2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

фа-1-глобулин, вырабатываемый в печени, связывает также и кортикостерон, однако с более низким сродством, чем кортизол. Лишь 5-10%

кортизола присутствует в крови в свободном виде и является биологически активным.

Регуляция синтеза и секреции глюкокортикоидов

Секреция глюкокортикоидов зависит от адренокортикотропного гормона (АКТГ, кортикотропин), выделение которого в свою очередь регулируется кортиколиберином. АКТГ повышает синтез (через повышение активности ХС-десмолазы) и секрецию глюкокортикоидов и

надпочечниковых андрогенов, почти не влияя на секрецию альдостерона. АКТГ также стимулирует рост коры надпочечников (трофический эффект), повышая синтез белка и РНК.

В 1943 году Пинкус отметил существование суточного (циркад-

ного) ритма секреции кортизола с минимумом поздним вечером (23-

24 часа) и максимумом ранним утром (6-8 часов). На секрецию корти-

зола влияют также физические и эмоциональные стрессы, состояние тревоги, страха и боль.

Существование обратной связи в регуляции секреции, а также циркадного ритма секреции кортизола имеет большое клиническое значение. У больных длительное время леченных высокими дозами (как правило, более 10 мг синтетического аналога кортизола – преднизолона) глюкокортикоидов происходит ингибирование эндогенной продукции собственных глюкокортикоидов. Происходит атрофия коры надпочечников и после резкой отмены гормональных препаратов пациенты не в состоянии реагировать на АКТГ. Более того, при длительном приеме глюкокортикоидов нарушается гипофизарная секреция АКТГ. Подобное ингибирование длится несколько недель после прекращения лечения глюкокортикоидами. Следовательно, при внезапном прекращении лечения глюкокортикоидами у больных длительно их получавших имеется высокая вероятность возникновения синдрома отмены в виде острой надпочечниковой недостаточности (адреналовый криз), особенно в условиях дополнительных стрессовых факторов (инфекция, травма, операция и др.).

Механизм действия глюкокортикоидов

По механизму действия стероидные гормоны принадлежат к группе гормонов, проникающих в клетку. Начальный этап их действия

– это взаимодействие со специфическими цитозольными рецепторами. Этот шаг необходим для проникновения в ядро клетки и связывания с ДНК.

422

Глюкокортикоидный рецептор – белок, состоящий из 777 ами-

нокислотных остатков. В его N-концевой части содержится антигенный (регуляторный) домен. В С-концевой области содержится гормон- связывающий домен, а ближе к середине молекулы расположен ДНК-

связывающий домен.

Структура глюкокортикоидного рецептора.

ДНК-связывающий домен рецептора состоит из 66-68 аминокис-

лотных остатков с девятью цистеиновыми остатками в фиксированных позициях. Этот домен незаменим для активации транскрипции. Связывание гормона с гормон-связывающим доменом рецептора вызывает

конформационные изменения, которые позволяют связывание с гор- мон-чувствительным элементом ДНК в области гена-мишени. Важная

часть конформационной структуры рецептора представлена так называемыми цинковыми пальцами. Эти цинковые пальцы имеют пальцеподобную форму в результате взаимодействия ионов цинка с остатками цистеина. Эти цинковые пальцы, как полагают, взаимодействуют со сходными комплементарными (очевидно по форме) участками ДНК в области гормон-чувствительного элемента.

Регуляторный домен рецептора имеет несколько мест фосфорилирования и вовлечен в активацию комплекса гормон-рецептор. Таким

образом, он также влияет на транскрипцию генов.

В отсутствие гормона рецепторы связываются через гормон-

связывающий домен с другим белком, известным как белок теплового шока 90 (heat shock protein, hsp 90). Связывание гормона с рецептором высвобождает hsp 90 и способствует взаимодействию с другим гор- мон-рецепторным комплексом с образованием гомодимера. Образовавшийся гомодимер связывается с гормон-чувствительным элементом ДНК и активирует транскрипцию соответствующих генов.

Взаимодействие рецептора глюкокортикоидов с ДНК.

