Абсолютная гипонатриемия отмечается вследствие: 1) увеличения потерь натрия при гипофункции коры надпочечников, приеме диуретиков, рвоте, диарее, чрезмерном потоотделении; 2) уменьшения поступления натрия, что наблюдается крайне редко.

Гипернатриемия.

Относительная гипернатриемия отмечается вследствие недостаточного поступления воды; потери воды при осмотическом диурезе у больных сахарным диабетом или приеме осмодиуретиков; потери воды при гипертермии.

Абсолютная гипернатриемия наблюдается как следствие: 1) повышения поступления натрия с пищей, реже внутривенным путем; 2) снижения выведения натрия с мочой при гиперальдостеронизме.

Уровни натрия в сыворотке крови менее 120 ммоль/л и более 160 ммоль/л опасны для жизни!

4. Калий – основной внутриклеточный катион. 98% калия нахо-

456

дится внутри клеток, 2% – вне клеток. Общее содержания калия в организме человека достигает 140 г, или 3,6 М. Концентрация калия в плазме крови составляет 3,5-5,5 мМ/л. Суточная потребность – 3-4 г (77-103 мМ). Основной путь выведения калия из организма – выделе-

ние с мочой. Калий играет важную роль в процессах нервного и мышечного возбуждения, в поддержании тонуса скелетной мускулатуры, нормальной деятельности сердца.

Нарушения обмена калия:

Гипокалиемия отмечается при повышении потерь с мочой (гиперальдостеронизм, прием мочегонных средств) или через пищевой тракт (рвота, диарея).

Гиперкалиемия наблюдается вследствие: 1) повышения поступления калия с пищей или внутривенным путем; 2) поступления калия из клеток при массивном распаде тканей при травмах и ожогах; 3) уменьшения потерь калия через почки при гипофункции коры надпочечников, острой и хронической почечной недостаточности.

Увеличение концентрации калия в сыворотке крови более 7 ммоль/л угрожает развитием фибрилляции желудочков. Уровень калия

10-12 ммоль/л смертелен!

5.Регуляция водно-солевого обмена

Врегуляции водно-солевого обмена участвуют минералокортикоиды, ренин-ангиотензиновая система, вазопрессин и предсердные

натрийуретические факторы.

Минералокортикоиды – С21-стероиды, первичное действие которых состоит в задержке ионов Na+ и экскреции ионов К+. Самый ак-

тивный в этом отношении – альдостерон.

HO H 2CO

O

HO

O

Альдостерон

Биосинтез минералокортикоидов

Минералокортикоиды синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников из холестерина.

457

Транспорт и выведение минералокортикоидов

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка и связывается главным образом с альбуминами. Около 50% гормона присутствует в плазме крови в свободной форме, поэтому его метаболическая деградация протекает быстрее, чем глюкокортикоидов, и биологический период полураспада составляет 20 минут. Другой важный минералокортикоид – 11-дезоксикортикостерон – связывается и

переносится по крови транскортином.

Основным местом метаболической инактивации минерало-

кортикоидов является печень, где они восстанавливаются до тетрагидропроизводных и конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Образовавшиеся водорастворимые конъюгаты являются биологически неактивными и выводятся из организма с мочой.

Регуляция синтеза и секреции минералокортикоидов

Основными регуляторами синтеза и секреции альдостерона служат ренин-ангиотензиновая система и калий.

Ренин-ангиотензиновая система. Функции этой системы – уча-

стие в регуляции артериального давления и электролитного обмена. Любые причины, приводящие к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК), артериального давления (АД), концентрации Na+ стиму-

лируют высвобождение почками ренина. Ренин – фермент (протеаза), продуцируемый юкстагломерулярными клетками почек, воздействует в плазме крови на ангиотензиноген ( 2-глобулин, продуцируемый пе-

ченью и состоящий из более 400 аминокислотных остатков) и отщепляет от него декапептид – ангиотензин-I. Из биологически малоактивного ангиотензина-I образуется активный ангиотензин-II. Реакцию образования ангиотензина-II катализирует фермент дипептидил- карбоксипептидаза, больше известный под названием «ангиотензин-I- пре-

вращающий фермент» (АПФ). АПФ отщепляет от молекулы ангиотен- зина-I два аминокислотных остатка, превращая его в октапептид – ан-

гиотензин II.

Ангиотензин-II является самым мощным сосудосуживающим агентом (в 40-50 раз сильнее норадреналина). Кроме того, он тормозит

высвобождение ренина и, связываясь с рецепторами клеток клубочковой зоны, оказывает стимулирующее действие на выработку альдостерона.

В настоящее время ангиотензин-II рассматривается в качестве

тропного гормона клубочковой зоны коры надпочечников, который синтезируется из прогормона (ангиотензин-I) в кровеносном русле и

действует через поверхностные ангиотензиновые рецепторы (АТР),

458

связанные с G-белками. АТР-1 находятся в стенках сосудов, АТР-2 – в коре надпочечников. Связывание ангиотензина-II с АТР-1 запускает Са2+-фосфатидилинозитоловый механизм, в то время как связывание с АТР-2 ингибирует аденилатциклазу.

