2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

разрушению фолатов. К дефициту фолиевой кислоты может привести возросшая потребность в ней, например, при беременности (в III триместре). Дефицит витамина у беременных способствует преждевременным родам с последующим физическим и умственным отставанием развития ребенка. Возрастание потребности в фолиевой кислоте наблюдается при некоторых заболеваниях, таких как лейкемия, гемолитическая анемия, хронические инфекции, карциноматоз. Недостаточность фолиевой кислоты приводит к нарушению синтеза пуриновых нуклеотидов и д-ТМФ. Следствием этого является нарушение

клеточного цикла быстро пролиферирующих клеток (гемопоэтических и эпителиальных). Предшественники эритроцитов реже делятся и дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Мегалобласты и мегалоциты имеют повышенный цветовой показатель (богаты гемоглобином), но пониженный срок жизни. Нестабильная ДНК формирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Нарушение миелопоэза ведет к лейкопении и тромбоцитопении. Устойчивость мегалоцитов к гемолизу понижена, что ведет к гипербилирубинемии.

Нарушается пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, глосситом (сухой кросный «лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атрофическим или эрозивным гастритом, энтеритом. Происходит задержка роста, ухудшается заживление ран, развивается иммунодефицит.

Метаболизм фолиевой кислоты тесно связан с метаболизмом кобаламинов. Клинические проявления дефицита этих витаминов схожи, за исключением того, что неврологические нарушения характерны для дефицита витамина В12. Изменения периферической крови и костного

мозга также сходны, лишь некоторые специальные тесты и уровень этих витаминов в крови помогают поставить точный диагноз.

Источники и суточная потребность

Основным источником фолацина в питании являются зерновые, мука грубого помола, салат, ранняя капуста, зеленый горошек, свежие грибы, дрожжи.

Потребность взрослого человека в витамине В9 около 200 мкг/сут, беременных и кормящих женщин – 400-600 мкг; детей первого года жизни – 40-60 мкг. Нормальная микрофлора кишечника может

синтезировать фолиевую кислоту самостоятельно.

При нормальной обеспеченности фолацином ежесуточно с калом выводится около 200 мкг, с мочой – 5-40 мкг фолиевой кислоты.

362

Витамин В12 (кобаламин, антианемический)

Это единственный металлосодержащий витамин (содержит кобальт). Витамин В12 состоит из планарной структуры, сложенной из

четырех пиррольных колец с атомом кобальта в центре, трех пирролиновых и одного пирролидинового. Эта система колец называется коррин. Перпендикулярно плоскости коррина расположен нуклеотид, содержащий 5,6-диметил-бензимидазол, -D-рибозу и остаток фосфор-

ной кислоты. У 13 из 19 углеродных атомов, составляющих ядро коррина, атомы водорода замещены метильными группами, ацетамидными и пропионамидными радикалами. Атом кобальта находится в трех валентном состоянии и ковалентно связан с группой СN. Вся структура получила название цианокобаламина (считают, что цианид-ион яв-

ляется артефактом, зависящим от способа выделения).

цианокобаламин

Всасывание витамина В12 является сложным процессом, для ко-

торого необходима нормальная функция желудка. Слюнными железами и желудком секретируются кобаламин-связывающие белки, известные как «R-протеины». Они связывают кобаламины. В желудке кобаламин-связывающие белки под действием соляной кислоты отще-

пляются, и освободившиеся кобаламины связываются с внутренним фактором Касла. Это низкомолекулярный гликопротеин, не чувствительный к протеолизу, секретируется париетальными клетками слизистой кардии и дна желудка (необходим для всасывания витамина В12). Комплекс кобаламин-внутренний фактор Касла поступает в клетки слизистой подвздошной кишки. Затем витамин В12 медленно поступа-

ет в кровь, а внутренний фактор Касла либо гидролизуется, либо воз-

363

вращается в просвет кишечника. В крови витамин В12 связывается с транспортным белком (транскобаламин-2). В печени и плазме есть транскобаламин-1. Этот белок выполняет функцию резервирования в печени и крови витамина В12. Кобаламин связывается с рецептором на

поверхности плазматической мембраны клеток и затем поступает в клетку. В цитозоле свободный кобаламин превращается в гидроксикобаламин и метилкобаламин, а в митохондриях – в 5’-дезоксиаденозил- кобаламин. Метилкобаламин и 5’-дезоксиаденозилкобаламин являются коферментными формами витамина В12.

