4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология_Национальное_руководство_Г_М_Савельева,_Г_Т_Сухих,_В

Гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамо-гипофизарной области. Редкой причиной гонадотропинзависимого преждевременного порогового развития признают наследственно обусловленный синдром Рассела-Сильвера, сопровождаемый умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства. Триггерным механизмом, активирующим гонадотропную функцию у детей с преждевременным половым развитием, служит увеличение пульсовой секреции ГнРГ. Этот процесс может осуществляться либо за счет включения активирующих механизмов, либо за счет угнетения тормозных влияний на пульсовую активность синтеза ГнРГ.

Гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие может быть обусловлено либо преждевременным влиянием половых гормонов гормон-секретирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома), либо избыточной секрецией андрогенов при врожденной дисфункции коры надпочечников. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, при врожденной дисфункции коры надпочечников вызывает вирилизацию у девочек еще во внутриутробном периоде - от гипертрофии клитора до формирования микропениса с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты.

Одновременное появление молочных желез (телархе) и кровотечения из половых путей у девочек в возрасте до 8 лет может возникнуть на фоне врожденного и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван-Вика- Громбаха), при экзогенном введении эстрогенов и эстрогенподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами, а также в результате мутации гена GNAS1, кодирующего α-субъединицу рецепторного белка (G-протеина). Появление мутантных форм G- протеина приводит к периодическому автономному возникновению персистирующих фолликулярных кист без влияния гонадотропных гормонов. В Международной классификации болезней эта генетически обусловленная патология обозначена синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна- Штернберга.

Некоторые формы гонадотропиннезависимого преждевременного полового развития могут трансформироваться в полный

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

гонадотропинзависимый вариант, тогда как другие способны к спонтанному регрессу.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Проявления преждевременного полового развития сходны с изменениями, обычно наблюдаемыми в период полового развития: увеличение молочных желез (телархе), феминизация фигуры, появление полового оволосения (пубархе) и/или менструаций (менархе).

ДИАГНОСТИКА

Анамнез

Обращают внимание на течение беременности и родов у матери. Указания на тяжелую родовую травму, перенесенную инфекцию во внутриутробном периоде жизни (цитомегало- и герпесвирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, саркоидоз), психические нарушения могут указывать на центральный генез заболевания.

Раннее (до 3 лет) появление вторичных половых признаков и быстрое их прогрессирование позволяют предположить наличие гипоталамической гамартомы головного мозга. Симптомы преждевременного полового развития у девочек с гамартомой, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики - головная боль, рвота, сонливость, судороги, снижение остроты зрения, нистагм, сужение полей зрения. Отмечаются особенности психического статуса (насильственный смех, расторможенное поведение).

Половая зрелость у девочек с синдромом Рассела-Сильвера формируется к 5-6 годам жизни.

Наличие в семье братьев с преждевременным половым развитием или сестер с клиническими проявлениями вирилизации, а также указания на маскулинизацию наружных половых органов с периода новорожденности позволяют предположить врожденную дисфункцию коры надпочечников. При стертой форме заболевания надпочечников первым симптомом преждевременного полового развития является оволосение лобка. Другие симптомы полового развития появляются позже и лишь при вторичной активации гипоталамуса и гипофиза.

Указания на кровяные выделения из влагалища вскоре после нагрубания или увеличения молочных желез типичны для девочек на фоне возникновения фолликулярной кисты яичника. Появление повторных маточных кровотечений позволяет предположить синдром Олбрайта- Мак-Кьюна-Штернберга.

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Для девочек с ППР при врожденном гипотиреозе (синдром Ван-Вика- Громбаха) характерно указание на позднее появление и замедленную смену зубов в анамнезе. Ранние симптомы заболевания неспецифичны, ребенок плохо ест, редко плачет, в периоде новорожденности у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запор, сонливость. У нелеченых больных имеются указания на вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожного покрова, брадикардию, гипотонию, низкий грубый голос, задержку психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседему.

Физикальное обследование

Оценивают степень полового и физического развития в сопоставлении с возрастными нормативами. Превышение роста более чем на 2 SD относительного целевого роста для данного возраста и увеличение скорости роста более чем на 2 SD за предшествующие 6-12 мес свидетельствуют в пользу преждевременного полового развития.