Часть ангиотензина-II далее превращается в гептапептид – ан- гиотензин-III, обладающий сходным стимулирующим действием на

продукцию альдостерона, но примерно вдвое меньшей прессорной активностью. У человека уровень ангиотензина-II в плазме крови в 4-5 раз выше, чем ангиотензина-III, так что именно первый оказывает ос-

новной эффект. Оба ангиотензина быстро инактивируются под действием ангиотензиназ. [Замечание: фармакологические препараты – ингибиторы АПФ (каптоприл) и антагонисты ангиотензина-II (валсатран)

занимают видное место в лечении артериальной гипертензии]. Альдостерон, способствуя реабсорбции Na+ в дистальных ка-

нальцах почек, приводит к повышению концентрации его в плазме крови, а значит повышению осмотического давления. Последнее является главным стимулом для секреции антидиуретического гормона (АДГ). Антидиуретический гормон через увеличение реабсорбции воды в почках обуславливает повышение ОЦК.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

АД, [Na+], ОЦК

ангиотензиноген Печень Почка ренин

ангиотензин-I

АПФ

ангиотензин-II АД

Кора

альдостерон надпочечников

[Na+] Гипоталамус АДГ реабсорбция воды ОЦК

Калий. Увеличение концентрации К+ в плазме крови стимулиру-

ет, а снижение – тормозит синтез и секрецию альдостерона.

Механизм действия минералокортикоидов

По механизму действия минералокортикоидные гормоны принадлежат к группе гормонов, проникающих в клетку и взаимодействующих с внутриклеточными рецепторами.

Биологические эффекты минералокортикоидных гормонов

Минералокортикоиды:

459

1) стимулируют активный транспорт Na+ в дистальных канальцах. Это обусловлено тем, что минералокортикоиды: а) увеличивают число Na+-каналов на апикальной стороне эпителиальных клеток; б)

повышают количество и активность ряда митохондриальных ферментов, что способствует наработке молекул АТФ, необходимых для работы Na+/K+-насоса на серозной стороне клеток;

Реабсорция натрия в почечных канальцах.

АТФ

1 – натриевый канал; 2 – Na+/ K+ – АТФ-аза.

2)стимулируют выделение почками ионов калия. Секреция ионов калия в мочу из клеток дистальных канальцев запускается электрохимической движущей силой, создаваемой активной реабсорбцией ионов натрия.

3)влияют на транспорт ионов натрия и калия в других эпителиальных клетках: потовых и слюнных железах, слизистой кишечника.

Основная роль в реализации минералокортикоидных эффектов принадлежит альдостерону. Минералокортикоидная активность 11-

дезоксикортикостерона в 25 раз ниже, чем у альдостерона.

Избыток минералокортикоидов

Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Причина его раз-

вития – опухоль клубочковой зоны коры надпочечников. Классические проявления:

–Артериальная гипертензия.

–Гипокалиемия, проявляющаяся резкой мышечной слабостью, вплоть до транзиторной полной обездвиженности.

–Умеренная гипернатриемия без возникновения отеков (феномен «ускользания» – при достижении определенного уровня натрие-

мии задержка натрия прекращается, то есть канальцы почек «ускользают» от действия альдостерона на задержку Na+).

–Гипокалиемический алкалоз.

–В плазме крови увеличен уровень альдостерона и снижен по механизму обратной связи уровень ренина.

460

Предсердные натрийуретические факторы (атриопептины)

Секреторные кардиомиоциты предсердий, которые относят к нейроэндокринным клеткам, концентрируются в ушках предсердий и ответственны за синтез двух предсердных натрийуретических факторов – атриопептинов А и В. Секреция атриопептинов возрастает при гиперволемии, солевой нагрузке и растяжении предсердий. В механизме действия атриопептинов ключевую роль играет активация гуанилатциклазной активности мембранных ANF-рецепторов.

Механизм действия атриопептинов

Атриоп тины

Миоцит

ANF-R

ГТФ цГМФ

Расслабление гладких мышц сосудов

ANF-R – рецептор атропептинов, обладающий собственной гуа-

нилатциклазной активностью.

Атриопептины оказывают сосудорасширяющий и гипотензивный эффекты, уменьшают реабсорбцию натрия в почках, ингибируют секрецию ренина и альдостерона, снижают продукцию вазопрессина.

Обмен магния

Общее содержание магния в организме человека составляет 20- 28 г (0,83-1,2 М), или 0,028-0,04% от массы тела взрослого человека,

что позволяет отнести его к макроэлементам. Распределение магния в организме: 60-65% – в костной ткани, в том числе в эмали и дентине

зубов, 1% – внеклеточно, остальное количество – в клетках мягких тканей. Концентрация магния в плазме крови составляет 0,75-1,1 мМ/л. 65-75% магния находится в плазме крови в ионизированном состоя-

нии, остальное количество – в комплексе с АТФ и белками крови. Биологическая роль магния: 1) участвует в нейромышечном воз-

буждении в синергизме с Са2+ и антагонизме с К+; 2) внутри клеток, где имеется высокое содержание Mg2+, аденозинтрифосфат присутствует в основном в виде комплекса Mg-АТФ2–; 2) является активатором

ферментов, известно около 300 реакций, протекающих с участием ио-

461