Биохимические функции

В клетках млекопитающих происходят две следующие реакции с участием коферментных форм витамина В12:

1.В первой реакции участвует метилкобаламин, являющийся коферментом гомоцистеинметилтрансферазы. Фермент переносит метильную группу с 5-метил-ТГФК на гомоцистеин с образованием ме-

тионина. При уменьшении содержания в диете витамина В12 синтез метионина снижается, происходит накопление 5-метил-ТГФК, который образуется при восстановлении 5,10-метилен-ТГФК (такое явление назвали «фолатная ловушка»). Уменьшается содержание формил-

иметиленпроизводных ТГФК. Переносимые ими одноуглеродные фрагменты, необходимы для синтеза нуклеотидов. Таким образом, демонстрируется тесная взаимосвязь между витаминами – фолиевой кислотой и кобаламином.

2.Вторая реакция требует участия другой коферментной формы

витамина В12 – 5’-дезоксиаденозилкобаламина. Кофермент входит в состав метилмалонил-КоА-мутазы. Субстратом этой реакции является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании пропио- нил-КоА. Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты, которая образуется при окислении жирных кислот с

нечетным числом атомов углерода, окислительном распаде аминокислот: изолейцина, метионина и серина.

Гипо- и авитаминоз В12

Еще в XIX столетии Т. Аддисон и А. Бирмер описали злокачест-

венную анемию с увеличением диаметра незрелых красных кровяных клеток, сопровождаемую ахилическим гастритом с атрофией слизистой желудка. в ХХ столетии Дж. Х. Уиппл показал, что введение печени в рацион собак с мегалобластическими анемиями приводит к стимуляции кроветворения, а затем Ж.Р. Мино и У.П. Мерфи (1926) добились излечения мегалобластических состояний у человека боль-

364

шими количествами печени. Однако, диетотерапия печенью оставалась неэффективной при анемии Аддисона-Бирмера. В связи с этим, В.

Кэстл (1928) предположил, что ее развитие зависит от внешнего фактора пищи и внутреннего, выделяемого слизистой желудка. В 1948 г. Смитом, Райксом и соавт. был выделен в кристаллической форме агент, ответственный за лечебный эффект печени при мегалобластической анемии (внешний фактор Кэстла или, как часто транскрибируют Касла), чуть позже Баркер охарактеризовал его коферментную форму – кобаламин. Вещество получило название витамин В12. В анион-

замещенной форме цианкобаламина он стал использоваться в фармакотерапии. Но только в пятидесятых годах Д. Кроуфут-Ходжкин уда-

лось расшифровать крайне сложную химическую структуру витамина, используя рентгеноструктурный анализ (1955). Витамин оказался ко- бальт-содержащим геминоподобным соединением (молекулярной мас-

сой 1356 Д).

Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более - при голо-

дании. Особое значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью ( в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.

Гиповитаминоз В12 проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисона - Бирмера. Болезнь также на-

зывается пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемым при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парестезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.

Источники и суточная потребность

Витамин В12 в растениях не встречается. Растения не способны

синтезировать его. Основным источником служат пищевые продукты животного происхождения: говяжья печень, рыба, продукты моря, мясо, молоко, сыр.

Суточная потребность взрослого человека равна 3-5 мкг. Обычно запасов витамина В12 в печени человека вполне достаточно, чтобы

предохранить от развития авитаминоза в течение года. Может синтезироваться кишечной микрофлорой.

Показателями обеспеченности организма кобаламином являются

365

уровень его ренальной экскреции (в норме не ниже 0,02 мкг/сут) и содержание в сыворотке крови (в норме 200-1000 нг/мл). Важным пока-

зателем служит также ренальная экскреция метилмалоновой кислоты (в норме 1-4 мг/сут).

Лекция 36

ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Витамин В4 (холин)

(CH3)3N+ CH2CH2OH

Представитель витаминов группы В. Совместно с инозитом участвует в эмульгировании жиров. Особую ценность холину придает его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, тем самым, обеспечивая питание и нормальное функционирование клеток головного мозга, особенно памяти. Эмульгирующая способность холина позволяет ему препятствовать отложению холестерина в интиме сосудов, облегчать выведение токсинов из печени. Является источником метильных групп. Лучшими источниками холина являются желтки яиц, мозги, сердце, печень, пивные дрожжи, завязь пшеницы, листовые овощи.

Активность холина снижается под действием тепловой обработки продуктов, алкоголя, сульфаниламидных препаратов.

Суточная потребность взрослого человека в холине 500-1000 мг.

