4 курс / Акушерство и гинекология / Цитологический_атлас_Критерии_диагностики_заболеваний_шейки_матки (1)

Железистая гиперплазия характеризуется пролиферацией железистых структур в шей­ ке матки. Развитие цилиндрического эпите­ лия на влагалищной части шейки матки обо­ значается различными терминами: ЭКТОПИЯ, псевдоэрозия, эндоцервикоз, эктропион. В связи с тем, что визуально при этом процессе на шейке матки имеются участки красного цвета, иногда это состояние называют «эро­ зией». Этот термин не совсем правомочен, так как «эрозия» (пли истинная эрозия) представ­ ляет собой дефект слизистой оболочки (лат. erosion - разъедание). Источником цилиндри­ ческого эпителия на влагалищной порции шейки матки считают эпителий эндонервпкса и полипотен гные «резервные клетки», об­ ладающие способностью развиваться как в сторону плоского (при плоскоклеточной ме­ таплазии), так и железистого эпителия. Эти же клетки составляют основу так называе­ мой микрогландулярной гиперплазии. В свя­ зи с тем, что они являются клетками герми­ нативного типа, различные причины могут привести к неправильной дифференцировке этих клеток, а также к их атипической про­ лиферации.

Задача цитологического исследования — не столько констатировать наличие желези­ стого эпителия на влагалищной порции шей­ ки матки, сколько внимательно изучить маз-

ки с целью не пропустить патологические из­ менения (атипию) в железистом, метаплазированном или плоском эпителии. Провести дифференциальный цитологический диагноз между поверхностным эндонервикозом (фи­ зиологической эктопией, эктопией, связан­ ной с воспалением, гормональным дисбалан­ сом) и пролиферирующим (прогрессирую­ щим) эндонервикозом не всегда возможно. Для эктопии более характерны «спокойные» клетки цилиндрического эпителия нормаль­ ных размеров и формы, расположенные в виде «пчелиных сот» или одно-, двухрядных «полосок». При пролиферирующем эндоцервикозе клетки располагаются группами или железистоподобными структурами, иногда двухслойными. Ядра укрупнены, в отдель­ ных клетках встречаются ядрышки. Хрома­ тин распределен равномерно, отмечается незначительная гиперхромия ядер. Распола­ гаются ядра преимущественно эксцентричес­ ки. Цитоплазма обильная, базофильная или светлая пенистая. Клетки в структурах не­ сколько наслаиваются друг на друга, отлича­ ются по размерам в пределах структур и маз­ ка (рис. 85, 86, а). При заживающих эндоцервикозах в мазках обнаруживают также боль­ шое число метаплазированных клеток.

Во многих лечебных учреждениях стра­ ны принято «прижигать» (проводить крио-,

электро-, или лазерную коагуляцию всех «эро­ зий». Это приводит к тому, что у многих жен­ щин с эктопиями проводится неоправданное хирургическое вмешательство. Кроме того, такие вмешательства чреваты опасностью раз­ вития под коагулированными участками в глу­ бине оставшихся желез и участков незрелого эпителия дисплазий. Такая дисплазия может достаточно длительно развиваться без цито­ логических проявлений, так как ее поверх­ ность покрыта нормальным эпителием.

После электрокоагуляции шейки матки, ко­ торую до настоящего времени выполняют при эндоцервикозах, возникают изменения эпите­ лия, связанные с репаративны.ми процессами и иммунной реакцией. Примерно в течение двух месяцев в цитограммах обнаруживают клетки с увеличенными ядрами, грубозернис­

тым хроматином, базофильной цитоплазмой. Встречаются также «контактные светлые клет­ ки», напоминающие лимфоциты, округлые, с узким ободком цитоплазмы, нежнозернистым хроматином. У части больных обнаруживают также «поля распада клеток», состоящие из неизмененных и дегенеративно измененных клеток, лизированных ядер, окруженных ок­ руглыми клетками второго типа. Обычно у больных с «полями распада клеток» отмеча­ ется быстрый возврат к нормальному состоя­ нию эпителия.

Очень важно также правильно расценить состояние цилиндрического эпителия цервикального канала, отметить признаки гипер­ плазии, атипической пролиферации, внутриэпителиальной неоплазии эндоцервикса (дис­ плазий железистого эпителия).

Полип — экзофитное образование с чет­ кими границами, исходящее из слизистой обо­ лочки цервикального канала, на ножке или широком основании. Полип является частым доброкачественным образованием, нередко пролабирует через наружный маточный зев во влагалище. Реже полип возникает из сли­ зистой оболочки влагалищной порции шейки матки. Поверхностные и железистые струк­

туры полипа выстланы цилиндрическим слизеобразующим эпителием, который довольно часто подвергается плоскоклеточной метапла­ зии. Цитограммы материала из поверхности полипа сходны с цитограммами эндоцервикозов, клетки цилиндрического эпителия вы­ тянутые (рис. 86, б). Нередко обнаруживают метаплазированные клетки, элементы воспа­ ления.

