4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология_Национальное_руководство_Г_М_Савельева,_Г_Т_Сухих,_В
.pdfзначительно облегчает операцию формирования входа во влагалище и заживление операционной раны.
Ошибки и необоснованные назначения
•Назначение агонистов ГнРГ девочкам с неподтвержденным гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием; с медленно прогрессирующим течением преждевременного полового развития в возрасте 5-6 лет; с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна- Штернберга.
•Хирургическое лечение при фолликулярных кистах яичников, персистирующих <3 мес; при гипоталамической гамартоме.
•Использование синтетических глюкокортикостероидов пролонгированного действия у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников при открытых зонах роста.
•Применение дофаминомиметиков у пациенток с признаками преждевременного полового развития и гиперпролактинемией на фоне первичного врожденного гипотиреоза.
Непременным условием успешного лечения гонадотропинзависимого преждевременного полового развития служит соблюдение непрерывности и режима инъекций, так как отмена длительно действующих аналогов ГнРГ уже через 3-4 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового развития. Терапия должна осуществляться не менее чем до 8-9 лет паспортного возраста с учетом психологической готовности ребенка и родителей к возобновлению полового развития.
Непрерывность и соблюдение режима применения препаратов важны и при терапии врожденного гипотиреоза и врожденной дисфункции коры надпочечников.
После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учете у гинеколога детского и подросткового возраста до окончания полового развития. Все девочки с диагнозом преждевременного полового развития нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3-6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Определение костного возраста проводится девочкам с любой формой преждевременного полового развития 1 раз в год. Девочки, получающие терапию агонистами ГнРГ, должны наблюдаться 1 раз в 3-4 мес до полной остановки полового развития (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желез, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ).
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
ПРОФИЛАКТИКА
•Ранняя диагностика врожденного дефицита ферментов стероидогенеза надпочечников, генетическое консультирование и уточнение наличия мутаций в генах CYP21, CYP17 с учетом данных семейного анамнеза.
•Динамическое наблюдение недоношенных девочек в течение первых 4 лет жизни у гинеколога детского и подросткового возраста и у детского эндокринолога.
•Обучение рациональному пищевому поведению и контролю массы тела у детей в семьях с СД, ожирением, метаболическими нарушениями, дисфункцией щитовидной железы.
ПРОГНОЗ
Значительное улучшение ростового прогноза у больных с любой формой преждевременного полового развития наблюдается при раннем старте терапии. Облучение опухолей интракраниальной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М.: Литера, 2009.
2.Полайн М. Камачо, Хоссейн Гариб, Гален В.Сайзмо. Доказательная эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
3.Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с преждевременным половым развитием. М, 2013.
4.Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под общ. ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. 442 с.
5.Sultan C (ed): Pediatric and Adolescent Gynecology. Evidence-Based Clinical Practice. 2nd, revised and extended edition. Endocr Dev. Basel, Karger, 2012, vol. 22.
6.Alexander K.C./ Leung MBBS, FRCPC, FRCP (UKDIrel), FRCPCH, FAAP and Wm. Lane M. Robson MD., FRCPC, FRCP (Glasg) Premature adrenarche// Jornal of Pediatric Health Care. 2008. Vol. 22. N 4. P. 230-233.
7.Dixon J.R. and S.F.Ahmed. Precocious puberty // Pediatrics and Child Health. 2007. Vol. 17. N. 9. P. 343-348.
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
32.1.2. Задержка полового развития
Задержка полового развития - отсутствие увеличения молочных желез (телархе) у девочки до стадии В2 по Таннеру к 13 годам и первой менструации (менархе) к 15 годам жизни, а также остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес или запаздывание менархе на 5 лет и более после своевременного начала роста молочных желез.
КОД ПО МКБ-10
Е30.0 Задержка полового развития.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Отсутствие полового развития в популяции определяется у 2-3% девочек в возрасте 12 лет и у 0,4% девочек в возрасте 13 лет. Наиболее частой причиной отсутствия полового развития является гонадная недостаточность (48,5%), затем в порядке убывания частоты располагается гипоталамическая недостаточность (29%), ферментативный дефект синтеза гормонов (15%), изолированная недостаточность передней доли гипофиза (4%), опухоли гипофиза (0,5%), из которых 85% составляют пролактиномы. Распространенность синдрома Тернера колеблется от 1:2000 до 1:5000 новорожденных девочек. Распространенность врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма колеблется от 1:8000-1:10000 новорожденных с изолированными формами до 1:4000-1:10000 новорожденных при сочетанном дефиците тропных гормонов в зависимости от популяции.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время выделяют три формы задержки полового развития.