При дефиците холина может развиться жировая дистрофия и цирроз печени, атеросклероз и заболевания центральной нервной системы.

Витамин В13 (оротовая кислота)

O

NH

COOHO N

H

Оротовая кислота – новый витамин группы В, участвующий в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12. Биологически активная форма оротата – оротидин-5-фосфат. Необходима для синтеза пи-

римидиновых нуклеотидов. Благодаря этому оротовая кислота стимулирует синтез белка. Отмечается участие витамина В13 в торможении

366

атеросклеротического процесса. Оротовая кислота широко распространена в продуктах животного происхождения. Особенно богаты витамином В13 кисломолочные продукты. Активность оротовой кисло-

ты быстро снижается под действием солнечного света.

Витамин В15 (пангамовая кислота)

Это физиологически активное соединение, обнаруживаемое в пивных дрожжах, тыквенных семечках, в цельном зерне и проявляющее антиоксидантное действие. Пангамовая кислота подобно метионину служит источником метильных групп. Она участвует в биосинтезе холина, креатина. Проведенные исследования позволяют рекомендовать пангамовую кислоту для использования в антиатеросклеротических целях (снижение уровня холестерина), активации иммунных процессов, профилактики цирроза печени, увеличения продолжительности жизни клеток. Особый интерес пангамовая кислота представляет в качестве средства, снижающего потребность в алкоголе и предотвращающего похмелье.

Рекомендуемая дневная норма потребления 50-150 мг.

Витамин В8 (инозит)

Это биологически активное соединение, препятствующее жировой дистрофии печени. Важность инозита в организме заключается в том, что он совместно с холином обеспечивает метаболизм лецитина. Производное витамина В8 (инозитол-1,4,5-трифосфат) является вторич-

ным посредником действия гормонов. При недостатке инозита в пище происходит накопление в печени нейтральных липидов, падение содержания в ней фосфолипидов. Однако липотропное действие инозита меньше чем холина. Наиболее богаты инозитом печень, говяжьи мозги, сердце, печень, пивные дрожжи, дыня, изюм, арахис, завязь пшеницы,

367

капуста. Активность инозита снижается под действием кофе, алкоголя, сульфанилмидных препаратов и тепловой обработки пищи. Суточная потребность в инозите для взрослого человека составляет 250-500 мг.

Парааминобензойная кислота (ПАБК)

O

H2NCOH

ПАБК широко представлена в продуктах питания, наиболее богаты: печень, почки, пивные дрожжи, яйца, завязи пшеницы, рис, отруби. Участвует в образовании фолиевой кислоты. В этом состоит ее основная биологическая роль. Установлена способность ПАБК в сочетании с пантотеновой кислотой восстанавливать естественный цвет седых волос путем активации синтеза меланина (повышает активность тирозиназы). ПАБК используется как средство, обладающее способностью защищать кожу от солнечных ожогов, уменьшать боль при ожогах, тормозить образование морщин. Рекомендуемые дозы приема 30-

100 мг в сутки.

Витамин U (S-метилметионин)

HOOC CH CH2 CH2 S+ CH3 Cl-

CH3

NH2

Витамин U содержится в сырых овощах, особенно много его в капусте. Активное начало капустного сока обладает способностью задерживать развитие экспериментальной язвы желудка, поэтому его назвали антиязвенным фактором или витамином U. Это метилированное производное метионина. Витамин U является активным донором метильных групп и поэтому способствует синтезу холина, креатина и других соединений, содержащих метильную группу.

Эссенциальные жирные кислоты (витамин F)

368

Витамин F представляет собой сумму ненасыщенных жирных кислот, которые не могут быть синтезированы в тканях организма, но

необходимы для нормальной жизнедеятельности. Однако не все полиеновые жирные кислоты обладают свойствами витамина F. Витамин F

необходим для нормального роста и регенерации кожного эпителия, а также для синтеза таких важных регуляторов как простагландины. В тканях организма они используются для образования важнейших липидов, входящих в биологические мембраны и обладающих регуляторной активностью (образование простагландинов, которые регулируют обмен веществ). Витамин F поддерживает запасы витамина А и

способствует выполнению им биохимических функций. Для сохранения биологической активности незаменимых полиеновых жирных кислот требуется токоферол, препятствующий их перекисному окислению. Линолевая и линоленовая кислоты, входя в состав глицерофосфолипидов мембран, обеспечивают текучесть мембран. Источником витамина F являются растительные масла. Суточная потребность в нем взрослого человека составляет 5-10 г.

