V. Гемолитическая болезнь новорожденных (гбн)

Гемолитическая болезнь новорожденного – заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из – за несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам.

5.1. Патогенез.

Основной патогенетический механизм развития гемолитической болезни новорожденного – повреждающее действие непрямого (неконъюгированного) билирубина. У матери обнаруживаются антитела к эритроцитам плода, которые проникают через плаценту и соединяются с эритроцитами плода и вызывают их гемолиз. При наличии сенсибилизации матери они свободно проникают через плаценту, в то время как при первой беременности этого не происходит. Необходимо отметить, что при первой беременности сенсибилизация происходит чаще всего в родах.

Частота дородовой первичной изоиммунизации в течении первой резус – несовместимой беременности, доношенной до срока родов, не превышает 1% до момента начала родов. Изоиммунизация после родов колеблется от 10 до 15%. Если иммунный ответ проявится во время беременности или после родов у Rh (-) – матери, беременной Rh (+) плодом, то начальной реакцией ее организма будет выработка анти - Rh Ig M с молекулярной массой, не позволяющей им проникать через плаценту. Вслед за этим происходит синтез анти – Rh Ig G – антител, которые способны проникать через плаценту и прилапать к эритроцитам плода, что приводит к ускорению их разрушения в ретикулярной системе. Время между причиной иммунизации и первичным иммунным ответом – несколько недель (не менее 2 недель). Если произошла изоиммунизация, то при последующей беременности в организме матери образуется большее количество антител (вторичный иммунный ответ).

Эритроциты плода регулярно обнаруживаются в кровотоке матери начиная с 16 – 18 недель, но наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов (до 3 – 4 недель). Во время беременности из – за малого количества эритроцитов плода и активных иммуносупрессивных механизмов у матери иммунный ответ угнетен, но после рождения ребенка и в связи с проникновением большого числа эритроцитов ребенка в кровоток матери во время родов и снятия иммуносупрессивных механизмов – активный синтез Rh – антител. Именно поэтому введение энзогенных Rh – антител (анти D – Ig) в течении 24 – 48 часов после родов или абортов (D – антиген появляется у эмбриона в 5 – 6 недель) – эффективный метод уменьшения сенсибилизации.

Избыточный гемолиз эритроцитов происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, при тяжелых формах – внутрисосудисто (Ig G повреждает мембрану эритроцитов, приводя к увеличению ее проницаемости и нарушению обмена веществ внури эритроцита). Эти измененные эритроциты захватываются макрофагами и гибнут. Образующееся большее количество неконъюгированного билирубина не может быть выведено печенью, что приводит к развитию гипербилирубинемии.

Если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникают к плоду длительно и активно в течении беременности – до начала родовой деятельности – развивается мацерация плода или отечная форма гемолитической болезни плода. В большинстве случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются и материнские изоантитела проникают к плоду – развивается желтушная форма гемолитической болезни новорожденного.

Особо необходимо отметить, что в период внутриутробного развития гемолитическая болезнь не сопровождается возникновением ядерной желтухи у плода (билирубин выводится в кровоток матери).

Развитию гемолитической болезни плода способствует снижение конъюгационной способности печени, увеличение активности β – глюкуронидазы в кишечнике ребенка (способствует превращению прямого билирубина в непрямой).

Часть непрямого билирубина присоединяет 2 атома водорода, действуя как кислото – токсический билирубин. Механизм повреждения – аутофагоцитоз (особенно если попадает в ядра ЦНС, то он разрушает их, процесс необратим).

Некоторые состояния новорожденного усиливают токсичность билирубина:

- гипоксия;

- родовая травма;

- недоношенность;

- прием оксацилина, сульфаниламидов, противовоспалительных средств, гормонов;

- гипогликемия;

- внутриутробные инфекции.

Патогенетическое значение указанных факторов заключается в увеличении проницаемости сосудов и гемотоэнцефалического барьера.

Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают к плоду, что и обуславливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении, появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать к ребенку с молоком матери, что и увеличивает тяжесть ГБН.

Состояние внутриутробного плода обуслолено уровнем фетального гемоглобина плода, так как билирубин бістро выводится через плаценту из организма плода и разрушается в печени матери.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга, называемое по предложению Г.Шморля, «ядерная желтуха». Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови: так, при НБ в сыворотке крови 428-496 мкмоль/л она развивается у 30% доношенных детей, а при 518-684 мкмоль/л – у 70%. Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ в крови, например, у недоношенных со сроком гестации менее 28 недель, даже при гипербилирубинемии 171-205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.

Уровень свободного НБ в крови невелик. Большее же количество НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. В мозге НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой внутриклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.

Образующееся большое количество непрямого билирубина (НБ), поступающего в кровь, не может быть выведено печенью и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит непрямой билирубин, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.

Рисунок 20 – Схема патогенеза гемолитической болезни новорожденного

Появление и усиление желтухи при гемолитической болезни связано с увеличением в крови новорожденного содержания непрямого билирубина. Появление и нарастание прямого билирубина связано с тем, что на определенном этапе печень становится неспособной переводить непрямой билирубин в прямой (переработка продуктов распада эритроцитов оказывается для нее большой нагрузкой). В связи с этим наблюдается быстрое накопление непрямого билирубина. Последний обладает токсическими свойствами и не выводится почками. Токсичность его проявляется в нарушении тканевого метаболизма за счет выключения дыхательных ферментов и процессов фосфорилирования. В результате перегрузки печени железом, билирубиновыми пигментами и развивающегося фиброза нарушается ее функция, особенно синтез белков, что, ведет к гипопротеинемии и к усилению проницаемости сосудов. Возникающая сердечная недостаточность и увеличенная печень приводят к застою в большом круге кровообращения, к выпотеванию жидкости в ткани и полости – развивается анасарка. Нарушение функции печени ведет к гемодинамическим расстройствам и развитию универсального отека у плода.

Отличия гемолитической болезни при конфликте по АВО – системе:

- меньшая тяжесть клинического течения;

- отсутствие отечной формы;

- позднее появление желтухи (к концу 1 – х – началу 2 – х суток);

- умеренная гипербилирубинемия, ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов;

- менее выраженная гепатоспленомегалия.

5.2. Классификация ГБН предусматривает установление: 1) вида конфликта (резус-, АВО-, другие системы); 2) времени возникновения (антенатальная форма; постнатальная форма); 3) клинической формы (антанальная (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная (универсальная водянка плода – gidrus februs), анемическая, отечно - анемическая) и постнатальная (отечная, желтушная, анемическая, смешанная)); 4) степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая); 5) период заболевания (острый, восстановительный, остаточных проявлений); 6) осложнения (билирубиновая энцефалопатия – ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени (токсический гепатит; синдром сгущения желчи), сердца (дистрофический миокардит), почек, надпочечников, обменные нарушения – гипогликемия; геморрагический синдром); 5) сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия).

Симптомы, заставляющие заподозрить гемолитическую болезнь плода.

1.Уровень билирубина в пуповинной крови более 51,3 мкмоль/л

2. Уровень гемоглобина после рождения менее 180 г/л и эритроцитов менее 4 × 10¹²

3. Гематокрит менее 0,4

4. Увеличение печени, селезенки

5. Почасовый прирост билирбина более 6,8 мкмоль/л у доношенных и 5,1 мкмоль/л у недоношенных

Л е г к о е т е ч е н и е ГБН диагностируют при наличии у ребенка умеренно-выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае требуется только консервативная терапия при отсутствии каких-либо осложнений и сопутствующих заболеваний. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни более 140 г/л, НБ в пуповинной крови менее 60 мкмоль/л; затем - почасовый прирост билирубина 3,5 – 4 мкмоль/ч; гемоглобин более 180 г/л, уровень билирбина на 50 мкмоль/л и более ниже критического.

О с р е д н е й т я ж е с т и ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся билирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. В частности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина менее 140 г/л, наличие у ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга. Кроме того, для ГБН средней степени тяжести характерен уровень билирубина ниже критического на 20 – 50 мкмоль/л, почасовый прирост билирубина 4 – 5 мкмоль/л, появление в неврологическом статусе кратковременных клонических судорог, симптомов возбуждения ЦНС.

Н а т я ж е л о е т е ч е н и е ГБН указывает тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности, необходимость более 2 заменных переливаний крови, отечная форма болезни, уровень билирубина менее 20 мкмоль/л от критического, почасовый прирост билирубина более 5 мкмоль/л, наличие тонико – клонических судорог.