Характеризуется лимфоидной инфильтраци­ ей стенки шейки матки с образованием или без образования фолликулярных центров под эндоцервикальным цилиндрическим эпителием. Это доброкачественные ограниченные изменения, чаще вс гречающиеся в постменопаузе, обычно не сопровождав гея симптомами заболеваний.

Цитограммы характеризуются пролифе­ рацией лимфоидных элементов, которые мо­ гут располагаться в мазке равномерно или скоплениями на «чистом» фоне. Лимфоидные элементы разной степени зрелости, мелкие,

средние, крупные, единичные нейтрофилы и плазматические клетки. Характерно присут­ ствие ретикулярных клеток, гистиоцитов и макрофагов, содержащих фрагменты ядер (рис. 87-89).

Дифференциальный диагноз следует про­ водить, прежде всего, с лимфосаркомой. Для лимфосаркомы характерна монотонная попу­ ляция клеток, анизоцитоз, анизохромия, по­ лиморфизм элементов одного типа, легкая ра­ нимость клеток, присутствие обрывков цито­ плазмы и голых ядер.

Как уже было отмечено, в классификации Bethesda выделяют слабо выраженные и вы­ раженные интраэпителиальные поражения и инвазивный рак. Цитологическая классифика­ ция ВОЗ (1973 г.) ближе к гистологической классификации, она включает следующие но­ зологические формы:

I. Э П И Т Е Л И А Л Ь Н Ы Е О П У Х О Л И И РОД­ СТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ.

A.Доброкачественные.

1.Плоскоклеточная папиллома (эпидермоидная папиллома).

2.Прочие опухоли.

Б. Диснлазия и рак in situ*. 1. Дисплазия:

а) слабо выраженная, б) умеренная, в) резко выраженная.

2.Рак in situ.

3.Рак in situ, подозрительный на наличие стромальной инвазии.

B. Злокачественные.

1.Плоскоклеточный рак (эпидермоидный рак): а) рак с ороговением,

б) крупноклеточный рак без ороговения, в) мелкоклеточный рак без ороговения.

2.Аденокарцинома канала шейки матки.

*Вместо термина дисплазия используется также термин CIN (Cervical intraepithelial neoplasia: CIN I - со­ ответствует слабо выраженной дисплазии (дисплазии I), CIN II - соответствует умеренной диспла­ зии (дисплазии II), CIN III - объединяет резко вы­ раженную дисплазию (днсплазию III) и внутриэпителиальный рак.

3. Эндометриоидная аденокарцинома.

4. Светлоклеточная (мезонефроидная) аденокарцинома.

5.Аденокистозный рак.

6.Железисто-плоскоклеточный рак.

7. Недифференцированный рак. II. Н Е Э П И Т Е Л И А Л Ь Н ЫЕ О П У Х О ЛИ

А. Доброкачественные.

1.Лейомиома (фибромиома).

Б. Злокачественные.

1.Лейомиосаркома.

2.Эмбриональная рабдомиосаркома (ботрноидная саркома).

III. СМЕШАННЫЕ ОПУХОЛИ.

А. Смешанная Мюллерова опухоль.

IV. В Т О Р И Ч Н ЫЕ ОПУХОЛИ.

V. НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ОПУХОЛИ. VI. О П У Х О Л Е П О Д О Б Н ЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ.

A. Резервно-клеточная гиперплазия. Б. Плоскоклеточная метаплазия.

B. Полип.

Г.Остроконечная кондилома.

Д. Гиперплазия мезонефрального протока. Е. Децидуальные изменения.

Ж. Железистая гиперплазия. 3. Эндометриоз.

Впоследующем изложении будет исполь­ зована как терминология ВОЗ, так и терми­ нология Бетесды.

Это наиболее «проблемная» группа. В эту группу включены патологические процессы с изменениями в клетках, которые трудно диф­ ференцировать между реактивными и дисплазией (рис. 90-92). У большинства больных в динамике клеточный состав возвращается к норме. Однако у 10-20% пациенток патологи­ ческие изменения эпителия прогрессируют.

При обнаружении изменений в эпителии не­ ясного значения необходимо в диагнозе отметить:

-найденные изменения трудно дисрференцировать между реактивными и дисплазией;

-или обнаружены клетки с атипией неяс­ ного значения, возможно реактивного харак­ тера;

-или, возможно, дисплазия.