ГЧЭ гормон; ГЧЭ – гормон-чувствительный элемент

423

Биологические эффекты глюкокортикоидных гормонов

Блестящая оценка роли глюкокортикоидов в максимально сжатом виде была дана в 1994 году G. Chrousos:

“Глюкокортикоиды играют важную роль в физиологии человека, и

почти каждая ткань человеческого тела находится под их воздействием. Глюкокортикоиды являются решающими молекулами для целостности функций ЦНС, поддержания кардиоваскулярного и метаболического гомеостаза. Увеличение секреции глюкокортикоидов во время стресса имеет кардинальное значение в изменении функций ЦНС, в предохранении систем воспалительного и иммунного ответа от сверхреагирования, а также в регулировании потребления энергии, то есть всех перемен, которые повышают шансы на выживание”.

1.Влияние на обмен веществ

I.Обмен углеводов.

Само название «глюкокортикоиды» отражает их влияние на обмен углеводов.

A.Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез в печени пу-

тем: 1) повышения активности и количества ключевого фермента глюконеогенеза – фосфоенолпируват-карбоксикиназы; 2) стимуля-

ции высвобождения аминокислот – субстратов глюконеогенеза – из периферических (мышечной, лимфоидной, соединительной) тканей, усиливая катаболизм их белков.

B. Глюкокортикоиды повышают запасы гликогена в печени,

активируя гликогенсинтазу, и в этом отношении их действие сходно с инсулином. Тем самым глюкокортикоиды препятствуют опустошению запасов гликогена при действии адреналина, который выбрасывается в кровь при стрессе первым.

Схема метаболического действия глюкокортикоидов

Печень, почки ЦНС Лимфоидная, мышечная соединительная ткань

Синте

белков

АК Ã аминокислоты

C.Глюкокортикоиды тормозят потребление и использование

глюкозы во внепеченочных тканях (скелетных мышцах и жировой

424

ткани).

Конечным результатом влияния глюкокортикоидов на обмен углеводов является повышение уровня глюкозы в плазме крови – гипергликемический эффект.

II. Обмен липидов.

1.Общим итогом влияния глюкокортикоидов на обмен липидов является повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови

исопряженное усиление синтеза кетоновых тел с возможным разви-

тием кетоза, особенно в условиях инсулиновой недостаточности. Это обусловлено пермиссивным действием глюкокортикоидов на липолитическое действие адреналина и гормона роста.

2.Глюкокортикоиды повышают секрецию липопротеинов очень низкой плотности из печени в кровь.

III. Обмен белков и нуклеиновых кислот.

В целом, глюкокортикоиды оказывают анаболическое действие

на обмен белков и нуклеиновых кислот в печени и катаболическое – в мышечной, лимфоидной, жировой и костной тканях.

2.Другие биологические эффекты глюкокортикоидов

I. Иммунодепрессивное действие отмечается при высоких кон-

центрациях глюкокортикоидов, наблюдаемых при остром стрессе, при лечении аутоиммунных заболеваний, при подавлении реакции отторжения.

Схема взаимодействия иммунной и нейроэндокринной

425

Это выражается в гибели лимфоцитов и инволюции лимфоидной ткани, торможении пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены. Кроме того, уменьшается выработка антител В-лимфоцитами.

Хорошо изучена цепочка сетевых взаимодействий между иммунной и нейроэндокринной системой. Примером является увеличение синтеза глюкокортикоидов под действием интерлейкина-1 (ИЛ-1), вы-

рабатываемого макрофагами в ходе иммунного ответа на внедрение антигена. Глюкокортикоиды, в свою очередь, подавляют иммунный ответ по принципу обратной связи, воздействуя на ряд процессов, в том числе и на продукцию интерлейкина-1 и интерлейкина-2. Тем са-

мым глюкокортикоиды предохраняют системы воспалительного и иммунного ответа от сверхреагирования, которое может привести к гибели организма!

II. Противовоспалительный эффект. Накапливаясь в клетках,

глюкокортикоиды оказывают универсальное противовоспалительное действие, непосредственно и опосредованно контролируя около 100 генов, вовлеченных в процесс воспаления. Именно за счет наличия этого эффекта глюкокортикоиды являются одними из самых мощных противовоспалительных лекарственных средств в клинической практике.

Основной противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с ингибированием синтеза белков, участвующих в развитии воспалительной реакции (цитокины, например, интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей, молекулы клеточной адгезии-ICAM, VCAM).

Механизм (Albert Baldwin, Michael Kapin, 1995): глюкокортикоиды ин-

гибируют ядерный фактор каппа – белковый фактор транскрипции, управляющий экспрессией генов, кодирующих эти провоспалительные белки.

