4 курс / Акушерство и гинекология / Косова_А_С_Преэклампсия_современные_подходы_к_прогнозированию_и

71

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ В ГРУППЕ ЖЕНЩИН С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ ПРЕЭКЛАМПСИИ

С 70-х годов прошлого столетия предпринимаются попытки предупредить ПЭ назначением беременным со II-го триместра различных фармагентов, пищевых добавок, редуцированием в диете соли, совершенствованием антенатального ухода; физкультуры, модификацией стиля жизни. Эффективность этих стратегий не была подтверждена клиническими испытаниями.

Вместе с тем, к настоящему времени установлено, что ПЭ – есть следствие патологических нарушений процесса имплантации. При нормальной имплантации важным фактором становления гемодинамики и гемокоагуляции в межворсинковом пространстве и спиральных артериях децидуальной оболочки является простациклин-тромбоксановое равновесие. В случае неполноценной инвазии бластоцисты происходит сдвиг баланса в сторону доминирования синтеза тромбоксана и снижения продукции простациклина, последнее приводит к микротромбированию в маточно-плацентарной микроциркуляции. АСК в мизерных дозах, назначенная в I-м триместре, способна ингибировать фермент циклоксигеназу и тем самым, блокируя синтез тромбоксана, нормализовать простациклин-тромбоксановое равновесие. В результате тормозится агрегация тромбоцитов и тромбообразование в маточно-плацентарном кровообращении.

В патофизиологии микротромбирования межворсинкового пространства принимает участие волчаночный антикоагулянт – маркер аутоиммунных аберраций, выявленный нами у половины беременных с ПЭ в предыдущую беременность. Носительницам ВА в 8 – 10 недель и в 18 – 20 недель назначали АСК 125мг/сутки и дипиридамол 150 мг/сутки (см. глава 2, раздел 2.2) с надеждой снизить частоту развития ПЭ.

Исходы настоящей беременности сравнили между 24 лечившимися пациентками (1-я группа) и 36 женщинами, не выполнившими полностью наши терапевтические рекомендации (2-я группа). Исходы беременности были известны у всех женщин 1-й группы и у 24 пациенток 2-й группы.

72

Как видно из таблицы 9, у 66,7% женщин сравнительной группы беременность осложнилась кровотечением, хореей, ПЭ, тогда как лишь у 2-х пациенток 1-й группы отмечена ПЭ – у больной СКВ женщины и у пациентки с гипертонической болезнью.

Таблица 9 - Осложнения беременности у ВА-положительных пациенток

Настоящая беременность завершилась срочными родами у всех женщин основной группы, у 3 (12,6%) новорожденных диагностирована гипотрофия I ст., все дети выписаны домой (Таблица 10).

У женщин 2-й группы 16,7% беременностей закончились самопроизвольным выкидышем, половина из которых несостоявшиеся аборты. 2 новорожденных погибли антенатально (анэнцефалия). Из 20 живорожденных детей 5 (25%) умерли в раннем неонаталном периоде. 8 (40%) детей при рождении имели малую массу тела, не соответствующую гестационному возрасту, что существенно отличает аналогичный показатель 1-й группы (р=0,0259). Уровень перинатальных потерь в контрольной группе составил 35%.

В контрольной группе обращают внимание 2 женщины – больная СКВ и пациентка, родившая младенца с тяжелейшим геморрагическим синдромом. У матери был диагностирован люпус-нефрит, а её новорожденный при гестационном возрасте 36 недель родился с массой тела 960 г, ребенок умер в раннем неонатальном периоде.

73

Таблица 10 – Исход беременности у ВА-положительных женщин

В прошлом ВА-положительные женщины имели 274 беременности, в том числе 1 внематочную, 1 пузырный занос, 24 искусственных аборта, которые при статистическом анализе в расчет не принимались. Сопоставление исходов беременности в анамнезе и у леченных ВА-положительных пациенток представлено на таблице 11: 19% беременностей в анамнезе завершились своевременными родами, 12,5% - преждевременными, 68,5% - самопроизвольным выкидышем, в т. ч. несостоявшихся выкидышей было 22 (9%); живыми родились всего 68% новорожденных, мертворожденными – 14%.

