2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

поталамический фактор, ингибирующий синтез пролактина (пролактостатин), идентифицирован как дофамин.

Гипофизарные гормоны представляют собой группу белково-

пептидных гормонов. В передней доле гипофиза вырабатываются адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ) и соматотропный гормон (СТГ) или гормон роста. В промежуточной доле гипофиза синтезируется меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), а в задней доле накапливаются антидиуретический гормон (АДГ) и окситоцин.

ТЛ - тиреолиберин; СЛ - соматолиберин; СС - соматостатин; ГЛ - гонадолиберин; КЛ - кортиколиберин; МЛ - меланолиберин; МС - меланостатин; ГК - глюкокортикоиды;ПЛ-пролактолиберин; ПС - пролактостатин; ПРЛ - пролактин.

Гипоталамо-гипофизарные гормоны очень быстро исчезают из крови, так как не имеют специфических белков-переносчиков. Период

их полураспада составляет несколько минут. Инактивация (распад) этих гормонов происходит в печени под действием специфических пептидаз.

Соматотропный гормон (гормон роста) наиболее важный гор-

мон для достижения нормального роста. СТГ вырабатывается в перед-

392

ней доле гипофиза и представляет собой белок, состоящий из 191 аминокислотного остатка. Характерна видовая специфичность гормона, то есть СТГ животного происхождения неактивен у человека.

Секреция гормона роста возрастает во сне («кто не спит, тот не растет»), при физических упражнениях, стрессе и гипогликемии, а

также стимулируется соматолиберином гипоталамуса. Соматостатин и соматомедины ингибируют секрецию гормона. Гормон роста также ингибирует свою секрецию через стимуляцию высвобождения соматостатина из гипоталамуса.

Регуляция секреции гормона роста

Гипоталамус

Соматостатин Соматолиберин

Соматомедины

Действие гормона роста.

1. Прямое действие гормона роста:

а) вызывает гипергликемию, активируя глюконеогенез в печени и снижая утилизацию глюкозы внепеченочными тканями (диабетогенный эффект);

б) активирует липолиз в жировой ткани; в) стимулирует синтез белков в мышцах;

г) в печени вызывает образование соматомединов С и А (инсулиноподобных факторов роста I и II, соответственно), которые обуславливают некоторые биологические эффекты гормона.

2. Действие гормона роста через соматомедины (непрямое дейст-

вие).

Соматомедины: а) повышают синтез белков в хондроцитах и увеличивают рост тела в длину;

б) стимулируют синтез белков в мышцах и большинстве внутренних органов, что приводит к увеличению их размеров.

Инсулиноподобные факторы роста (ИФР) I и II – это белки, содержащие, соответственно, 70 и 67 аминокислотных остатков. В то время как гормон роста обладает прямым антиинсулиновым действи-

393

ем, многие эффекты ИФР-I (а именно с ним связаны основные росто-

вые эффекты гормона роста), подобны инсулину. Это не вызывает удивление, учитывая, что ИФР-I по аминокислотному составу гомоло-

гичен проинсулину.

ИФР-I через связывание со специфическими рецепторами увели-

чивает транспорт глюкозы в клетки, скорость гликолиза и синтеза гликогена в мышечной ткани. В противоположность прямому действию гормона роста ИФР-I стимулирует липогенез и ингибирует липолиз в

жировой ткани.

ИФР-II действует только внутриутробно и на первом году жизни,

сохраняя влияние в последующем онтогенезе лишь в отношении роста зубов.

Биологические эффекты гормона роста.

Рост костей

Краткое и емкое резюме действия гормона роста было дано А.Гайтоном (1989), который указал на то, что “система СТГ-

соматомедины стимулирует рост всего, что может расти”. Недостаток гормона роста в организме приводит к задержке

роста скелета, органов и тканей (гипофизарная карликовость). Рост больных не превышает 130 см, телосложение – пропорциональное, умственное развитие нормальное.

Интересным вариантом карликовости является очень редко встречающийся синдром Ларона, при котором имеется генетически обусловленная нечувствительность клеток к гормону роста. Это связано с наследственным дефектом рецепторов к гормону роста, что делает невозможным синтез ИФР-I.

Избыток гормона роста в детском возрасте приводит к развитию гигантизма (рост более 200 см), а у взрослых к развитию акромегалии (греч. akros-крайний, отдаленный и megas-большой). У больных

394

акромегалией отмечается увеличение надбровных дуг, скуловых костей, верхней и нижней челюстей, носа, ушных раковин, языка, кистей и стоп.

Тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон и фолликуло-

стимулирующий гормоны являются членами одного семейства гликопротеинов, каждый из которых имеет и -субъединицы. В то время как их -субъединицы идентичны, -субъединицы ответственны за

уникальную активность каждого гормона. ТТГ – основной регулятор развития и функционирования щитовидной железы, процессов синтеза

исекреции тиреоидных гормонов. Избыточная секреция ТТГ приводит к развитию вторичного гипертиреоза, а недостаток ТТГ – вторичного гипотиреоза.

ФСГ способствует созреванию фолликулов в яичниках и стимулирует сперматогенез. ЛГ вызывает у женских особей разрыв фолликула с образованием желтого тела и стимулирует секрецию эстрогенов

ипрогестерона. У мужских особей ЛГ стимулирует секрецию тестостерона. Избыток ФСГ и ЛГ обуславливает преждевременное половое созревание, а недостаток – вторичную гипофункцию половых желез и бесплодие.

Вообще, изолированное повышение или понижение секреции ка- кого-либо гормона гипофиза явление довольно редкое. Более часто

встречается сочетанный избыток либо недостаток этих гормонов, что получило название гиперпитуитаризм (от лат. gl.pituitaria-гипофиз) или

гипопитуитаризм, соответственно.

АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, -липотропин и -

эндорфин происходят из одного белкового предшественника про-

опиомеланокортина.

Проопиомеланокортин - предшественник нескольких гормонов

Проопиомеланокортин

*- в скобках указано количество аминокислотных остатков

АКТГ – полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков (ММ 4500), который синтезируется в передней доле гипофиза Физиологический эффект полностью обеспечивается отрезком с 1 по 24 аминокислотные остатки. АКТГ стимулирует синтез стероидов в коре надпочечников, усиливая превращение холестерина в прегненолон. Стимулами секреции АКТГ являются кортиколиберин, стресс, сниже-

395

ние в сыворотке крови уровня кортизола. Ингибируют высвобождение АКТГ – кортизол и опиоиды, а также синтетические глюкокортикоиды, например, преднизолон. Секреция АКТГ идет неравномерно: с максимумом в ранние утренние часы и минимумом в середине ночи (суточный ритм). Этот ритм повторяет секреция кортизола корой надпочечников. Период полужизни АКТГ в плазме крови не превышает 15 минут. Ключевым моментом в действии гормона является активация аденилатциклазного механизма. АКТГ обладает незначительной меланоцитстимулирующей активностью, активирует липолиз в жировой ткани, оказывает трофическое действие на кору надпочечников. Присущая АКТГ меланоцитстимулирующая активность при выраженном избытке гормона является причиной развития гиперпигментации кожи. Избыток секреции АКТГ приводит к развитию болезни Иценко-

Кушинга, а недостаток его секреции – к вторичной недостаточности коры надпочечников.

В промежуточной доле гипофиза синтезируются альфа- и бета- меланоцитстимулирующий гормоны. Они стимулирует биосинтез

кожного пигмента меланина у млекопитающих. Физиологическое значение меланоцитстимулирующих гормонов у человека окончательно не выяснено.

-липотропин содержит 93 аминокислотных остатка в виде од-

ной полипептидной цепи. Главная его функция заключается в том, что он является предшественником природных опиатов эндорфинов. Кроме того, -липотропин обладает липолитической активностью, однако

этот эффект намного менее выражен, чем у других липолитических гормонов.

Эндорфины (эндогенные морфины) – группа пептидов, которые в ЦНС выполняют роль нейромедиаторов. Эндорфины присутствуют в сенсорных нейронах, воспринимающих чувство боли, и в нейронах, регулирующих эмоции. Они связываются с опиоидными рецепторами и обладают мощной анальгетической активностью.

Пролактин (от лат. prо - для, lactus-молоко) или лактотропный

гормон – образуется в передней доле гипофиза и состоит из 198 аминокислотных остатков. Секреция пролактина ингибируется пролактостатином гипоталамуса. Известными физиологическими стимулами секреции пролактина являются сон, физическая нагрузка, стресс, гипогликемия, раздражение сосков молочных желез, половой акт и эстрогены.

Пролактин участвует в развитии молочных желез, инициации и поддержании лактации. Секреция пролактина при грудном вскармливании ингибирует функции яичников, что обьясняет отсутствие овуляции и инфертильность в этот период.