•Конституциональная форма - отсутствие роста молочных желез и менархе при равном (на 2 года и более) отставании физического (длина и масса тела) и биологического (костный возраст) развития у соматически здоровой девочки в возрасте 15 лет.
•Гипогонадотропный гипогонадизм - задержка полового развития,
обусловленная выраженным дефицитом гонадотропных гормонов.
•Гипергонадотропный гипогонадизм - задержка полового развития,
обусловленная врожденным или приобретенным отсутствием половых желез.
ЭТИОЛОГИЯ
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
Конституциональная форма задержки полового развития, как правило, имеет семейный характер.
Гипогонадотропный гипогонадизм обусловлен врожденными или приобретенными заболеваниями ЦНС. К развитию гипогонадотропного гипогонадизма приводит врожденное отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать ГнРГ вследствие мутации генов KAL1 (синдром Каллманна), FGFR1, GPR54, гена рецептора ГнРГ и гена лептина, а гипофиза - гонадотропины (дефицит многих тропных
гормонов вследствие мутации генов PROP1, HESX1 и PIT1, изолированный дефицит ФСГ вследствие мутации гена b-субъединицы ФСГ, прогормон конвертазы-1), лимфоцитарный гипофизит.
Гипогонадотропный гонадизм сопутствует наследственным и спорадическим синдромам: Прадера-Вилли; Лоренса-Муна-Барде-Бидля; Расселла; Хенда-Шюллера-Крисчена (гистиоцитоз гипофиза и гипоталамуса клетками Лангерганса и их предшественниками).
Задержка полового развития при низком уровне гонадотропных гормонов сопровождает тяжелые хронические системные заболевания: некомпенсированные пороки сердца, бронхолегочная, почечная и печеночная недостаточность, гемосидероз при серповидноклеточной анемии, талассемии и болезни Гоше, заболевания ЖКТ (целиакия, панкреатиты, колиты с признаками мальабсорбции, болезнь Крона, муковисцидоз), хронические инфекции, включая СПИД. Гипогонадотропный гонадизм возникает на фоне гипотиреоза, СД, болезни и синдрома Иценко-Кушинга, гиперпролактинемии, врожденной лептиновой и соматотропной недостаточности.
Задержка полового развития может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении пищевого поведения (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание), повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика, легкая и тяжелая атлетика, фигурное катание), при длительном применении в лечебных целях глюкокортикоидов, злоупотреблении наркотическими и токсичными психотропными веществами.
Доказан факт, что среди девушек, проживающих в экологически неблагоприятных районах, частота задержки полового развития значительно выше, чем у их сверстниц из благополучных зон проживания.
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
Задержка полового развития при гипергонадотропном гипогонадизме наиболее часто вызвана агенезией или дисгенезией гонад или тестикул. Факторами, нарушающими развитие гонад, могут быть хромосомные, генетические или спорадические аномалии (синдром Тернера и его варианты, дисгенезия гонад - при кариотипе 46, хх и 46, xy), инактивирующие мутации генов β-субъединиц ЛГ и ФСГ, мутации рецепторов ЛГ и ФСГ, мутации гена 20,22-десмолазы, ответственного за биосинтез стероидных гормонов в яичниках.
Дефекты развития гонад плода чаще отмечены у женщин, имевших во время беременности физические и химические вредности, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и УЗ-излучение), обменные и гормональные нарушения, интоксикации на фоне приема эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ, у перенесших острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы.
Первичная недостаточность яичников может быть результатом резистентности нормально сформированных яичников к гонадотропным стимулам либо возникнуть вследствие аутоиммунных оофоритов. У таких больных помимо истощения яичников выявляются гипотиреоз и СД 2-го типа. К редким аутоиммунным заболеваниям, сопровождаемым дисгенезией яичников, относится синдром атаксии-телеангиэктазии.
Гипергонадотропный гипогонадизм может возникнуть после удаления или нелеченого двустороннего перекрута яичников в раннем детстве, повреждения яичников в процессе лучевой или цитотоксической химиотерапии, некроза яичников при абсцессах в малом тазу.
ДИАГНОСТИКА
Критерии постановки диагноза задержки полового развития:
•отсутствие у девочки в возрасте 13 лет и старше развития молочных желез (I стадия) и слабое оволосение лобка стадии по Таннеру);
•отсутствие менархе в возрасте 15 лет и старше;
•остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес и отсутствие менархе через 5 лет после начала увеличения молочных желез до стадии В2 по Таннеру.