74

Таблица 11 – Репродуктивный анамнез ВА-положительных женщин в сопоставлении с исходами настоящей беременности у леченых пациенток

Таким образом, при тестировании женщин, страдающих привычной потерей плода, коагуляционной пробой РТТ ВА обнаруживается с частотой 49,6%. ВАпозитивные женщины в прошлом потеряли 68,5% желанных беременностей, 14% плодов погибли антенатально. Достоверно чаще ВА-позитивные женщины страдали циклическими нарушениями менструальной функции. Наличие ВА у беременной с ПЭ в анамнезе является также статистически и клинически значимым фактором риска развития ПЭ (RR = 4,02; OR = 4,5).

Как показали результаты исследования, применение комплекса профилактических мероприятий при ведении настоящей беременности способствовало успешным перинеонатальным исходам: у всех 24 женщин, полностью выполнивших наши рекомендации, родились живые доношенные дети, тогда как у нелечившихся ВА-положительных женщин срочными родами закончились лишь 45,8% беременностей; у них в раннем неонатальном периоде умерла четверть новорожденных детей; перинатально погибли 35% плодов и новорожденных; 16,7% беременностей закончились самопроизвольным

75

выкидышем. Существенно ниже в группе лечившихся был уровень рождения детей с ЗВР – 12,5% против 40% (р<0,0259).

В заключение следует отметить, что определение ВА коагуляционными тестами у беременных вообще и у женщин с высоким риском неблагоприятных исходов беременности легко выполнима в обычной лаборатории родильного дома. Циркуляция ВА ассоциируется с плохими материнскими исходами, в том числе носительницы ВА достоверно чаще поражаются ПЭ. Профилактические назначения антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и курантила способствует донашиванию беременности, рождению живых здоровых детей, в 2 раза снижает частоту ПЭ (8,3% vs 16,7%).

76

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПЭ – специфичный для беременности системный синдром, который характеризуется вновь появившейся у матери гипертензией и протеинурией; обусловливает значительные уровни заболеваемости и смертности матерей и плодов. Патогенез ПЭ загадочен, стартует она с неадекватной инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки, за этим следует редуцирование плацентарной перфузии, ишемия плаценты и системная эндотелиальная дисфункция. Вследствие того, что до настоящего времени успешное лечение ПЭ состоит в индуцировании родов в интересах матери и независимо от гестационного возраста плода, тяжелые последствия возникают у незрелых новорожденных (респираторный дистресс-синдром, болезнь гиалиновых мембран); перинеонатальная смертность при этом достигает 10%. После рождения плаценты болезнь разрешается, из-за чего плаценту считают «главным преступником» в генезе ПЭ [211].

До настоящего времени остаются неразработанными достаточно эффективные превентивные стратегии, включающие, в частности, идентификацию беременных женщин с факторами повышенного риска клинической манифестации ПЭ, выявление которых необходимо для формирования группы риска. Именно для женщин из группы высокого риска создаются профилактические индивидуальные мероприятия, предусматривающие воздействие на управляемые факторы риска с целью понизить степень их влияния. В СССР беременных женщин при первом раннем визите их в женскую консультацию подразделяли в соответствии с балльной шкалой оценок перинатального риска в группы низкого, среднего и высокого риска плохих материнских и перинатальных исходов; за женщинами с высоким риском велось усиленное наблюдение (Приказ Минздрава СССР №430, 1981г. «Об утверждении инструктивно-методических указаний по организации работы женской консультации»). Разделение женщин в группы риска, дифференцированное их ведение во время беременности и родов позволило снизить уровень перинатальной смертности на 30% [18].

77

В Великобритании National Collaborating Centre for Women's and Cildren's Health, 2008 (NCCWCH) рекомендует при первом визите беременной к врачу оценить величину риска ПЭ, ориентируясь при этом на акушерский и семейный анамнез, демографические характеристики матери, ИМТ, и затем для женщин с высоким риском разработать индивидуальный план посещений врача. Целью ранней идентификации беременных в группу высокого риска в рекомендациях NCCWCH является интенсивный материнский и фетальный мониторинг для ранней диагностики ПЭ, потенциально митигированного ее течения и тем самым предупреждения субоптимальных исходов гестации. Этим матерям в I триместре гестации (когда происходит интенсивная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии и формируется маточно-плацентарное кровообращение) профилактически назначают антиагрегантные дозы ацетилсалициловой кислоты, дезагреганты (дипиридамол, пентоксифилин), препараты кальция для предупреждения фатальных осложнений беременности [26,28,106,168].