Как уже было отмечено, в классификации Bethesda выделяют слабо выраженные и вы­ раженные интраэлителиальные поражения и инвазивный рак. Цитологическая классифика­ ция ВОЗ (1973 г.) ближе к гистологической классификации, она включает следующие но­ зологические формы:

I. Э П И Т Е Л И А Л Ь Н Ы Е О П У Х О Л И И РОД­ СТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ.

A. Доброкачественные.

1.Плоскоклеточная папиллома (эпидермоидная папиллома).

2.Прочие опухоли.

Б.Дисплазия и рак in situ*.

1.Дисплазия:

а) слабо выраженная, б) умеренная, в) резко выраженная.

2.Рак in situ.

3.Рак in situ, подозрительный на наличие стромальной инвазии.

B.Злокачественные.

1.Плоскоклеточный рак (эпидермоидный рак): а) рак с ороговением,

б) крупноклеточный рак без ороговения, в) мелкоклеточный рак без ороговения.

2. Аденокарцинома канала шейки матки.

* Вместо термина дисплазия используется также термин CIN (Cenjical intraepithelial neoplasia: CIN I - со­ ответствует слабо выраженной дисплазии (дисплазии I), CIN II - соответствует умеренной диспла­ зии (дисплазии II), CIN III - объединяет резко вы­ раженную дисплазию (дисплазию III) и внутриэпителиальный рак.

3. Эндометриоидная аденокарцинома.

4. Светлоклеточная (мезонефроидная) аденокарцинома.

5.Аденокистозный рак.

6.Железисто-плоскоклеточный рак.

7. Недифференцированный рак.

II.Н Е Э П И Т Е Л И А Л Ь Н ЫЕ О П У Х О ЛИ

А. Доброкачественные.

1.Лейомиома (фибромиома).

Б.Злокачественные.

1.Лейомиосаркома.

2.Эмбриональная рабдомиосаркома (ботриоидная саркома).

III. СМЕШАННЫЕ ОПУХОЛИ.

А. Смешанная Мюллерова опухоль.

IV. В Т О Р И Ч Н ЫЕ ОПУХОЛИ.

V. НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ОПУХОЛИ. VI. О П У Х О Л Е П О Д О Б Н ЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ.

A. Резервно-клеточная гиперплазия. Б. Плоскоклеточная метаплазия.

B. Полип.

Г.Остроконечная кондилома.

Д. Гиперплазия мезонефрального протока. Е. Децидуальные изменения.

Ж. Железистая гиперплазия. 3. Эндометриоз.

Впоследующем изложении будет исполь­ зована как терминология ВОЗ, так и терми­ нология Бетесды.

Эта группа изменений включает папилломавирусную инфекцию/слабую дисплазпю. У большинства больных со слабо выраженными изменениями эпителия поражения исчезают в динамике без лечения; у части больных ос­ таются (персистируют); примерно у 15% паци­ енток возможно прогрессирование во внутриэпителиальный рак.

Изменения, связанные с вирусом папилломы челове­ ка (Human papillomavirus (HPV)). Известно более 80 типов вируса папилломы человека (ВПЧ), вызывающих различные поражения, наиболее распространенными из которых являются бо­ родавки и кондиломы кожи и слизистых обо­ лочек. Более 20 типов ВПЧ способны инфи­ цировать слизистые оболочки гениталий. В настоящее время доказана и уже не подверга­ ется сомнению роль В П Ч как основного этио­ логического фактора в возникновении и раз­ витии рака шейки матки.

Вирус может оказывать продуктивное и трансформирующее воздействие на слизистую оболочку. Классическим проявлением продук­ тивного воздействия В П Ч являются конди­ ломы. Результатом трансформирующего дей­ ствия ВПЧ могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, внутриэпителнальный

рак) и инвазивный рак. Поражение иногда про­ текает латентно, встречается бессимптомное носительство.

В зависимости от выраженности транс­ формирующего потенциала В П Ч подразде­ ляют на группы «низкого риска» и «высоко­

нечных и плоских кондиломах, слабой дис­ плазии, и практически (за редким исключе­ нием) не обнаруживают при инвазивном раке. К группе «высокого риска» относят В П Ч 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 56. 58. 64 и 68 типа. При плоскоклеточном раке чаще всего (более чем в 50% наблюдений) встречается В П Ч 16 типа, при аденокарииноме более чем

доступными для внедрения вируса при мик­ ротравмах слизистой оболочки, преимуще­ ственно в зоне трансформации . Репликация и р а з в и т и е вируса п р о д о л ж а е т с я по мере созревания эпителиальных клеток и продви­ ж е н и я их к п о в е р х н о с т и э п и т е л и а л ь н о г о пласта.