396

Лактация. Лактоза синтезируется из глюкозы и галактозы при участии фермента лактозо-синтазы. Этот фермент состоит из двух бел-

ковых субьединиц А и В. Субьединица А представляет собой фермент галактозилтрансферазу, который имеется в некоторых тканях и служит для синтеза N-ацетиллактозамина – компонента структурных глико-

протеинов. Субьединица В присутствует только в лактирующей молочной железе и представляет собой -лактальбумин. До и во время беременности молочная железа синтезирует N-ацетиллактозамин. Во

время беременности высокий уровень прогестерона ингибирует синтез белка В. После родов уровень прогестерона резко падает, повышается уровень пролактина, который стимулирует синтез белка В. В результате этот регуляторный белок В соединяется с белком А в единый ферментативный комплекс и вместо N-ацетиллактозамина образуется лак-

тоза.

Пролактин активно влияет на гормональную и сперматогенную функции семенников. В физиологических условиях пролактин стимулирует синтез тестостерона. Однако длительно существуюшая гиперпролактинемия, например, при пролактиноме, нарушает образование тестостерона в яичках. Главными симптомами гиперпролактинемии у женщин являются аменорея и галакторея, а у мужчин – импотенция.

Окситоцин и антидиуретический гормон синтезируются в гипо-

таламических ядрах, пакуются в секреторные гранулы с белком нейрофизином и по аксонам нервных клеток доставляются в заднюю долю гипофиза. По строению оба гормона являются гомологичными нонапептидами, отличающимися по двум аминокислотным остаткам (в 3- ем и 8-ом положениях).

Строение антидиуретического гормона.

тир

фен цис

Антидиуретический гормон (вазопрессин) главным образом син-

тезируется в супраоптическом ядре гипоталамуса. Главным стимулом

397

для его секреции является повышение осмолярности плазмы крови.

Другими стимулами секреции антидиуретического гормона являются гиповолемия, гипотензия, боль, стресс и гипертермия. Ингибиторами выделения гормона являются снижение осмолярности плазмы крови, этанол, гипотермия. Основное биологическое действие гормона заключается в повышении реабсорбции воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек путем активации мембрановстроенных белковых водных каналов – аквапоринов. Активация аквапоринов реализуется через связывание с поверхностными V2-рецепторами с обра-

зованием цАМФ. Менее значимое действие гормона в физиологических условиях – сокращение гладкой мускулатуры сосудов кожи и мышц обусловлено активацией V1-рецепторов и запуском фосфатиди-

линозитолового механизма. Вазопрессин обладает и метаболическим действием: 1) активирует распад гликогена; 2) стимулирует превращение глюкозы до ацетил-КоА; 3) активирует синтез жирных кислот.

Кроме того, вазопрессин обладает мощным антикетогенным действием.

Дефицит антидиуретического гормона приводит к развитию несахарного диабета (diabetus insipidus), характерными признаками которого являются:

–постоянная жажда;

–обильное (до 20 л/сут) мочеиспускание;

–низкая плотность мочи (1,001-1,005);

–отсутствие в моче глюкозы.

Окситоцин первично образуется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Главным стимулом секреции окситоцина в кровь из задней доли гипофиза является раздражение сосков молочных желез при кормлении грудью. Другим фактором выброса гормона в кровь является расширение шейки матки и оргазм.

Биологическое действие окситоцина заключается:

1)в сокращении миоэпителиальных клеток в молочных железах. При этом молоко выталкивается из альвеол в молочные ходы;

2)в сокращении гладкой мускулатуры матки.

Второе свойство окситоцина нашло широкое применение в гинекологии и акушерстве, где он используется при:

-аборте в ходу;

-вызывании родов;

-слабости родовой деятельности;

-атоническом маточном кровотечении в послеродовом периоде.

398

Лекция 39

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Регуляция обмена белков, жиров и углеводов в первую очередь контролируется действием гормонов, включая инсулин, глюкагон, адреналин и кортизол. Изменения уровней этих гормонов позволяет организму запасать энергию, когда пища присутствует в достаточных количествах, или делать доступными для использования энергетические запасы во время “кризов выживания”, таких как голодание, тяжелые повреждения, или реакция “борьбы или бегства”. Учитывая распределение энергетических ресурсов (табл.1), не удивительно, что именно печень, скелетные мышцы и жировая ткань в первую очередь являются объектами воздействия вышеперечисленных гормонов.

Таблица 1. Распределение энергетических запасов в организме взрослого человека.