Выполненные E. Bujold et al. (2008) рандомизированные испытания показали, что назначением матери в ранние беременности при высоком риске развития ПЭ мизерных доз аспирина удалось на 50% снизить частоту ПЭ. Вместе с тем, скрининг-оценка каждого фактора риска фальшиво классифицирует в группу высокого риска 2/3 популяции беременных, им согласно рекомендациям NCCWCH, назначают интенсивный мониторинг, что представляется нерациональной тратой ресурсов [42]. Поиски значимых факторов риска продолжаются до настоящего времени, при этом предпочтение отдается неинвазивным методам исследования. Обнаруженные в плазме крови или моче биохимические маркеры, могут использоваться как предикторы ПЭ. Ряд исследователей установили, что фактором риска ПЭ является дисбаланс ангиогенных факторов плацентарного происхождения, возникающий вследствие гипоперфузии плаценты. Так, дисбаланс соотношений концентраций плацентарного фактора роста и растворимой Flt-подобной тирозинкиназы-1 способен с 100% чувствительностью и 96% специфичностью предсказать раннюю

78

манифестацию ПЭ, при этом альтерации соотношений ангиогенных факторов на 5 недель предшествуют клинической презентации заболевания [41,60,126,165].

Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE, 2010) рекомендует осуществлять рутинный поиск специфических факторов риска ПЭ, к которым относят: «пожилой» возраст матери, отсутствие родов в анамнезе, более чем десятилетний интервал между родами, наличие ПЭ в предшествующую беременность, семейный анамнез ПЭ, многоплодную беременность, высокий ИМТ, сопутствующее заболевание почек и хроническую гипертензию. Такой подход, указывает Руководство NICE (2010), позволяет разработать индивидуальную стратегию профилактики ПЭ для женщин из группы высокого риска, а для женщин с низким риском – уменьшить объем антенатальной помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE clinical guideline 62. Antenatal care: routine care for the healthy pregnant woman. NICE, 2010) [146].

Аналогичные предикторы ПЭ идентифицировали K. Duckitt и D. Harringthon (2005) мета-анализом более 1000 клинических исследований. Наиболее значимыми факторами оказались: ПЭ в анамнезе, предсуществующий диабет и ИМТ 35 кг/м2 в начале гестации, повышают риск почти в 4 раза; первородящая, ПЭ в семейном анамнезе и двойня – в 3 раза; возраст матери 40 лет и СД 130 мм рт.ст. удваивают риск развития ПЭ. В исследовании R. Mittendorf et al. (1996), статистически связанными с ПЭ оказались следующие факторы риска: инфекция мочевыводящих путей (OR-1,6; 95%CI 1,1 – 2,5), первородящая (OR – 3,8; 95%CI 2,8 – 5,2), черная раса (OR – 1,5; 95%CI 1,1 – 19), низкий уровень образования (OR

– 2; 95%CI 1,1 – 3,6), ИМТ 30 кг/м2 (OR – 2,7; 95%CI 1,6 – 4,4), курение сигарет

(OR – 0,6; 95%CI 0,5 – 0,8); у первородящей с инфекцией мочевого тракта шанс развития ПЭ возрастает в 5 раз и более, по сравнению с первородящими без инфекции мочевыводящих путей. Сравнивая исходы беременности у 323 женщин с ПЭ и у 650 здоровых беременных, R.A. Odegard et al. (2000) установили, что первая беременность особенно в сочетании с хронической гипертензией существенно повышает риск развития ПЭ; а по данным W.F. O'Brien (1990) риск

79

ПЭ в первую беременность в 10 – 12 раз выше, чем при 2-й и следующих беременностях.