Оценку стадии полового развития девочки проводят по Таннеру, т.е. с учетом степени развития молочных желез и полового (лобкового) оволосения (табл. 32.1).

Таблица 32.1. Оценка стадии полового развития здоровых девочек (по Таннеру)

*Регулярные, но ановуляторные менструальные циклы у 80% здоровых девочек.

**Овуляторные менструальные циклы у 80% здоровых девочек.

•I стадия: молочные железы не пальпируются, бледно окрашенные ареолы диаметром менее 2 см. Соски могут быть приподняты, но не пальпируются. Количество и вид волос на лобке и в других частях тела не различаются.

•II стадия: появление выбухания молочных желез вокруг ареолы за счет стромально-протокового компонента. Диаметр ареолы более 2 см. Рост

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

редких, слабопигментированных остистых волос, в основном вдоль половых губ.

•III стадия: молочная железа вместе с ареолой приобретает форму единого конуса. Ареола становится окрашенной. Пигментированные волосы распространяются на область лобка. Появляется подмышечное оволосение.

•IV стадия: интенсивно окрашенные ареолы и соски выбухают в виде конуса над тканью молочных желез. Оволосение занимает всю область лобка, но отсутствует на промежности и на внутренней поверхности бедер.

•V стадия: зрелая грудь, выступает только сосок, контур между ареолой и железой сглажен. Оволосение в виде треугольника, обращенного вершиной вниз, занимает всю область лобка до паховых складок. Единичные волосы на внутренней поверхности бедер.

Патогномоничные симптомы, характерные для врожденных генетических синдромов: пигментные кофейные пятна, остеодисплазии (синдром Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга), треугольное лицо, выраженная асимметрия туловища и конечностей при низком росте (синдром Рассела-Сильвера), гиперстенический тип телосложения, признаки внутриутробной вирилизации (врожденной дисфункции коры надпочечников). При преждевременном телархе телосложение остается инфантильным, а молочные железы мягкими с бледной ареолой. Выраженное развитие молочных желез, гиперпигментация, набухание ареол характерны для высокой эстрогенной насыщенности организма и могут указывать на наличие фолликулярной кисты или эстрогенпродуцирующей опухоли. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. Могут появляться кровяные выделения из половых путей без развития полового оволосения. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5-2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желез и матки. При рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамогипофизарной области с развитием вторичного гонадотропинзависимого преждевременного полового развития. Регресс кисты не приводит к прекращению феминизации фигуры.

При наличии только лобкового оволосения у девочек в возрасте до 6-7 лет следует искать другие признаки андрогенизации: вульгарные угри,

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

аксиллярное оволосение, запах пота, увеличение мышечной массы, изменение тембра голоса. Наличие таких признаков характерно для андроген-продуцирующей опухоли или для некомпенсированной формы врожденной дисфункции коры надпочечников. При андрогенпродуцирующей опухоли у девочек возможно быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менструальные кровотечения, как правило, отсутствуют. Преждевременное изолированное пубархе относится к непрогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового развития. Преждевременное пубархе нередко служит маркером так называемой неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников или ряда метаболических нарушений, приводящих у подростков к гирсутизму и угревой болезни.

Лабораторные исследования Определение гормонального статуса

Уточняют уровни ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, свободного Т4 и свободного Т3, эстрадиола, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиола, кортизола.

Наибольшую значимость для диагностики гонадотропинзависимого преждевременного полового развития имеет превышающий нормативный уровень ЛГ. Определение ФСГ имеет меньшую диагностическую ценность, но высокие значения обоих гормонов свидетельствуют о быстро прогрессирующем преждевременном половом развитии. Повышенный уровень ФСГ при нормативном уровне ЛГ характерен для девочек с изолированным телархе. Определение повышенного уровня эстрадиола позволяет подтвердить диагноз преждевременного полового развития вследствие активации фолликулогенеза в яичниках. Волнообразное транзиторное повышение уровня эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях ЛГ и ФСГ характерно для синдрома Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга. При гормональном обследовании девочек с первичным гипотиреозом, помимо высоких значений ТТГ, возможна гиперпролактинемия при недостатке Т3 и Т4 в плазме крови. У девочек с гетеросексуальным вариантом преждевременного полового развития (изолированное пубархе и/или вирилизация наружных половых органов) повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата при низких значениях кортизола позволяет предположить преждевременное половое развитие вследствие

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

врожденной дисфункции коры надпочечников. Сохраненный суточный ритм секреции кортизола и тестостерона, определяемых в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками, тогда как повышенное содержание андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата и тестостерона при отсутствии суточного ритма последнего подтверждает андрогенпродуцирующую опухоль надпочечника.