Молекулярные методы выявления ВПЧ-ишрекции.

Наиболее чувствительными и распространен­ ными из молекулярных методов являются: полимеразная цепная реакция (polimeraze chain reaction — PCR) и метод захвата гибридов (Hybrid capture — НС). Преимуществом PCR считают вы­ сокую чувствительность. Высокая чувствитель­ ность требует выполнения ПЦР в лаборатори­ ях, имеющих большой опыт молекулярно-био- логических исследований и осуществляющих постоянно контроль качества работы, иначе вы­ сок риск ложноположительных результатов изза контаминации образцов ампликонами дру­ гих типов вирусов.

Метод НС (в настоящее время используется модификация метода - НСН, разработанный для рутинного определения HPV в соскобах с шей­ ки) позволяет определить полуколичественно содержание копий ДНК вирусов «высокого рис­ ка» без установления типа. HCII - система гиб­ ридизации, при которой применяются коктейль из РНК. После связывания гибридов и удаления несвязанных нуклеиновых кислот, проводится определение с помощью вторичных антител и субстрата, способного к хемолюминеспенции, интенсивность которой определяется с помо­ щью люмннометра. Система позволяег опреде­ лять одновременно 18 типов вируса, однако чув­ ствительность метода уступает PCR. Реакция может проводиться даже персоналом, не имею­ щим большого опыта молекулярно-бнологичес- ких исследований; при этом удается установить важные для клинициста данные о наличии HPV высокого риска. Недостатком метода является сравнительно высокая стоимость оборудования и реактивов. Выявление ВПЧ молекулярными методами требует обязательного клинического сопоставления.

Бессимптомные (латентные) формы патииюмави-

русной инфекции. При бессимптомных формах ин­ фекции происходит только репликация виру­ са в клетке. Несмотря на то, что вирус прохо­ дит полный инфекционный цикл с возможнос­ тью заражения другого человека при сексуаль­ ном контакте, морфологических изменений в гистологических и цитологических препаратах практически не отмечается. В большинстве на­ блюдений при такой «транзиторной» форме ин­ фекции вирус исчезает в течение нескольких месяцев, возможно вследствие хорошего иммун­ ного ответа.

Морфологические проявления папилломавируаюй ин­

фекции. Как уже было отмечено выше, класси­ ческим проявлением ВПЧ-инфекции являют­ ся кондиломы, множественные папиллярные выросты, основой которых является фиброз­ ная ткань, покрытая многослойным плоским эпителием. Кондиломы могут быть остроконеч­ ными, плоскими, гигантскими, эндофитными (инвертирующими). Характерным цитологичес­ ким признаком папилломавирусного пораже­ ния является так называемая «койлоцитарная атипия». Койлоциты - клетки плоского эпите­ лия неправильной формы с четкими граница­ ми. Располагаются преимущественно разрознен­ но или небольшими группами. Размер клеток может быть различным, но они обычно боль­ ше, чем клетки соответствующего им слоя. Встречаются двухъядерные клетки. Ядра гиперхромные увеличены в разной степени, мем­ брана неровная, складчатая. Хроматин часто смазанный, что придает ядрам вид матового стекла. В части клеток может отмечаться карпорексис. Цитоплазма обильная, характерно на­ личие обширной околоядерной зоны просвет­ ления, полости или нескольких полостей, четко отграниченных от периферических отделов ци­ топлазмы, которые окрашиваются более равно­ мерно п интенсивно.

Появление околоядерной зоны просвет­ ления связано с дегенеративными изменени­ ями, некрозом цитоплазмы, который начина­ ется с ядра и постепенно распространяется на периферию. Четкое отграничение перинуклеарной зоны связано с конденсацией по пе­ риферии некроза фибрилл цитоплазмы. При электронной микроскопии в койлоцнтах об­ наруживают кристаллические стрелки вирус­ ных частиц, характерные для семейства Паповавирусов, иногда - некристаллические скоп­ ления вокруг хроматина или в цитоплазме. Частицы обнаруживают преимущественно в ядре, а также в околоядерной зоне просветле­ ния. При доброкачественных поражениях час­ тицы располагаются эписомально, при раке — встроены в геном клеток.

Помимо койлоцитарной атипни часто при ВПЧ-инфекции отмечается амфофилия цитоп­ лазмы, дискератоз, паракератоз (рис. 93-98). Иногда при кондиломатозных поражениях встречаются атипичные плоские клетки, фор­ мирующие «жемчужины» с ороговением в цен­ тре, напоминающие «жемчужины» при раке.