5.3. Клиническая картина.

О т е ч н а я ф о р м а - наиболее тяжелое проявление резус-ГБН.

Анамнез матери: рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты.

УЗИ плода: поза Будды – голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленях, необычно далеко расположены от туловища; ореол вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. Полигидроамнион.

При рождении ребенка:

- резкая бледность и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице;

- резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия;

- асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода;

- отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту и его разведением за счет гиперволемии;

Лабораторные данные: гипопротеинемия ниже 40-45 г/л, гипоальбуминемия, тяжелая анемия, тромбоцитопения, нормобластоз.

У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают в первые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Причина смерти – прогрессирующая сердечно – сосудистая недостаточность.

Ж е л т у ш н а я ф о р м а ГБН – наиболее часто диагностируемая форма.

Признаки патологической желтухи у новорожденного:

1. Имеется при рождении или появляется в первые сутки или на 2 – й неделе;

2. Длится более 7 – 10 дней у доношенных и 10 – 14 дней у недоношенных;

3. Волнообразное течение;

4. Темп прироста НБ более 5 мкмоль/л×ч или 85 мкмоль/л×ч;

5. Уровень НБ в сыворотке пуповинной крови более 60 мкмоль/л или 85 мкмоль/л в первые 12 часов жизни; 171 мкмоль/л – на 2 – е сутки, максимальный билирубин в любые последующие сутки более 205 – 222 мкмоль/л;

6. Максимальный уровень прямого билирубина более 25 мкмоль/л;

Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. Желтуха может быть уже при рождении, но чаще развивается в первые часы жизни. При тяжелых послеродовых формах резус-ГБН желтуха появляется в первые 6-12 часов, а при средней тяжести и легких – во 2 половине первых суток жизни. Желтуха у новорожденного появляется при билирубине более 70 мкмоль/л. При АВО-ГБН желтуха появляется на 2-3 день жизни и даже позже. Вначале желтеет лицо, затем конечности, а затем – стопы и ладони. Интенсивность и оттенок желтухи постепенно меняются – вначале апельсиновый, потом – бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона (это связано с изменением фракций билирубина). Характерны: увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек. По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, снижаются рефлексы, появляются признаки билирубиновой интоксикации. В связи с тем, что особенно богаты липидами клетки ЦНС, в которых непрямой билирубин подавляет окислительный процесс, легко объясним синдром развития ядерной желтухи (билирубиновую энцефалопатию).

Би л и р у б и н о в а я э н ц е ф а л о п а т и я (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычное первые проявления диагностируют на 3-6 день жизни. Поражение мозга у доношенный детей развивается при уровне билирубина 307 – 341 мкмоль/л, у недоношенных – при билирубине более 205 мкмоль/л). Характерны 4 фазы течения:

1 фаза - билирубиновая интоксикация

Признаки:

- вялость ребенка;

- снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи;

- срыгивания, рвота, монотонный крик;

- исчезновение рефлексов;

- анемия (закономерности между уровнем билирубина и гемоглобина нет);

- тромбоцитопения;

- увеличение ретикулоцитов более 7%, возможны эритробласты;

- в крови повышен преимущественно непрямой билирубин (желтушность ладоней появляется при уровне билирубина более 257 мкмоль/л), трансаминазы – норма, обесцечивание стула и темной мочи – нет.

2 фаза – собственно ядерная желтуха

Признаки:

– спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом;

- «мозговой» крик;

- негнущимися конечностями и сжатыми в кулаках кистями;

- размашистый тремор рук;

- выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия;

- судороги, исчезновение сосательного рефлекса;

- симптом Грефе, нистагм;

- гипертермия;

- остановки дыхания;

- брадикардия;

- симптом «заходящего» солнца.

3) 3 фаза - ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная со 2 недели жизни);

4) 4 фаза - формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденности или на 3-5 месяце жизни: детский церебральный паралич; парезы; глухота; задержка психического развития и др.

Необходимо отметить – обратима только 1 фаза, смерть наступает в 1 и 2 фазу.

А н е м и ч е с к а я ф о р м а (появляется в конце 1-й недели – начале 2-й недели) - дети бледные, вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови – анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом (при АВО-конфликте).