Витамин Вт (карнитин)

(CH3)3+N CH2 CH(OH) CH2 COOH

Карнитин распространенное в продуктах питания вещество, особенно много его в мясных продуктах. Карнитин является истинным витамином для мучного червя, но не для млекопитающих (синтезируется из -бутиробетаина). Биосинтез карнитина происходит в основном в печени. В печени с участием -бутиробетаин-гидроксилазы происходит гидроксилирование -бутиробетаина с образованием карнити-

на. Для протекания этой реакции необходима аскорбиновая кислота. Биологически активным является L-карнитин. Карнитин участвует в β-

окислении жирных кислот (обеспечивает перенос жирной кислоты из цитоплазмы в митохондрии). Имеются данные, что карнитин стимули-

рует внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, оказывает положительный эффект на сперматогенез и подвижность сперматозоидов. Описаны случаи карнитиновой недостаточности, которые проявляются в виде поражения скелетных мышц. У таких людей наблюдается выраженное снижение содержания карнитина в мышцах. Клинически проявляется мышечной слабостью, дистрофией. Назначение больших количеств карнитина облегчает течение этого заболевания. Дефицит лизина в пище ухудшает обеспеченность организма карнитином. Примерная суточная потребность карнитина для человека составляет 500 мг.

369

Витамин N (липоевая кислота)

H2

H2C C CH (CH2)4 COOH S S

липоевая кислота

Липоевая кислота в тканях, связывается ковалентно с NH2-

группой лизина активного центра апоферментов «липоевых» ферментов. К ним относятся вторые ферменты мультиферментных комплексов окислительного декарбоксилирования пирувата и -кетоглутарата.

Липоевой кислоте присуще антиоксидантное действие. Недостаточность липоевой кислоты у человека не описана. Липоевая кислота поступает с пищей. Наиболее богаты дрожжи, мясные продукты, молоко. Суточная потребность составляет приблизительно 1-2 мг.

Лекция 37

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМОВ ИХ ДЕЙСТВИЯ

1. Нейроэндокринная система

Для межклеточной коммуникации многоклеточный организм использует две на первый взгляд различные системы. Уже сто лет тому назад было признано, что нервная система – это структурно-

фиксированная сеть нервных клеток, предназначенная для быстрого реагирования. Другая, эндокринная система, была описана как действующая более медленно и использующая мобильные химические сигналы, которые действуют на расстоянии от места их образования. С открытием нейротрансмиттеров и познанием того, что сигнальные молекулы могут действовать локально, на прилежащие клетки или даже на самих себя, стало очевидно, что жесткое различие между нервной и эндокринной системами не соответствует действительности, и что во многих случаях они действуют в интегрирующей манере как единая нейроэндокринная система. Если в нервной системе происходит интеграция поступающей информации, исходящей от внутренних органов и окружающего мира, и принятие решения, то реализация принятого решения, достижение оптимального конечного результата в значительной степени осуществляется через нейроэндокринную систему.

370

Первый уровень нейроэндокринной системы составляют внегипоталамические структуры центральной нервной системы, включая кору и подкорковые образования головного мозга, где происходит интеграция поступающей информации, исходящей от внутренних органов и окружающего мира. Вторым уровнем является гипоталамус, играющий центральную роль в нейроэндокринной системе. В клетках гипоталамуса происходит переключение нервных (электрических) сигналов на химические (гормональные). Вырабатываемые в нейроцитах гипоталамуса нейрогормоны регулируют биосинтез и секрецию тропных гормонов гипофиза. Третий уровень нейроэндокринной системы занимает гипофиз. Посредством тропных гормонов он управляет периферическими эндокринными железами. Четвертым уровнем являются периферические эндокринные железы. Секретируемые ими гормоны воздействуют на территориально разобщенные органы-мишени, син-

хронизируют ритм их работы и интегрируют специфическую ответную реакцию. Пятым уровнем, на котором базируется вся пирамида нейроэндокринной системы, и где реализуются гормональные эффекты, являются органы-мишени, клетки которых имеют специфические рецеп-

торы к гормонам.

Иерархия нейроэндокринной системы

(I)Внегипоталамические образования ЦНС

нейромедиаторы

(II)Гипоталамус

рилизинг-гормоны

(III) Гипофиз

тропные гормоны

(IV) Эндокринные железы

гормоны

(V)Органы-мишени

1.1.Определение и общая характеристика гормонов

Гормоны – это вещества, которые вырабатываются специализированными эндокринными клетками, высвобождаются непосредст-

371