К другим противовоспалительным эффектам глюкокортикоидов относятся:

непрямое ингибирование фосфолипазы А2 через повышение

синтеза прямого ингибитора – белка липокортина. Тем самым глюкокортикоиды препятствуют высвобождению арахидоновой кислоты

–субстрата для синтеза эйкозаноидов (медиаторов воспаления);

торможение активности гиалуронидазы и коллагеназы;

торможение накопления лейкоцитов в участках воспаления;

ингибирование пролиферации фибробластов в участках воспаления и торможением продукции ими коллагена и фибронектина.

Однако сочетание указанных эффектов в условиях длительного

избытка глюкокортикоидов ведет к плохому заживлению ран, снижению “лейкоцитарного воспалительного вала” и повышенной чувствительности к инфекции.

III. Противоаллергическое действие глюкокортикоидов.

426

Аллергия (от греч. allos-иной, ergon-действие) – это специфиче-

ская повышенная вторичная иммунная реакция на аллерген, которая сопровождается повреждением тканей. По механизму развития аллергические реакции делятся на два типа: 1) гиперчувствительность немедленного типа и 2) гиперчувствительность замедленного типа. Оба типа аллергических реакций – результат иммунного аллергического воспаления. При воспалении на иммунной (аллергической) основе четко проявляется несоответствие между малой дозой антигена и бурной общей и местной тканевой реакцией. Такая местная тканевая реакция носит название гиперэргической, а само воспаление называется гиперэргическим, так как оно непосредственно связано с реакциями гиперчувствительности. Поэтому неудивительно, что эффекты, лежащие в основе иммунодепрессивного и противовоспалительного действия глюкокортикоидов во многом определяют их мощное антиаллергическое действие.

IV. Пермиссивная роль глюкокортикоидов.

Пермиссивное (разрешающее, позволяющее) действие гормонов выражается в том, что сам гормон не вызывает физиологического эффекта, но создает условия для реакции клеток, органа, ткани на действие какого-либо другого гормона. Так глюкокортикоиды сами не

влияют на ни тонус сосудов, ни на гликогенолиз. Однако они создают условия, при которых подпороговые концентрации адреналина повышают артериальное давление и вызывают гипергликемию. Усиление липолитического действия адреналина и гормона роста также является примером пермиссивного действия глюкокортикоидов.

V. Глюкокортикоиды – гормоны стресса. Глюкокортикоиды

непосредственно участвуют в физиологическом ответе на острый стресс, связанный с операцией, травмой или инфекцией. В этих условиях секреция кортизола возрастает в несколько раз (до 10) и если подобный ответ ослаблен, шансы на выживание значительно снижаются.

VI. Другие биологические эффекты глюкокортикоидов:

1)деминерализующий эффект на костную ткань;

2)повышение секреции желудочного сока;

3)стимуляция эритроцитопоэза и тромбоцитопоэза;

4)возбуждающее действие на ЦНС.

Биологические эффекты глюкокортикоидов и клинические эффекты их избытка таблице 1.

Таблица 1. Основные действия глюкокортикоидов и клинические эффекты

их избытка.

427

Синтетические аналоги глюкокортикоидов

Успешное применение Hench и соавторами кортизона в 1948 году для лечения ревматоидного артрита привело к необходимости разработки аналогов природных глюкокортикоидов, которые при увеличении противовоспалительной активности имели бы меньшее число побочных действий, обусловленных в основном их минералокортико-

428

идными эффектами (задержка натрия, гипертензия). Существующие синтетические аналоги глюкокортикоидов происходят от природного глюкокортикоида – кортизола. Введение двойной связи между С1 и С2 привело к синтезу преднизолона (1-дегидрокортизол), который при-

мерно в 4 раза эффективнее кортизола. Существенным шагом для повышения активности явилось внедрение в молекулу галогенной группы – фтора или хлора при С9. Наиболее широкое распространение получил дексаметазон (9 -фтор-16 -метил-1-дегидрокортизол), проти-

вовоспалительная активность которого в 30 раз выше таковой кортизола, а минералокортикоидная – практически равна нулю.

Гиперфункция коры надпочечников

1. Избыток глюкокортикоидов

Состояние, связанное с избытком глюкокортикоидов вследствие опухолевого поражения (аденома) надпочечника, называют синдромом Иценко-Кушинга. В случае, когда причиной избытка глюкокортикои-

дов является повышение секреции АКТГ гипофизом (как правило, вследствие наличия опухоли), используется термин болезнь Иценко-

Кушинга.