Диагноз «задержка полового развития» правомочен в возрасте не ранее 13 лет. Обнаружение своевременного развития молочных желез при отсутствии менархе у девочек в возрасте старше 15 лет классифицируется как первичная аменорея, а не как задержка полового развития.
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
Анамнез и физикальное обследование
Выясняют наличие стигм наследственных и врожденных синдромов и особенности полового развития обоих родителей и ближайших родственников (I и II степени родства). Выясняют этническую принадлежность, степень родства родителей, семейный анамнез следует выяснять только в процессе беседы с родственниками пациентки, желательно с матерью. При сборе анамнеза о состоянии здоровья родителей учитывают данные этиологии.
Проводят общий осмотр, измеряют рост и массу тела, фиксируют особенности распределения и степень развития подкожной жировой ткани. Рост и массу тела сопоставляют с регионарными возрастными нормативами, отмечают признаки наследственных синдромов, рубцы после перенесенных операций, в том числе на черепе. Возможно уточнение стадии полового развития по данным о менструациях. Отсутствие менструаций (Ме0) физиологично для девочек с I и II стадиями полового развития. Менархе (Ме1) возникает при достижении в III стадии полового развития здоровых девочек.
Начиная с IV стадии полового развития у девушек регистрируют вначале нерегулярные (Ме2), а затем регулярные менструации (Ме3). При правильном половом созревании через 1 год после менархе должно быть не менее 10 регулярных менструаций в год. Завершение полового развития (V стадия) совпадает с остановкой роста, появлением угрей и установлением овуляторных регулярных менструальных циклов.
При гинекологическом осмотре выявляются недостаточное развитие больших половых губ, открытая половая щель за счет сохранения типичного для детей выворота малых половых губ, тонкая бледной окраски ткань вульвы и слизистой оболочки влагалища, скудные слизистые выделения из влагалища, недоразвитые шейка и тело матки. При ректоабдоминальном исследовании определяется матка цилиндрической формы объемом менее 3 см3, а при гонадной недостаточности - тяжи в области типичного расположения придатков матки.
Лабораторная диагностика и дополнительные методы исследования
• Биохимический анализ крови - общий белок, глюкоза, креатинин, общий и прямой билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, мочевина, иммунореактивный инсулин, холестерин, С-реактивный белок. У подростков с избыточной массой тела
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
и с ожирением - уточнение липидного спектра крови с подсчетом коэффициента атерогенности.
•Определение уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола, АМГ и дегидроэпиандростерон-сульфата (по показаниям тестостерона, кортизола, 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, прогестерона, гормона роста, пролактина, ТТГ, свободного Т4, антител к тиреопероксидазе) позволяет уточнить гормональные нарушения, лежащие в основе задержки полового развития. При определении уровня половых гормонов в крови важно использовать референсные значения для соответствующей стадии полового развития либо соответствующей возрастной группы.
•Пробы с агонистами (аналогами) ГнРГ. У больных с костным возрастом менее 11 лет неинформативно!
•Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования, вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25-50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно через 15, 30, 45, 60 и 90 мин. При подкожном введении аналога ГнРГ последующий забор венозной крови осуществляют через 60 и 240 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Спустя 5-7 дней после введения аналога ГнРГ повторно определяют уровни ЛГ и ФСГ, эстрадиола и АМГ в венозной крови.
Инструментальные методы
•Эхография органов малого таза.
•Эхография молочных желез.
•Эхография щитовидной железы и внутренних органов (по показаниям).
•Вагиноскопия с помощью детских зеркал или специальных тубусов разных размеров с освещением. Более объективная оценка состояния влагалища и шейки матки возможна с помощью цистоскопа или офисного гистероскопа.
•Рентгенография кистей и запястий рук для определения костного возраста и прогноза роста.
•МРТ головного мозга проводится только при отрицательной пробе с гонадолиберином.
•Рентгенография черепа в целях определения опухолей гипоталамогипофизарной области, деформирующих турецкое седло.
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
Дополнительные методы
•Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) проводят для выявления синдрома Тернера, в том числе мозаичного его варианта, а также для выявления Y-хромосомы и ее фрагментов (SRY, DIC14 и др.) у больных гипергонадотропным гипогонадизмом.
•Исследование полиморфизмов генов, ассоциированных с риском тромботических событий, перед назначением эстрогенсодержащих препаратов у пациентов с отягощенным тромботическими событиями семейным и личным анамнезом.