Проведенное нами исследование 353 случаев ПЭ, показало, что наиболее тесно связанными с ней являются: ИМТ 30 кг/м2, который повышает шансы патологии почти в 22 раза; возраст матери ≥35 лет с OR равным 12,22; ПЭ в предыдущую беременность - шансы возросли почти в 9 раз; возраст 31-35 лет – в 5 раз, гипертоническая болезнь и заболевания почек - в 4 раза. У женщин со средним образованием, первобеременных и пациенток с интервалом между родами более 10 лет шансы заболеть ПЭ удваиваются. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с данными исследований цитированных авторов.

ПЭ тесно ассоциируется с ожирением у беременной женщины. В нашем исследовании ИМТ >30 кг/м2 по сравнению с другими изученными факторами риска имеет самые высокие показатели OR - 21,98, 95%СI 11,3 – 42,76, AR - 58,44% и PAR - 8,14%. Если женщинам с ожирением накануне или в самом начале беременности удастся уменьшить свой вес, то заболеваемость ПЭ в популяции может снизиться на 8%.

В работах, выполненных в 1998-2012 гг, получены подтверждения тесной связи избыточного веса матери накануне беременности с плохими материнскими перинатальными исходами, при этом предгравидарное ожирение в 2-3 раза повышает риск гипертензивных расстройств, гестационного диабета и преждевременных родов до 34 недель беременности. У женщин без ожирения гестационная гипертензия и ПЭ развивалась в 3,2 и 3,3 раза, соответственно, реже чем у женщин с ожирением [74,193,210].

Как установлено некоторыми клиницистами, курение сигарет во время беременности создает протективную тенденцию редуцирования риска развития ПЭ. Вместе с тем, курящие женщины имеют повышенный риск таких тяжелых осложнений, как ПОНРП, ЗРП, перинатальная смертность [116,219]. По нашим данным, табакокурение также не ассоциируется с ПЭ (OR 0,33 при 95%CI 0,19- 0,58 и AR и PAR имеют отрицательные значения).

80

A.L. Tranquilli et al. (2004) показали, что женщины с относительно высоким систолическим или диастолическим давлением крови до 20 недель беременности имеют повышенный риск ПЭ во вторую половину гестации. Авторы установили, что пациентки с систолическим давлением 130 мм рт.ст. и более в 4 раза чаще поражались ПЭ, чем беременные с систолическим давлением 110 мм рт.ст. и ниже. Мы также выявили высокую прогностическую ценность СД ≥ 130 мм рт.ст - ППЦ 76,47%, OR 4,9 (CI 2,2 – 10,98) и отсутствие взаимосвязи ДАД ≥ 80 мм рт.ст, САД ≥ 90 мм рт.ст с развитием патологии.

Тяжелая ПЭ, по мнению J. Catov et al. (2007), составляет около одной четверти всех случаев ПЭ и несоизмеримо чаще является причиной материнской и неонатальной заболеваемости. Среди изученных нами женщин у 36 (4,21%) беременность осложнилась тяжелой ПЭ, значительный вклад в развитие которой внесли: ПЭ в анамнезе, при этом шансы развития ПЭ в настоящую беременность возросли почти в 14 раз, предсуществующая гипертоническая болезнь – в 6 раз и СД ≥ 130 – почти в 5 раз; возраст ≤ 18 лет - в 3 раза; а первая беременность и ИМТ 25-29,9 шансы удвоили.

Исследователи из Австралии, Новой Зеландии, Великобритании, Ирландии рекомендуют для прогноза ПЭ разрабатывать прогностические модели, комбинируя следующие факторы риска: возраст, САД, ИМТ, ПЭ в анамнезе, семейный анамнез ишемической болезни сердца, вес матери при ее рождении, дисфункциональные маточные кровотечения, так как эти факторы повышают шансы развития ПЭ в 2 раза [148].

Кроме того, мы установили, что ПЭ у матери увеличивает шансы рождения ребенка с ЗРП более чем в 2 раза, хотя J. Villar et al. (2006) считают, что ПЭ и ЗРП имеют разную биологическую сущность, и ЗРП в настоящую гестацию ассоциируется с нарушением внутриутробного роста в предыдущую беременность, а не с предшествующей ПЭ.

Таким образом, результаты исследования показали, что тесно связанными с ПЭ являются следующие факторы риска: возраст старше 35 лет - шанс развития ПЭ величиной 12,22, среднее образование – 1,92; первая беременность – 1,93;