Как синдром, так и болезнь Иценко-Кушинга имеют сходную

клиническую картину. Основные симптомы:

–Перераспределение жировых отложений – увеличение их на лице (лунообразное лицо), шее (“климактерический или буйволиный горбик”), животе и уменьшение – на ягодицах, бедрах, руках. В результате вес больных редко превышает 100 кг.

–Атрофия кожи (вследствие снижения синтеза коллагена) и ее мраморный вид из-за просвечивания сосудов. Развитие на коже специфических красновато-фиолетовых полос растяжения (стрии).

–Артериальная гипертензия (из-за задержки ионов натрия и во-

ды и пермиссивного действия на тонус сосудов через адреналин).

–Атрофия мышц конечностей (вследствие повышения катаболизма мышечных белков).

–Гипергликемия вплоть до развития “стероидного” диабета.

–Остеопороз (из-за нарушения синтеза белковой матрицы и деминерализации костей).

–Гирсутизм у женщин (следствие избытка надпочечниковых андрогенов).

429

Гипофункция коры надпочечников

1.Острая надпочечниковая недостаточность (адреналовый криз, аддисоновый криз)

Причина: декомпенсация больных хронической надпочечниковой недостаточностью, синдром “отмены”.

Основные проявления:

Тяжелая артериальная гипотензия.

Выраженные водно-электролитные расстройства – потеря

ионов натрия и хлора с мочой; гиперкалиемия; потеря воды – дегидратация.

Гипогликемия.

2. Хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона)

Причина: аутоиммунные процессы (80%) и туберкулез надпочечников.

При хронической надпочечниковой недостаточности резко снижается выработка корой надпочечников всех трех классов гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов.

Основные симптомы болезни:

–Стойкая артериальная гипотензия (потеря минералокортикоидной активности).

–Гипогликемия (следствие снижения глюконеогенеза).

–Похудание (уменьшение образования надпочечниковых андрогенов, обладающих протеоанаболическим действием).

–Гиперпигментация кожи (обусловлена повышенным уровнем

АКТГ).

–Ахлоргидрия – резкое снижение секреции соляной кислоты в желудке.

–Астенизация (выраженная общая слабость, вялость) связана с нарушением всех видов обмена – электролитного, углеводного, белкового.

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (надпочечно-половой синдром,

врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников) – наследственное заболевание, вызванное нарушением биосинтеза гормонов в коре надпочечников. Тип наследования – аутосомно-

рецессивный.

430

Типичной блокадой, обуславливающей развитие адреногенитального синдрома более чем в 90% случаев, является недостаточность С21-гидроксилазы (полная или неполная). Это приводит к снижению

образования кортизола, вследствие чего компенсаторно усиливается секреция АКТГ и развивается гиперплазия надпочечников.

Накопление прогестерона и 17 -ОН-прогестерона сопровождает-

ся компенсаторным увеличением синтеза андрогенов. Это ведет к вирилизации (от лат. virilis-мужской) детского организма. У мальчиков

наблюдается преждевременное половое развитие. У девочек отмечается развитие женского псевдогермафродитизма (увеличение клитора, недоразвитие влагалища, матки, молочных желез, оволосение по мужскому типу, отсутствие менструаций). Эта простая, или вирильная, форма заболевания связана с неполныи блоком 21-гидроксилазы.

Общая схема развития адреногенитального синдрома

ХС

Прегненолон 17 -ОН-прегненолон ДГЭА

Прогестерон 17 -ОН-прогестерон Андростендион Тестостерон

Альдостерон 1- 21-гидроксилаза; 2-11 -гидроксилаза

- повышение синтеза - понижение синтеза

При полном блоке фермента происходит также резкое снижение синтеза альдостерона, в результета чего развивается сольтеряющий синдром. Повышенная потеря солей приводит к дегидратации и гипотонии.

При недостатке другого фермента биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников – 11 -гидроксилазы – наряду с нарушени-

ем синтеза кортизола и альдостерона происходит избыточное образование минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. Избыток дезок-

сикортикостерона вызывает артериальную гипертензию. Клиническими проявления данного синдрома является вирилизация на фоне артериальной гипертензии.

431