•Денситометрия (рентгеновская абсорбциометрия) с определением МПК для ранней диагностики дефицита накопления МПК и контроля эффективности лечения.
•Офтальмоскопия имеет диагностическую ценность для выявления специфического пигментного ретинита у больных с синдромом Лоренса- Муна-Барде-Бидля, дефектов цветового зрения и колобомы сетчатки у больных с синдромом Каллманна, ретинопатии у больных с задержкой полового развития при СД, хронической печеночной и почечной недостаточности, а определение полей зрения - степени повреждения перекреста зрительных нервов опухолями головного мозга.
•Проверка слуха при подозрении на изолированный дефицит гонадотропинов или синдром Тернера с минимальными клиническими проявлениями.
•Проверка обоняния при подозрении на синдром Каллманна у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом.
•Определение аутоантител к АГ яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
•Необходимость хирургического лечения.
•Неотложные состояния, связанные с декомпенсацией хронических соматических и эндокринных заболеваний, угрожаемое жизни истощение у длительно голодающих девочек.
Немедикаментозное лечение
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
Коррекция пищевого поведения, соблюдение диеты, коррекция физической нагрузки имеют вспомогательное значение и эффективны у девочек с функциональным гипогонадотропным гипогонадизмом.
Лекарственная терапия
Основные цели медикаментозного лечения после установления причины задержки полового развития:
•стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста;
•восполнение дефицита женских половых гормонов;
•стимуляция и поддержание развития вторичных половых признаков;
•активация процессов остеосинтеза;
•предупреждение возможных острых и хронических психологических, личных и социальных проблем;
•профилактика бесплодия и подготовка к деторождению.
Девочкам с конституциональной задержкой полового развития, которые остро переживают свое отличие от сверстниц, можно провести 3-4- месячный курс гормонального лечения эстрогенными препаратами.
У низкорослых больных с гипо- и гипергонадотропным гонадизмом применяется рекомбинантный гормон роста. Препарат назначают детские эндокринологи под контролем роста каждые 3-6 мес до периода, соответствующего показателям костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 см в год и менее. Прибавка роста на фоне терапии в среднем составляет 8-9 см в первый год применения препарата. Адекватная терапия соматотропной недостаточности возможна при полноценной компенсации других гормональных дефицитов.
Тиреоидная недостаточность лечится левотироксином натрия по 10-15 мкг/кг в сутки в непрерывном режиме утром натощак за 30 мин до еды. На фоне приема препарата нужен контроль уровня ТТГ и свободного Т4 в венозной крови не реже 1 раза в 3-6 мес. Целесообразно поддерживать уровень Т4 в венозной крови в пределах средней трети возрастного норматива.
В целях устранения кортикотропной недостаточности при задержке полового развития на фоне множественного дефицита тропных гормонов гипофиза показана заместительная терапия глюкокортикоидами
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi
короткого действия (гидрокортизон) в дозе 8-12 мг/м2 в сутки в 2 приема (2/3 суточной дозы утром и 1/3 суточной дозы вечером). Пожизненная терапия глюкокортикоидами показана только в случаях выраженной кортикотропной недостаточности. При отсутствии клинических проявлений дефицита АКТГ (астения, анорексия, потеря массы тела, гипогликемия, артериальная гипотензия, тошнота) прием глюкокортикоидов можно ограничить периодами обострений основных заболеваний, возникновения интеркуррентных болезней и состояний, а также в пред- и постоперационный период.
При выявлении гиперпролактинемии следует применять агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин, хинаголид) и/или растительные блокаторы дофаминовых рецепторов 2-го типа (циклодинон). Доза препаратов и длительность терапии зависят от уровня пролактина в венозной крови.
Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают при костном возрасте не менее 11,5 года по нарастающей схеме. Используют препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.
Начальная доза эстрогенов должна составлять 1/4-1/2 дозы, применяемой для лечения взрослых женщин, - 6,25 мкг трансдермально (1/4 пластыря каждые 3 дня) или геля 0,25 мг/сут, назначают на 3-6 мес. При отсутствии ответного кровотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приема эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза. При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла. Более удобно непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приемом гестагенного препарата каждые 2 нед. В течение 2-3 лет гормонального лечения следует контролировать динамику роста, костного возраста, размеров матки и молочных желез. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, которая, как правило, не оказывает отрицательных последствий, составляет 2 мг/сут для таблетированного препарата, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и гестаген (дидрогестерон, ЛНГ, норгестрел, медроксипрогестерон, диеногест) в фиксированной последовательности.
Хирургическое лечение
Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»
@medknigi