2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

Лекция 42

ГОРМОНЫ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

Половые железы (гонады) – органы, продуцирующие «репродуктивные» клетки и половые гормоны. Эти две функции тесно взаимосвязаны, так как для развития репродуктивных клеток требуется высокая концентрация половых гормонов. В яичниках образуются яйцеклетки и стероидные гормоны – эстрогены и прогестерон, а в семенниках (яичках) – сперматозоиды и тестостерон.

Мужские половые гормоны (андрогены) Историческая справка

1849 г. - Berthold доказал, что последствия кастрации у петуха

исчезают при реимплантации удаленных яичек. Эта дата считается началом научной эндокринологии.

1889 г. - Brown-Sequard провел на себе опыты по омолаживанию

(действием экстракта семенников быка).

1931 г. - Butenand выделил в чистом виде первое вещество с андрогенным действием- андростерон.

1935 г. - David, Laqueur, RuŽička установили структуру тестосте-

рона и осуществили его синтез. Kochakian доказал анаболический эффект тестостерона.

1968 г. - Bruchovsky, Wilson обнаружили периферическую кон-

версию тестостерона в дигидротестостерон.

1. Синтез, секреция и метаболизм

Андрогены (от греч. andros – мужской) – группа С19-стероидов

(включая тестостерон, дигидротестостерон, андростендион, андростендиол и дегидроэпиандростерон), которые синтезируются главным образом в семенниках, надпочечниках и яичниках.

В продукции андрогенов у мужчин семенникам принадлежит основная роль. Достаточно отметить, что только 5% главного андрогена – тестостерона – образуется вне их. В коре надпочечников вырабатываются в основном слабые андрогены – дегидроэпиандростерон и андростендион.

Андрогены семенников синтезируются в клетках Лейдига. Синтез их существенно не отличается от процесса, протекающего в коре надпочечников. Ключевым этапом также является превращение холестерола в прегненолон под действием ХС-десмолазы. Дальнейшее превращение прегненолона может происходить прогестероновым ( 4) пу-

432

тем через 17-гидроксипрогестерон и андростендион, или дегидроэпиандростероновым ( 5) путем, в ходе которого прегненолон превращается в 17-гидроксипрегненолон и далее дегидроэпиандростерон и тестостерон. В семенниках у человека, по-видимому, преобладает 5-путь.

Этапы синтеза андрогенов в семенниках

Прогестерон 17 -ОН-прогестерон Андростендион Тестостерон 1-ХС-десмолаза; 2-17 -гидроксилаза; 3-С17-20-лиаза; 4-3 -гидроксистероид- дегидрогеназа, 5-изомераза; 5-17 -гидроксистероиддегидрогеназа;4 - путь синтеза; 5- путь синтеза (основной).

Семенники взрослого мужчины синтезируют за сутки 5-12 мг

тестостерона, а также слабые андрогены – дегидроэпиандростерон, андростендион и андростендиол.

Тестостерон

OH

O

Скорость образования тестостерона у женщин 0,2-0,3 мг/сутки.

50% тестостерона у них образуется в результате периферической конверсии андростендиона в жировой ткани и печени, по 25% – приходится на кору надпочечников и яичники. В свою очередь андростендион поровну образуется надпочечниками и яичниками.

Семенники секретируют тестостерон эпизодически. Циркадный ритм секреции обеспечивает максимальное его содержание в плазме крови ранним утром (примерно в 7 часов) и минимальное после полудня (примерно в 13 часов).

Тестостерон присутствует в крови в основном в виде комплекса с секс-гормонсвязывающим глобулином.

Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. Первый путь метаболизма тестостерона протекает глав-

433

ным образом в тканях-мишенях и ведет к образованию более активного андрогена – дигидротестостерона, а также главного эстрогена – 17 -

эстрадиола.