Провести дифференциальную диагностику между гонадотропинзависимым, гонадотропиннезависимым преждевременным половым развитием и изолированным телархе у девочек позволяет стимуляционная проба с синтетическим аналогом ГнРГ.

Пробу проводят в утренние часы после полноценного сна. Исходные значения ЛГ и ФСГ определяют дважды - за 15 мин и непосредственно перед введением ГнРГ. Назальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую двух измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25-50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно через 30 и 60 мин. При использовании препарата для подкожного введения венозную кровь для определения динамики уровня ЛГ и ФСГ забирают спустя 60 и 240 мин. Сравнивают исходный уровень с любым наивысшим стимулированным значением. Повышение уровня ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до и более 10 МЕ/л указывает на гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие. Повышение уровня ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторелином типично для девочек с изолированным телархе и свидетельствует о низкой вероятности преждевременной активации гипофиза. У детей с другими вариантами гонадотропиннезависимого преждевременного полового развития уровни ЛГ и ФСГ после пробы не отличаются от нормативов для девочек в возрасте до 8 лет.

Инструментальные методы

Эхографическое исследование матки и яичников, молочных желез, щитовидной железы и надпочечников

Увеличение объема яичников до 3 см3 и более, увеличение длины матки до 3 см и более, формирование угла между шейкой матки и телом, появление отражения от эндометрия (М-эхо) свидетельствуют в пользу преждевременного полового развития. Повторное обнаружение

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

фолликулярной кисты яичника помогает в диагностике гонадотропиннезависимого преждевременного полового развития.

Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического или костного возраста ребенка). У всех больных с гонадотропинзависимым преждевременным половым развитием имеются опережение костного возраста на 2 года и более быстрое последующее закрытие зон роста.

Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследования с выявлением неспецифических изменений. Появление патологического ритма, ирритация подкорковых структур, повышение судорожной готовности наиболее часто сопровождают преждевременное половое развитие на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.

МРТ с контрастированием сосудов головного мозга в Т2-взвешенном режиме. Показана всем девочкам с развитием молочных желез до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при уровне эстрадиола в сыворотке крови >110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объемных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ головы проводится только при получении гормональных доказательств гонадотропинзависимого преждевременного полового развития.

МРТ забрюшинного пространства и надпочечников. Показана девочкам с преждевременным пубархе.

Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия,

калия, хлора. Назначают больным с признаками гетеросексуального преждевременного полового развития и сольтеряющими кризами.

Цитогенетическое исследование (определение кариотипа). Назначают при гетеросексуальном строении наружных

половых органов и преждевременном появлении волос на лобке для подтверждения генетически женского пола.

Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов гена активатора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы) и системы HLA. Показано девочкам с гетеросексуальным преждевременным половым развитием, повышенным содержанием 17-гидрокси-прогестерона и тестостерона.

Офтальмологическое обследование. Осмотр глазного дна,

определение остроты и полей зрения.

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При наличии признаков нарушенной функции щитовидной железы или врожденной дисфункции коры надпочечников показана консультация эндокринолога. Больным с гонадотропинзависимым преждевременным половым развитием показана консультация невролога и нейрохирурга. Всем детям с прогрессирующим преждевременным половым развитием необходима консультация психолога.

ЛЕЧЕНИЕ

Цель лечения преждевременного полового развития - достижение регресса вторичных половых признаков, подавление менструальных кровотечений, торможение роста и созревания костей, улучшение ростового прогноза.

Немедикаментозное лечение

Исключение из пищевого рациона продуктов, в которых возможно присутствие синтетических стероидных гормонов, полициклических антибиотиков, пролактина животного происхождения (молоко отелившихся животных).

Медикаментозное лечение Гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие

Основным патогенетически обоснованным вариантом медикаментозной терапии гонадотропинзависимого преждевременного полового развития, в том числе при вторичной активации гонадотропной функции гипофиза, является использование длительно действующих аналогов гонадолиберинов.