Конечными (интегральными) показателями влияния указанных гормонов на обмен углеводов, жиров и белков является их влияние на уровни глюкозы, свободных жирных кислот (СЖК) и аминокислот (АК) в плазме крови (табл. 2).

Таблица 2. Влияние гормонов на концентрацию важнейших метаболитов в плазме крови.

Инсулин

Историческая справка

1869 г. - Лангерганс описал инсулярные клетки поджелудочной

железы.

1889 г.- Минковский и Меринг отмечают, что у эксперименталь-

ных животных после удаления панкреас развивается сахарный диабет.

399

1921 г. - Бантинг и Бест открыли инсулин.

1921-1955 гг. - Получение препаратов инсулина короткого и дли-

тельного действия.

1967 г.- Открытие проинсулина.

1972 г.- Получение и внедрение высокоочищенных препаратов

инсулина.

1974 г.- Начало аппаратной инсулинотерапии искусственной “В-

клеткой” или переносными инсулиновыми насосами. 1977 г.- Установлена структура гена инсулина. 1978 г.- Экспрессия гена инсулина в бактерии.

1981 г. - Имплантация дозирующих инсулин аппаратов.

1982 г.- Человеческий “генный” инсулин поступает в продажу. Конец 90-х гг. - Имплантация В-клеток в организм больного са-

харным диабетом.

Введение

Инсулин (от лат. insula - островок) - полипептидный гормон, образуемый бета (В)-клетками островков Лангерганса поджелудочной

железы.

В поджелудочной железе имеется 1-2 миллиона островков Лан-

герганса, которые составляют примерно 1% от массы железы. В составе одного островка насчитывается до 200 клеток четырех типов: А - 25%, вырабатывают глюкагон; В - 70%, вырабатывают инсулин; D - менее 5 %, вырабатывают соматостатин; F - менее 1 %, вырабатывают

панкреатический полипептид.

Инсулин – это наиболее важный гормон, координирующий запасание энергии тканями. Основной его биологический эффект – анаболический, то есть способствующий синтезу гликогена, триацилглицеролов и белков. С другой стороны, инсулин – единственный гормон, который оказывает гипогликемическое действие.

1. Строение инсулина

Молекула инсулина (51 аминокислотный остаток, М.м. 5807 Да) состоит из двух полипептидных цепей, обозначаемых А и В (21 и 30 аминокислот, соответственно). Цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками. Бычий инсулин отличается от человеческого по трем аминокислотным остаткам, в то время как свиной – только по одному (ала вместо тре на C-конце B-цепи). Эти замены практически

не влияют на биологическую активность гормона, что позволяет использовать эти инсулины в качестве лекарственных средств.

400

2. Синтез и секреция инсулина

А. Разработан химический синтез инсулина из аминокислот, но он длится около 8 дней.

Б. Более совершенным является синтез человеческого инсулина посредством технологии рекомбинантной ДНК.

Этот способ получения инсулина стал классикой биотехнологии: ген инсулина из 11 хромосомы клеток человека вшивают в ДНК определенных микроорганизмов. Эти микроорганизмы синтезируют и выделяют в среду человеческий инсулин.

В. Биосинтез инсулина.

Синтез полипептида инициируется на рибосомах с образованием N-концевого “сигнального” пептида длиной в 23 аминокислотных ос-

татка, который проникает через мембрану эндоплазматического ретикулума (ЭПР).

2.Дальнейшее удлинение направляет полипептидную цепь внутрь цистерн ЭПР, имея конечным результатом образование препроинсулина (109 аминокислотных остатков).

3.“Сигнальный” пептид отщепляется специфическими протеазами и образующийся проинсулин (86 АК) транспортируется из ЭПР в аппарат Гольджи. Там под действием двух специфических пептидаз от него отщепляется связующий пептид (31 АК), или С-пептид (от англ. connection- связь). В итоге образуется двухцепочечная молекула инсу-

лина.

4. Инсулин и С-пептид хранятся в секреторных гранулах, обра-

зуемых из мембран аппарата Гольджи.

Депонирование инсулина в -клетках поджелудочной железы

происходит с образованием гексамеров и других кристаллических форм, для образования которых необходим цинк.

5. Секреторные гранулы высвобождаются в кровеносное русло путем экзоцитоза.

В секреторных гранулах инсулин и С-пептид находятся в экви-

молярных количествах и высвобождаются в кровь одновременно. Определение уровня С-пептида в плазме крови используется для контроля за функцией бета-клеток и продукции ими инсулина.

401