Наиболее важный метаболит тестостерона – дигидротестостерон – представляет собой наиболее активную форму гормона и

обнаруживается во многих тканях, включая семенные пузырьки, предстательную железу, наружные половые органы, аденогипофиз, печень, почки и кожу. В этих тканях и органах имеется НАДФН-зависимый фермент – 5 -редуктаза, катализирующий превращение тестостерона в

дигидротестостерон. За сутки образуется приблизительно 400 мкг дигидротестостерона (из них 50-100 мкг в семенниках).

Дигидротестостерон далее восстанавливается 3 -кеторедуктазой в относительно неактивный 3 -андростандиол – главный метаболит дигидротестостерона. Количество 3 -андростандиола может быть из-

мерено в плазме крови и отражает уровень тканевой активности по превращению тестостерона в дигидротестостерон.

Тестостерон и его превращение в дигидротестостерон

5 -редуктаза

Второй путь – путь инактивации – включает себя окисление 17- гидроксигруппы в 17-кетогруппу, восстановление 4-двойной связи и 3-кетогруппы в кольце А стероидного ядра. В результате этого пути,

функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-кетостероиды, как правило, лишенные активности или обла-

дающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Главные

17-кетостероидные метаболиты тестостерона – это андростерон и его стереоизомеры – эпиандростерон и этиохоланолон.

Андростерон

О

О

434

После коньюгации в печени с глюкуроновой или серной кислотой эти конечные метаболиты выделяются с мочой.

Определение суммарного содержания 17-кетостероидов в моче отражает андрогенную активность сыворотки крови, как у мужчин,

так и у женщин.

2. Регуляция стероидогенеза

Функция семенников регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). ЛГ стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига. ФСГ взаимодействует с клетками Сертоли и способствует синтезу андрогенсвязывающего белка. Этот белок связывает тестостерон и транспортирует его к месту сперматогенеза.

3. Механизм действия

Свободный тестостерон проникает в клетки через плазматическую мембрану и связывается там со специфическим внутриклеточным рецептором. В цитоплазме некоторых клеток-мишеней, где имеется фермент 5 -редуктаза, тестостерон превращается в дигидротестосте-

рон. Сродство рецепторов к дигидротестостерону превышает таковое к тестостерону. В ядре клетки комплекс гормон-рецептор активирует

специфические гены, белковые продукты которых опосредуют многие биологические эффекты гормона.

4. Физиологические эффекты

Андрогены, главным образом тестостерон и дигидротестостерон, участвуют в:

1)Половой дифференцировке.

2)Сперматогенезе.

3)Развитии вторичных половых признаков.

4)Анаболических процессах.

5)Формировании полового поведения.

435

Терапевтическому использованию мощного протеоанаболического эффекта тестостерона препятствует его андрогенное действие, особенно проявляющееся у детей и женщин. Изменение структуры молекулы тестостерона (введение заместителей в С16-17, отсутствие СН3 при С19 или модификация кольца А в стероидном ядре) привело к появле-

нию препаратов с усиленной протеоанаболической активностью при ограниченной андрогенной. Такие соединения получили название ана-

болические стероиды.

Наиболее характерным свойством анаболических стероидов является их способность стимулировать синтез белка в организме. Они оказывают положительное влияние на азотистый обмен и способствуют фиксации кальция в костях.

6. Надпочечниковые андрогены

Основными андрогенами, вырабатываемыми корой надпочечников в довольно значительных количествах (10-20 мг/сут), являются де-

гидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион. Оба – слабые андроге-

ны (активность дегидроэпиандростерона и андростендиона в 25-50 раз и 6-10 раз соответственно меньше активности тестостерона) и осуще-

ствляют свои эффекты (особенно андростендион) через превращение в тестостерон во внепеченочных тканях.

436

Дегидроэпиандростерон и андростендион

НО О

Схема биосинтеза андрогенов коре надпочечников

1-ХС-десмолаза; 2-17 -гидроксилаза; 3-С17-20-лиаза; 4-3 -гидроксистероид- дегидрогеназа, 5-изомераза; 5-17 -гидроксистероид-дегидрогеназа; 6-

сульфотрансфераза.

Жирным шрифтом выделены основные секретируемые в кровь продукты.

Большая часть дегидроэпиандростерона, вырабатываемого корой надпочечников, быстро модифицируется посредством присоединения сульфата, причем половина ДГЭА сульфатируется в надпочечниках, а половина – в печени. Сульфатированный ДГЭА биологически неактивен. Другая часть ДГЭА превращается в более активный андростендион. Небольшое количество андростендиона образуется в надпочечниках из 17 -гидроксипрогестерона. Восстановление андростендиона по С17 приводит к образованию тестостерона.

Количество тестостерона, образуемого в надпочечниках у мужчин, крайне мало и не играет существенной роли на фоне его общей продукции. В тоже время у женщин тестостерон надпочечникового происхождения составляет 25% от его общей продукции.

АКТГ повышает синтез (через активацию холестеролэстеразы и ХС-десмолазы) и секрецию надпочечниковых андрогенов. Однако

надпочечниковые андрогены не влияют на секрецию АКТГ по принципу обратной связи, как глюкокортикоиды.

Надпочечниковые андрогены (кроме тестостерона) в крови связываются преимущественно с альбумином (на 85-88%), причем до-

вольно слабо.

Выводятся из организма надпочечниковые андрогены с мочой в виде 17-кетостероидов.

437

У взрослых мужчин надпочечниковые андрогены даже после их периферической конверсии в тестостерон обуславливают лишь малую часть общей андрогенной активности.

В отличие от мужчин, у женщин надпочечниковые андрогены обуславливают примерно половину андрогенной активности сыворот-

ки крови, остальное приходится на яичники.

Адреналовая дисфункция, например при синдроме Иценко-

Кушинга, может вести к существенному увеличению общей андрогенной активности с развитием гирсутизма (увеличение роста волос по мужскому типу), акне (угри), а в тяжелых случаях вирилизации (маскулинизации).

7. Дефицит и избыток тестостерона

Снижение уровня тестостерона называют гипогонадизмом, или евнухоидизмом (от греч. eunochus-страж ложа). Первичный гипогона-

дизм обусловлен процессами, которые непосредственно влияют на семенники и вызывают их недостаточность. В основе вторичного гипогонадизма лежит нарушение секреции гонадотропинов.

Общим признаком всех форм гипогонадизма является исчезновение вторичных половых признаков, прежде всего оволосения, снижение либидо (от лат. libido-половое влечение) и половой потенции (от лат. potentia-cила).

Избыток тестостерона, обусловленный опухолями гипофиза или семенников, вызывает преждевременное половое развитие у мальчиков.

Женские половые гормоны

Историческая справка

1903 г. - Fraenkel установил значение желтого тела для имплан-

тации яйцеклетки и поддержания беременности.

1929 г. - гинеколог Цондек обнаружил большие количества эст-

рогенов в моче жеребых кобылиц.

Начало 30-х гг. - выяснение структуры эстрогенов.

1934 г. - выяснена структура прогестерона и осуществлен его

синтез.

Наиболее активные женские половые гормоны, вырабатываемые в яичниках, – 17 -эстрадиол и прогестерон.

438

O

OH

1. Синтез, секреция, механизм действия, транспорт и выделение

Синтез. Эстрогены (от греч. oistros – страсть) – семейство гор-

монов, синтезируемых в яичниках и других тканях. Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов – андростендиона и тестостерона, этапы синтеза которых в яичниках аналогичны таковым в надпочечниках и семенниках. Если субстратом фермента ароматазы служит тестостерон, образуется эстрадиол (Е2); ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (Е1). В печени эстрон метаболизиру-

ется в эстриол.

Клетки внутренней теки (клетки, окружающие фолликулы) стимулируются лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и являются источником андростендиона и тестостерона, которые диффундируют в клетки гранулезы (имеют рецепторы к фолликулостимулирующему гормону) и превращаются в эстрогены. Эта концепция кооперации между клетками получила название “теории двух клеток” (биклеточная теория).

Биклеточная теория образования эстрогенов

Тека-клетки

Холестерин

ЛГ

Андросте он тостерон

Эстр адиол

Прогестерон образуется в яичниках, семенниках и надпочечни-

439

ках. У женщин в лютеиновую фазу менструального цикла желтое тело секретирует основное количество прогестерона – 20-30 мг/сут. У мужчин секретируется в кровь около 1-5 мг прогестерона в день.

Существенная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. Ароматазная активность обнаружена в адипоцитах жировой ткани, печени, коже, головном мозге и других тканях.

Уровень основного эстрогена – эстрадиола – в плазме крови мужчин составляет 12-34 пг/мл, у женщин в зависимости от фазы овариального цикла -24-300 пг/мл.

У мужчин три четверти эстрогенов образуется в результате периферической ароматизации тестостерона и андростендиона, остальное количество – в семенниках.

Секреция образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы овариального цикла и зависит от скорости их образования в яичниках. Эти гормоны не накапливаются и секретируются по мере синтеза.

Транспорт. Большинство циркулирующих эстрогенов и прогестерон связаны с секс-гормонсвязывающим глобулином.

Механизм действия. В клетках-мишенях имеются специальные белки-рецепторы, которые обуславливают избирательный захват и ак-

кумуляцию гормонов. Следствием этого процесса является образование специфического гормон-рецепторного комплекса. Достигая ядер-

ного хроматина, он изменяет структуру последнего, уровень транскрипции и интенсивность синтеза клеточных белков.

Инактивация эстрогенов и прогестерона происходит в печени и включает реакции гидроксилирования и превращения в глюкуронидные и сульфатные конъюгаты, удаляемые с желчью и мочой. Главными экскретируемыми с мочой эстрогенами и прогестинами являются глюкурониды эстриола, эстрадиола и прегнандиола (5 -прегнан-3 ,20 - диол). Около 50% метаболитов экскретируется с мочой, а другие 50%

попадают с желчью в кишечник, откуда большая часть возвращается в печень по портальной системе.

2. Физиологические эффекты эстрогенов и прогестерона

Эстрогены, главным образом, поддерживают функции женской

репродуктивной системы, ответственны за вторичные половые признаки и половое поведение.

Относительная эстрогенная активность основных эстрогенов распределяется следующим образом: 17 -эстрадиол – 1; эстрон – 1/3; эстриол – 1/60.

440

Основные эффекты эстрогенов

В матке эстрогены вызывают рост миометрия, повышают ее тонус и приводят к пролиферации эндометрия. Они вызывают также рост эпителия и мышечной ткани маточных труб, повышают их сократимость. Кроме того, эстрогены увеличивают образование цервикальной слизи и понижают ее вязкость, что облегчает миграцию сперматозоидов. В молочных железах эстрогены вызывают пролиферацию молочных протоков и ответственны за их рост в пубертантный период. Важно также действие эстрогенов на центральную нервную систему, что обуславливает развитие сексуального поведения женского типа.

Действие эстрогенов вне репродуктивной сферы сводятся к следующим эффектам:

1)торможение резорбции костей;

2)стимуляция синтеза специфических белков в печени:

–белков переносчиков гормонов: транскортина, тироксинсвязывающего глобулина и секс-гормонсвязывающего глобулина;

–липопротеинов высокой плотности;

3)незначительное гипогликемическое действие вследствие повышения синтеза ферментов гликолиза и пентозофосфатного пути;

4)снижение активности ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фер-

мента синтеза холестерина.

Механизмы антиатерогенного действия эстрогенов:

•Повышают уровень ЛПВП.

•Оказывают антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов и ингибируют секрецию ими коллагена.

•Благоприятно влияют на функцию эндотелия, способствуя синтезу вазодилататоров - NO и простациклина и снижая содержание эндотелина-1 – мощного вазоконстриктора.

Прогестерон (от лат.pro - для, gestatio - беременность) действует

впериод функционирования желтого тела и вызывает следующие эффекты:

441