Показанием к терапии аналогами ГнРГ является повышение уровня ЛГ до значения >10 МЕ/л в ответ на стимуляцию ГнРГ: трипторелин (3,75 мг) и лейпрорелин (3,75 мг). Препарат назначается внутримышечно 1 раз в 28 дней в дозе 1,875 мг для детей с массой тела <15 кг и в дозе 3,75 мг для детей с массой тела >15 кг.

Оценка эффективности проводится по совокупности клинических и лабораторных показателей не раньше чем через 3 мес от начала лечения, затем каждые 6 мес.

К критериям эффективности терапии относят следующие параметры:

• снижение скорости роста до возрастной нормы;

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

•отсутствие прогрессии полового развития или регресс вторичных половых признаков;

•прогрессия костного возраста не более чем на 1 год за 1 год;

•стабильно низкие значения ЛГ (≤4 МЕ/л), в том числе после повторной пробы с ГнРГ. Сохранение незначительного превышения содержания ФСГ не является признаком отсутствия эффекта от терапии.

Гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие Преждевременное изолированное телархе

При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, в том числе при синдроме Ван-Вика-Громбаха, показана патогенетическая заместительная терапия тиреоидными гормонами. Суточная доза левотироксина натрия у детей в возрасте старше 1 года составляет 10-15 мкг/м2 в сутки. Левотироксин натрия назначают в непрерывном режиме утром натощак за 30 мин до еды, под контролем уровня ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови не реже 1 раза в 3-6 мес. Критерии адекватности лечения - нормативные показатели ТТГ и свободного Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запора, восстановление пульса и психического развития.

Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников без признаков потери соли

При лечении детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников следует избегать применения препаратов с длительным сроком действия (дексаметазон) и рассчитывать дозу используемого препарата в эквиваленте гидрокортизону. Препарат выбора лечения вирильной формы врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек старше 1 года - кортизон, полный аналог естественного гидрокортизона. Препарат назначается по 15 мг/м2 в сутки у детей до 6 лет и по 10 мг/м2 - у девочек старше 6 лет. При использовании преднизолона для девочек до 2 лет начальные суточные дозы составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2-6 лет - 10-20 мг/м2, старше 6 лет - 20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет - 5-

7,5 мг/м2.

Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокортикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью, 2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном - пожизненно. Уменьшение дозы глюкокортикоидов осуществляют постепенно только после

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

нормализации лабораторных показателей. Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляется по уровню 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и кортизола в крови, забранной в 8 ч утра, а минералокортикоидов - по активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует заменить кортизон преднизолоном (4 мг/м2) или дексаметазоном (0,3 мг/м2).

У больных с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси следует сочетать назначение глюкокортикоидов с использованием аналогов ГнРГ: трипторелина в дозе 3,75 мг внутримышечно - 1 раз в 28 дней до возраста 8-9 лет.

Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников с признаками потери соли

Помимо глюкокортикоидов, для предотвращения последствий минералокортикоидной недостаточности рекомендуется использовать флудрокортизон. Начальная суточная доза препарата составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу препарата следует принимать в первую половину дня. Дозу уменьшают с учетом активности ренина плазмы крови в течение нескольких месяцев. Поддерживающая суточная доза для детей до 1 года составляет 0,1-0,2 мг, для детей старше 1 года - 0,05-0,1 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников необходимо включить 2-4 г поваренной соли.

Хирургическое лечение

У детей с преждевременным половым развитием хирургические методы лечения применяют при наличии гормонально-активных опухолей надпочечников и яичников, при фолликулярной кисте яичника, персистирующей >3 мес, при выявлении объемных образований ЦНС (за исключением гипоталамической гамартомы). Хирургическое лечение применяется при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым развитием на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников. Пенисообразный или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после установления диагноза, независимо от возраста ребенка. Рассечение урогенитального синуса, если отсутствуют симптомы цистита и вульвовагинита вследствие нарушения оттока мочи, более целесообразно произвести в пубертатном периоде (после 10-11 лет). Длительный прием глюкокортикоидов и естественные эстрогенные влияния способствуют разрыхлению тканей промежности, что

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi