4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №02
.pdfИ Н Ф Е К Ц И И , П Е Р Е Д А Ю Щ И Е С Я П О Л О В Ы М П У Т Е М
Вакцинация против вируса папилломы человека: достижения и перспективы
(в помощь практикующему врачу)
В.Н.Прилепская ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова», Москва
(дир. – академик РАМН Г.Т.Сухих)
Впоследние годы проблеме профилактики рака шейки матки (РШМ) во всем мире придается особое значение
не только ввиду высокой частоты этого заболевания и смертности от него, но и в связи с появившимися новыми возможностями и научными открытиями, поставившими это заболевание в ряд полностью предотвратимых.
Ежегодно в мире регистрируется 500 тыс. новых случаев РШМ и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком.
В России, по данным 2008 г., заболеваемость составила 13,8 на 100 тыс. женского населения. Смертность очень высока: 6000–8000 женщин ежегодно умирают от этого заболевания, а ежегодный прирост его среди молодых женщин составляет от 2 до 5%. Особую тревогу вызывает возрастающая частота запущенных стадий РШМ у молодых и увеличение смертности среди женщин 35–40-летнего возраста.
Доказано, что рак аногенитальной области ассоциирован с вирусом папилломы человека (ВПЧ) и развивается путем длительного процесса поражения многослойного плоского эпителия. В настоящее время изучено более 200 типов ВПЧ, 40 из них могут вызывать патологические процессы половых органов.
Низкоонкогенные типы, например 6 и 11, вызывают образование генитальных кондилом, наиболее онкогенные типы ВПЧ – 16 и 18 – могут приводить к злокачественной трансформации органов аногенитального тракта, вызывая такие заболевания, как РШМ, рак влагалища, вульвы, пениса, гортани новорожденных и др.
Роль ВПЧ в генезе заболеваний шейки матки, его свойства и особенности изучаются давно и очень интенсивно. Особая роль в изучении и обосновании доказательств его связи со злокачественными заболеваниями принадлежит немецкому ученому Harald zur Hansen – профессору, научному директору германского Центра по изучению рака (Heidelberg, Germany). 2008 г. ознаменовался присуждением ему Нобелевской премии за открытие роли ВПЧ в генезе РШМ. Работы этого выдающегося ученого, его соратников и других ученых мира явились основой для вакцинопрофилактики ВПЧ.
Известно, что вакцинопрофилактика – наиболее эффективный и экономически выгодный метод изо всех медицинских вмешательств. По крайней мере 26 заболеваний в настоящее время можно предотвратить с помощью вакцинопрофилактики.
ВПЧ – вакциноуправляемая инфекция, что ставит ее в ряд заболеваний, потенциально предотвратимых с помощью вакцинации.
Но это ВПЧ. А рак шейки матки? Можно считать предотвращение заражения ВПЧ предотвращением рака?
Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) декларировала, что предотвращение заражения и персистенции вируса папилломы человека однозначно можно считать профилактикой РШМ. Другими словами, вакцинация против ВПЧ является вакцинацией против РШМ. Но, безусловно, должно пройти время, чтобы
этот тезис нашел подтверждение в клинической практике, несмотря на то что получено множество доказательств его обоснованности, что будет показано дальше.
Процесс создания вакцин против ВПЧ был чрезвычайно сложен, поскольку этот вирус не размножается и не выращивается на искусственных средах, в связи с чем его изучение затруднено.
ВПЧ – относительно небольшой вирион, который содержит двухцепочечную ДНК в сферическом капсиде, в свою очередь капсид построен из двух структурных протеинов (L и L2). В силу эпителиофильности вируса в крови он не обнаруживается. Выработка антител иммунной системой отмечается не во всех случаях инфицирования.
Уровень антител очень низок и не способен обеспечить длительную, надежную защиту от развития заболевания. ВПЧ обладает рядом свойств, позволяющих избежать им-
И Н Ф Е К Ц И И , П Е Р Е Д А Ю Щ И Е С Я П О Л О В Ы М П У Т Е М
Эффективность вакцины Гардасил в предотвращении аногенитальных кондилом и интраэпителиальных неоплазий вульвы и влагалища, обусловленных HPV типа 16 или 18 (комбинированный анализ 3 исследований)
Показатель |
Гардасил |
|
Плацебо |
95% ДИ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
число |
случаи |
|
число |
случаи |
|
|
|
женщин |
заболевания |
|
женщин заболевания |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Аногенитальные кондиломы VIN 1 или VaIN 1 |
7769 |
0 |
7741 |
24 |
|
83,4–100 |
|
VIN2/3 или VaIN2/3 |
7769 |
0 |
7741 |
10 |
|
55,5–100 |
Примечание. По: Тарасов А.С., Румянцева А.Г. Вопр. гематол., онкол. и иммунол. в педиатр. 2007; 6 (3). ДИ – доверительный интервал.
мунной защиты, репликационный цикл ограничен эпителием, отсутствует виремия, цитолиз и воспаление. Вместе с тем наблюдается местная иммуносупрессия за счет действия вирусных белков.
ВПЧ как бы «обманывает» иммунные защитные механизмы, что позволяет ему персистировать.
Вакцины призваны помогать иммунной системе распознать и разрушить HPV на ранней стадии контакта до проникновения в эпителиоциты и тем самым предотвратить развитие клинических симптомов, связанных с инфицированием и обеспечить элиминацию из организма клеток, пораженных вирусом. При этом было доказано, что нейтрализующие антитела в сыворотке крови – ключевой фактор защиты.
Революционной вехой в истории создания вакцины против ВПЧ явилось изобретение австралийскими учеными вирусоподобной рекомбинантной частицы, синтезированной искусственным путем и не содержащей геномного материала, т.е. ДНК ВПЧ. Jan Frazer – австралийский ученый, названный за свое открытие «человеком года», открыл феномен «самосборки» вирусных частиц, что позволило усовершенствовать систему создания вакцины.
Вакцины изготовлены на основе белка, входящего в состав оболочек наиболее распространенных штаммов вируса, напоминают природный вирус, содержат рекомбинантный вирусный белок. Дополнительно к антигену в вакцину добавляются адъюванты, чаще соли алюминия, которые усиливают иммунный ответ.
Принципы вакцинации базируются на двух главных характеристиках адъювантного иммунитета: специфичности и клеточной памяти.
Итак, теоретическая основа вакцинации против ВПЧ была заложена.
Первой была создана моновалентная вакцина, направленная против одного типа ВПЧ – 16, с 1980-х годов началась первая фаза клинических исследований (испытана на людях-доб- ровольцах). Уже на первом этапе исследования были уточнены дозиров-
ки, предложены различные адъюванты, получены первые доказательства эффективности и приемлемости вакцины пока на небольших популяциях, оценены иммуногенность и скорость образования антител после инъекции.
Предварительные данные клинических испытаний моновалентной вакцины на 2392 женщинах 16–23 лет были опубликованы в 2002 г. и показали ее 100% эффективность против персистирующей ВПЧ. Это послужило базой для проведения широкомасштабных плацебо контролируемых клинических испытаний не только среди женщин раных возрастных групп, но и детей.
Вдальнейшем были достигнуты значительные успехи в процессе совершенствования вакцин и получены доказательства их эффективности и безопасности.
Бивалентная вакцина Церваринс направлена против ВПЧ типов 16 и 18; характерной особенностью является новый адъювант – алюминия гидроксид с монофосфорилом липида А.
Первые впечатляющие результаты исследования опубликованы после 6 лет ее изучения: эффективность вакцины оказалась почти 100% для профилактики CIN и персистирующей папиломавирусной инфекции, высокая иммуногенность ввиду наличия активного адъюванта.
Продолжаются наблюдения более чем за 18 тыс. женщинами в возрасте от 15 до 25 лет и старше и более чем за 12 тыс. в возрасте от 18 до 25 лет.
Внастоящее время проводятся многоцентровые клинические исследования возможности применения Церваринса у пациенток старше 26 лет.
Квадривалентная вакцина Гардасил направлена против 4 типов ВПЧ (16, 18, 6, 11). Доказана высокая эффективность Гардасила не только в профилактике РШМ, влагалища и вульвы, но и экзофитных кондилом (генитальных бородавок). В мире введено более 30 млн доз Гардасила. Является доказанным, что Гардасил, кроме профилактики CIN и РШМ, предотвращает развитие вульварной интраэпителиальной неоплазии, рака влагалища и вульвы.
Чрезвычайно важны данные о том, что у инфицированных женщин после вакцинации снижается выраженность клинических проявлений. Вакцинация Гардасилом показана мальчикам и девочкам от 9 до 17 лет и молодым женщинам от 18 до 26 лет для профилактики РШМ, рака вульвы, влагалища, генитального кондиломатоза и предраковых дисплазий (аденокарцинома in situ, CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, CIN 1).
В таблице представлены данные об эффективности Гардасила в предотвращении ряда патологических состояний.
Результаты тестов, проведенных после вакцинации в США девушкам в возрасте 16–23 лет, показали, что после применения вакцин ни у одной из 24 тыс. пациенток не обнаружена папилломавирусная инфекция.
Последние исследования, проведенные за рубежом, свидетельствуют об эффективности вакцины также у мужчин в возрасте до 45 лет.
Следует отметить, что в России – уникальная система вакцинации, признанная Всемирной организации здравоохранения одной из самых эффективных. Вакцинация против ВПЧ еще не вошла в Национальный календарь прививок, требуется внедрение стратегии профилактики рака шейки матки, включающей наряду с вакцинацией скрининговые исследования для выявления изменений эпителия шейки матки на ранних этапах и снижение факторов риска (курение, беспорядочная сексуальная жизнь, лечение инфекций, передающихся половым путем, и др.).
Вместе с тем региональные программы профилактики РШМ с применением вакцинации проводятся в Московской области, Ханты-Мансийском автономном округе, Москве, Самаре, Твери, Якутии. Вакцинация доступна во многих лечебно-профилактиче- ских учреждениях, в том числе и в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий, где недавно был открыт кабинет вакцинации.
Особое внимание центр уделяет вопросам образования врачей (семинары, мастер-классы, тренинги, курсы, внедрение новых технологий, методические рекомендации для практикующих врачей), организации школ для пациентов.
Ученые полагают, что в перспективе вакцинация позволит радикальным образом изменить картину заболеваемости папилломавирусной инфекцией и риск развития РШМ, а сочетание хорошо организованного скрининга и вакцинации – ликвидировать РШМ.
*
42 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2
П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И
Тактика ведения больных, страдающих антифосфолипидным синдромом во время беременности и на этапе предгравидарной подготовки
М.Ю.Соколова Отделение экстрагенитальной патологии Перинатального медицинского центра, Москва
нтифосфолипидный |
синдром |
связьвающего белка, обладающего ан- |
инфаркта миокарда, острой сердеч- |
А(АФС) – клинико-лабораторный |
тикоагулянтной активностью. Присут- |
ной недостаточности, кардиомиопа- |
|
симптомокомплекс, включающий ве- |
ствующие в крови АФЛ, реагируя с «не- |
тии, поражения клапанов сердца с раз- |
|
нозные и/или артериальные тромбо- |
оантигеном», формирующимся в про- |
витием артериальной гипертензии, |
|
зы, разные формы акушерской патоло- |
цессе взаимодействия фосфолипид- |
тромботической легочной гипертен- |
|
гии (в первую очередь привычное не- |
ных компонентов мембран эндотели- |
зии); почки (с развитием тромбоза по- |
|
вынашивание беременности), тромбо- |
альных и других клеток с β2-ГПI, пода- |
чечной артерии, инфаркта почки, по- |
|
цитопению. |
|
вляют синтез антикоагулянтных и |
чечной тромботической микроангио- |
Развитие АФС связают с синтезом |
усиливают образование прокоагу- |
патии), печени (инфаркт печени, но- |
|
антифосфолипидных антител. |
лянтных медиаторов. В результате ак- |
дулярная регенеративная гиперпла- |
|
Выделяют три клинико-лаборатор- |
тивизируются клетки эндотелия и |
зия), кожи (с проявлениями сетчатого |
|
ных варианта АФС: первичный, вто- |
тромбоциты, происходит дегрануля- |
ливедо, псевдоваскулитных пораже- |
|
ричный и «катастрофический». |
ция нейтрофилов, активируется сис- |
ний, дигитальной гангрены, эритемы, |
|
АФС чаще всего встречается при си- |
тема комплемента. |
хронических язв), глаз (тромбоз арте- |
|
стемной красной волчанке – СКВ |
В основе сосудистой патологии при |
рий сетчатки), костей (асептический |
|
(вторичный АФС) или при отсутствии |
АФС лежит невоспалительная тромбо- |
некроз); |
|
какого-либо другого ведущего заболе- |
тическая васкулопатия, затрагиваю- |
• нарушения в плаценте: основные |
|
вания (первичный АФС). Истинная |
щая сосуды любого калибра и локали- |
виды акушерской патологии – при- |
|
распространенность АФС не известна. |
зации, от капилляров до крупных со- |
вычное невынашивание беременно- |
|
Частота обнаружения антифосфоли- |
судов, поэтому спектр его клиниче- |
сти, рецидивирующие спонтанные |
|
пидных антител (АФЛ) у здоровых лю- |
ских проявлений чрезвычайно разно- |
аборты, внутриутробная гибель плода; |
|
дей колеблется от 0 до 14%, в среднем |
образен. АФС может проявляться пре- |
преэклампсия. Потеря плода может |
|
2–4% (при высоком титре менее 0,2%). |
имущественно венозными тромбоза- |
наступать в любые сроки беременно- |
|
Примерно половина больных АФС |
ми или инсультом; возможна акушер- |
сти, но чаще во II и III триместрах; |
|
страдают первичной формой заболе- |
ская патология или тромбоцитопения. |
• лабораторные нарушения: тром- |
|
вания. Однако вопрос о нозологиче- |
У некоторых больных АФС может про- |
боцитопения – типичный гематоло- |
|
ской самостоятельности первичного |
являться острой рецидивирующей ко- |
гический признак АФС. Однако гемор- |
|
АФС не решен. |
|
агулопатией и васкулопатией, затраги- |
рагические осложнения наблюдаются |
АФС чаще развивается у женщин ре- |
вающей жизненно важные органы, и |
редко и, как правило, связаны с сопут- |
|
продуктивного возраста, |
но может |
напоминает синдром диссеминиро- |
ствующим дефектом специфических |
встречаться также у детей и даже ново- |
ванного сосудистого свертывания или |
факторов свертывания крови, патоло- |
|
рожденных. АФЛ обнаруживают у |
гемолитико-уремический синдром. |
гией почек или передозировкой анти- |
|
5–15% женщин с рецидивирующими |
Из клинических наиболее частыми |
коагулянтов. Нередко наблюдается |
|
спонтанными абортами. При высоком |
проявлениями АФС являются: |
кумбсположительная гемолитическая |
|
титре АФЛ вероятность спонтанных |
• венозные тромбозы в глубоких ве- |
анемия, реже встречается синдром |
|
выкидышей повышается в 4 раза. |
нах нижних конечностей, а также в |
Эванса (сочетание тромбоцитопении |
|
Причины АФС не известны. Увели- |
печеночных, портальных, поверхно- |
и гемолитической анемии); |
|
чение уровня (как правило, транзи- |
стных венах, надпочечников (тром- |
• иммунологические нарушения: |
|
торное) АФЛ наблюдается при многих |
боз центральной вены, геморрагии, |
антитела к кардиолипину (АКЛ), вол- |
|
бактериальных и вирусных инфекци- |
инфаркт, надпочечниковая недоста- |
чаночный антикоагулянт (ВА), антите- |
|
ях. Однако тромботические осложне- |
точность), легких (легочная тромбо- |
ла к β2-ГПI и др.; антинуклеарный фак- |
|
ния у больных с инфекциями развива- |
эмболия, капилляриты с легочными |
тор (часто), антитела к ДНК – редко. |
|
ются реже, чем обнаруживаются АФЛ. |
геморрагиями, легочная гипертен- |
ВА обладает более высокой специ- |
|
Имеются данные об иммуногенетиче- |
зия), кожи (сетчатое ливедо, кожные |
фичностью, а АКЛ – большей чувстви- |
|
ской предрасположенности к гипер- |
узелки, пурпура), глаз (тромбоз вены |
тельностью для диагностики АФС. С |
|
продукции АФЛ. Отмечено повыше- |
сетчатки) и др.; |
клиническими проявлениями АФС |
|
ние частоты обнаружения АФЛ в семь- |
• артериальные тромбозы мозга (с |
лучше всего коррелируют IgG анти-β2- |
|
ях больных с АФС, описаны случаи |
развитием инсульта, острой ишемиче- |
ГПI, особенно если они выявляются в |
|
АФС (чаще первичного) у членов од- |
ской энцефалопатии, мультиинфаркт- |
высоких титрах. |
|
ной семьи. |
|
ной деменции, психических наруше- |
Присутствие АФЛ сопровождается |
АФЛ связываются с фосфолипидами |
ний, хореи, судорожного синдрома), |
40% риском развития тромбозов, в то |
|
в присутствии кофактора – β2-глико- |
сердечно-сосудистой системы (тром- |
время как при отсутствии АФЛ этот |
|
протеина I (β2-ГПI), фосфолипид- |
боз коронарных сосудов с развитием |
риск не превышает 15%. Увеличение |
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2 43
П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И
уровня антител, реагирующих с β2- |
– исключение других коагулопатий |
|
гликопротеином I, лучше коррелирует |
(ингибиторы фактора VIII или ге- |
|
с развитием тромбозов, чем АКЛ. |
парина). |
|
Для постановки диагноза АФС необ- |
é·˘ËÂ Ô Ë̈ËÔ˚ Ù‡ χÍÓÚ ‡ÔËË |
|
ходимы по крайней мере один клини- |
||
ческий и один лабораторный крите- |
Сложность профилактики и лече- |
|
рии. |
|
ния АФС связана с неоднородностью |
дОЛМЛ˜ВТНЛВ Н ЛЪВ ЛЛ |
патогенетических механизмов, лежа- |
|
щих в его основе, полиморфизмом |
||
Сосудистый тромбоз |
клинических проявлений, отсутстви- |
|
Один эпизод или более артериаль- |
ем достоверных клинических и лабо- |
|
ного, венозного тромбоза или тром- |
раторных показателей, позволяющих |
|
боза мелких сосудов, кровоснабжаю- |
прогнозировать рецидивы тромботи- |
|
щих любые органы и ткани. За исклю- |
ческих нарушений. |
|
чением тромбоза поверхностных вен, |
Исключительная важность терапии |
|
тромбоз должен быть подтвержден с |
АФС заключается в том, что основным |
|
помощью рентгеновской ангиогра- |
осложнением заболевания становятся |
|
фии, допплер-ангиографии или мор- |
тромбозы. |
|
фологически. При морфологическом |
Достоверные «предикторы» разви- |
|
исследовании |
признаки тромбоза |
тия (или рецидивирования) тромбо- |
должны наблюдаться при отсутствии |
зов и акушерской патологии не уста- |
|
выраженной |
воспалительной ин- |
новлены. Выделяют потенциально |
фильтрации сосудистой стенки. |
контролируемые и неконтролируе- |
|
|
|
мые факторы риска тромбозов при |
Акушерская патология: |
АФС. |
|
• один эпизод или более необъясни- |
|
|
мой гибели морфологически нор- |
Потенциально контролируемые: |
|
мального плода (подтвержденный ре- |
• артериальная гипертензия; |
|
зультатами ультразвукового или пато- |
• гиперлипидемия; |
|
морфологического исследования) в |
• курение; |
|
период до 10 мес гестации; |
• беременность; |
|
• один эпизод или более преждевре- |
• прием оральных контрацептивов; |
|
менной гибели морфологически нор- |
• активность СКВ; |
|
мального плода в период до 34 нед ге- |
• интеркуррентные инфекции; |
|
стации в связи с выраженной преэк- |
• хирургические операции; |
|
лампсией, эклампсией или тяжелой |
• стресс; |
|
плацентарной недостаточностью; |
• гипергомоциcтеинемия; |
|
• три эпизода и более необъясни- |
• быстрая отмена непрямых антико- |
|
мых последовательно развивающихся |
агулянтов; |
|
спонтанных абортов в период до 10 |
• тромбоцитопения. |
|
нед гестации при исключении анато- |
|
|
мических и гормональных наруше- |
Неконтролируемые: |
|
ний у матери и хромосомных наруше- |
• стойкое увеличение уровня IgG |
|
ний у обоих родителей. |
АКЛ и ВА (рецидивирование тром- |
|
|
|
бозов более тесно связано с увели- |
Лабораторные критерии АФС: |
чением ВА, чем АКЛ); |
|
• выявление в крови антител Ig к кар- |
• одномоментное увеличение уров- |
|
диолипину класса G и/или класса M. |
ня IgG АКЛ, ВА и анти-β2-ГПI; |
|
АКЛ IgGили IgM-изотипов в сыворот- |
• дефекты факторов свертывания |
|
ке в средних или высоких титрах, вы- |
крови: |
|
являемые по крайней мере 2 раза в те- |
– мутация фактора V; |
|
чение 6 нед с помощью стандартизо- |
– дефицит антитромбина III; |
|
ванного иммуноферментного метода; |
– дефицит белка С; |
|
• определение в плазме ВА. ВА, выяв- |
– дефицит белка S. |
|
ляемый в плазме по крайней мере 2 |
Полагают, что риск развития и ре- |
|
раза в течение 6 нед стандартизован- |
цидивирования тромбозов при АФС |
|
ным методом, включающим следую- |
можно снизить при исключении фак- |
|
щие этапы: |
|
торов риска, но истинная эффектив- |
– удлинение фосфолипидзависимо- |
ность этих рекомендаций не известна. |
|
го свертывания крови при исполь- |
Общепринятые на международном |
|
зовании скринингового теста (ак- |
уровне стандарты, касающиеся такти- |
|
тивированное частичное тромбо- |
ки ведения пациентов с разными фор- |
|
пластиновое время, каолиновый |
мами АФС фактически не разработа- |
|
тест, протромбиновое время, тек- |
ны, а предлагаемые в настоящее время |
|
стариновое время); |
рекомендации основаны на результа- |
|
– неспособность корригировать уд- |
тах открытых испытаний или ретро- |
|
линенное время свертывания кро- |
спективного анализа исходов заболе- |
|
ви, по данным скрининговых тес- |
вания. |
|
тов, при смешивании с нормаль- |
Глюкокортикоиды, цитотоксические |
|
ной, лишенной тромбоцитов плаз- |
препараты и плазмаферез применяют |
|
мой; |
|
при АФС только для подавления актив- |
– уменьшение удлиненного време- |
ности основного заболевания (напри- |
|
ни свертывания крови при добав- |
мер, СКВ) или при катастрофическом |
|
лении избытка фосфолипидов; |
АФС. В остальных случаях они неэффе- |
ктивны и даже противопоказаны, поскольку длительная глюкокортикоидная терапия потенциально может увеличивать риск рецидивирования тромбозов, а некоторые цитотоксические препараты (и глюкокортикоиды) увеличивают риск развития осложнений при антикоагулянтной терапии и побочных осложнений со стороны плода.
При лечении беременных с АФС стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода, а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде является комбинация низких доз ацетилсалициловой кислоты (81 мг/сут) и низкомолекулярного гепарина. Их прием показан в течение всего периода беременности и по крайней мере в течение 6 мес после родов. При необходимости проведения оперативного родоразрешения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2–3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.
Лечение аспирином и гепарином позволяет снизить риск венозных и артериальных тромбозов, которые нередко развиваются при АФС на фоне беременности. Препараты низкомолекулярного гепарина обладают существенными преимуществами перед не-фракциони- рованным гепарином при лечении венозных тромбозов и акушерской патологии у пациенток с АФС и почти полностью вытеснили последний.
Использование непрямых антикоагулянтов при беременности противопоказано, так как приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.
Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение глюкокортикоидов оправдано только при вторичном АФС, если оно направлено на лечение не АФС, а основного заболевания. Перед родами нельзя отменять прием глюкокортикоидов женщинам, получавшим их во время беременности. Во время родов им следует дополнительно вводить внутривенно глюкокортикоиды, для того чтобы избежать надпочечниковой недостаточности.
Пациенткам с АФС без неплацентарных тромбозов (например, без тромбоза глубоких вен голени) в анамнезе и женщинам с АФЛ и двумя необъяснимыми спонтанными абортами или более (до 10 нед гестации) в анамнезе следует включать ацетилсалициловую кислоту 81 мг/сут с момента зачатия до момента родов и нефракционированный гепарин (10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента доказанной беременности (обычно через 7 нед после гестации) до момента родов.
44 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2
Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение гепарином (или варфарином) в течение 6 нед. Вместо нефракционированного гепарина можно использовать низкомолекулярный гепарин (эноксипарин 1 мг/кг или дальтепарин 50 ЕД/кг 1 раз в сутки) с последующим титрованием дозы в каждом триместре. При сохраняющемся риске преждевременных родов заменить низкомолекулярный гепарин на нефракционированный гепарин. Необходимо как можно раньше (до 6 нед гестации) отменить варфарин.
При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности назначают высокие дозы внутривенного Ig из расчета 0,4 г/кг в каждый триместр.
Беременные с АФС требуют тщательного динамического наблюдения.
При соблюдении необходимых рекомендаций, как правило, удается увеличить до 70–80% частоту успешных родов у женщин с двумя эпизодами и более потери плода в анамнезе. У пациенток с преэклампсией требуется более тщательный мониторинг.
В начале беременности необходимо проводить:
•эхокардиографию для исключения вегетации на клапанах;
•анализ мочи с определением суточной протеинурии и клиренса креатинина;
•биохимическое исследование (печеночные ферменты). Во время беременности необходимо проводить:
•определение количества тромбоцитов в мазке периферической крови каждую неделю в течение первых 3 нед лечения гепарином, затем 1 раз в месяц;
•ультразвуковое исследование плода (каждые 4–6 нед начиная с 18–20 нед беременности) для оценки роста плода;
•измерять число сердечных сокращений у плода начиная с 32–34 нед гестации.
Лечение больных с АФС следует начинать вне беременности. Терапию подбирают индивидуально в зависимости от активности аутоиммунного процесса, наличия изменений параметров гемостазиограммы. Она включает антиагреганты, антикоагулянты, глюкокортикоиды, при необходимости лечебный плазмаферез.
Профилактическая антикоагулянтная терапия показана подавляющему большинству пациенток в течение длительного времени, иногда пожизненно, поскольку для АФС характерен высокий риск рецидивирования тромбозов.
Кроме того, на этапе предгравидарной подготовки всем пациенткам с целью нормализации структурно-функцио- нальных свойств клеточных мембран и клеточного метаболизма, улучшения реологических и коагуляционных свойств крови в комплекс профилактических мероприятий целесообразно включать препараты, содержащие полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты класса омега-3.
Омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты относятся к эссенциальным (незаменимым) жирным кислотам. Они не синтезируются в организме человека и должны ежедневно в достаточном количестве и сбалансированном составе поступать извне.
Омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты – эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислота – играют важную роль в обеспечении жизнедеятельности человеческого организма. Общеизвестно, что омега-3- полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты формируют адекватную ответную реакцию клеток организма на воздействие внешних патогенных факторов, регулируют липидный обмен, предупреждают развитие воспаления, образование тромбов, нарушения сердечного ритма.
Свободные ЭПК и ДГК являются важными структурными компонентами клеточных мембран; они модифицируют/ингибируют функции трансмембранных ионных каналов всех органов и тканей (головного мозга, зрительного анализатора и др.).
ЭПК усиливает эффективность антиоксидантных систем организма, нормализует процессы транспорта липидов в кровяном русле, репарацию клеточных мембран, активацию иммунокомпетентных клеток, способствует улучшению всасывания жиров в желудочно-кишечном тракте. ЭПК способствует нормализации состояния при гиперлипопротеине-
П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И
миях, гипертонической болезни, склонности к тромбозам, сахаром диабете, бронхиальной астме, кожных заболеваниях и иммунодефицитных состояниях.
ДГК в первую очередь накапливается в мембранных структурах головного мозга и репродуктивной системы.
Основной функцией омега-3-поли- ненасыщенных незаменимых жирных кислот является обеспечение синтеза тканевых гормонов, так называемых эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов), регулирующих местные клеточные и тканевые функции, включая воспалительные реакции, функционирование тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, сужение и расширение сосудов и т.д.
Омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты подавляют выработку провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ростового фактора эндотелиальных клеток, оказывают влияние на уровень металлопротеиназ и снижают склонность лимфоцитов к адгезии на поверхность эндотелия.
Таким образом, благодаря описанным механизмам действия омега-3- полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты обладают широким спектром клинико-фармакологиче- ских эффектов:
•нормализуют липидный обмен;
•предупреждают развитие метаболических и сердечно-сосудистых нарушений;
•улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию;
•регулируют тонус сосудов;
•обеспечивают выработку противовоспалительных простагландинов (предупреждают повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции).
Внастоящее время на фармацевтическом рынке представлено много препаратов, в составе которых имеются те или иные полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты.
Наш клинический опыт и результаты научного исследования эффективности применения омега-3 полиненасыщенных незаменимых жирных кислот в комплексном лечении пациенток, страдающих АФС, на этапе планирования беременности показали целесообразность включения препарата Омакор, активное вещество которого представляют собой свободные этиловые эфиры ЭПК и ДГК из класса омега-3-полиненасыщенных кислот, максимально очищенные от примесей. Суточная доза составляет 1000 мг
втечение 2–3 мес.
Врезультате терапии Омакором за счет широкого спектра его фармакологических эффектов: противовоспалительного, антиагрегантного и улучшения функции эндотелия – у больных с АФС обеспечивается:
• более стабильный гемостаз при наступлении беременности;
• нормализация агрегационной способности тромбоцитов;
• улучшение жизнеобеспечения плода;
• снижение частоты развития плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода.
Своевременная профилактика этих нарушений на этапе подготовки к беременности в дальнейшем во время гестации оказывает положительное влияние на течение беременности, здоровье матери и ребенка, обеспечивая профилактику акушерских и послеродовых осложнений, снижая вероятность преждевременных родов, способствуя рождению здоровых полноценных детей.
Литература
1.Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2003.
2.Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России. Клин. мед. 1998; 2: 4–11.
3.Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. Москва–Ярославль, 1995.
4.Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Владимирова Н.Н. Нарушения обмена липидов у женщин и возможности их коррекции высокоочищенными полиненасыщенными жирными кислотами класса Оме- га-3. Практ. врач. 2005; 2: 7–9.
5.Мурашко Л.Е., Сокур Т. Н., Иванова О. Л. и др. Применение эйконола в акушерской практике. Акуш. и гинекол. 1998; 4: 36–8.
5.Сидельникова В.М. Применение Омега-3 ПНЖК для профилактики и комплексного лечения тромбофилических и аутоиммунных нарушений при беременности. РМЖ. 2008; 16 (6): 1–6.
6.Asherson R, Cervera R, Piette J-C, Shoenfeld Y (eds.). The Antiphospholipid syndrome. New York, London: CRC Press. Roca Raton, 1996.
7.Erkan D, Yazici Y, Peterson MG et al. A cross-sectional; study of clinical thrombot-ic risk factors and preventive treatment in antiphospholipid syndrome. Rheumatology 2002; 41: 924–9.
8.Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome: ten years on. Lancet 1993; 324: 341–4.
9.Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipiod syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752–63.
10.Goodnight S. Anticoagulation therapy for the antiphospholipid syndrome. In: Vascular manifestations of systemic autoimmune diseases. R.Asherson, R.Cervera (eds.). CRC Press Roca Ralton, 2000; p. 563–70.
11.Derksen RHM, de Groot Ph G, Nieuwenhuis HKM, Christiaens GCML. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy. Ann Rheum Dis 2001; 60: 1–3.
12.Smuts CM, Huang M, Mundy D et al. A randomized trial of docosahexaenoic acid supplementation during the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 101: 469–79.
13.Lockwood CJ, Schur PH. Monitoring andtreatment of pregnant women with the antiphospholipid antibody syndrome. UpToDate 2002; 10 (2).
14.Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. New Engl J Med 1997; 337: 688–98.
15.Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome Arthritis. Rheum 1999; 42: 1309–11.
16.Watkins BA, Li Y, Lippman HE, Seifert MF. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Skeletal Health. Minireview. Exper Biol Med 2001; 226.
46 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2
П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И
Болезнь Крона
(гранулематозный илеоколит) и беременность
М.М.Шехтман, О.В.Козинова Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
олезнь Крона (гранулематозный |
удовлетворительно, сохраняют трудо- |
коагуляции с одновременным угнете- |
||
Билеоколит) – хроническое грану- |
способность; при тяжелом течении, |
нием фибринолиза, т.е. однородны с |
||
лематозное воспаление преимущест- |
сопровождающемся осложнениями, |
изменениями при физиологической |
||
венно тонкой кишки, чаще всего тер- |
они становятся инвалидами. |
беременности. |
|
|
минального отдела ее, но встречается |
Основные жалобы на боли в животе |
Диагностика болезни Крона у бере- |
||
и сегментарное поражение других |
и диарею. Схваткообразные боли пос- |
менных трудна, так как очень ценное |
||
участков желудочно-кишечного трак- |
ле еды появляются в области пупка и |
рентгенологическое исследование ки- |
||
та (ЖКТ) и даже вторичное поражение |
правой подвздошной области, могут |
шечника |
противопоказано. Может |
|
лимфатических узлов, печени, кожи, |
симулировать аппендицит, но возни- |
быть использована ректороманоско- |
||
суставов. Г.А.Григорьева и соавт. (1998 |
кают и в других местах живота в зави- |
пия, выявляющая сегментарность по- |
||
г.) сообщают, что патологический |
симости от расположения поражен- |
ражения толстой кишки, свойствен- |
||
процесс может распространяться на |
ного участка кишечника. Частота сту- |
ную гранулематозному колиту. Ректо- |
||
все отделы ЖКТ от полости рта до ану- |
ла зависит от локализации воспале- |
романоскопия и колоноскопия за- |
||
са; из 105 наблюдавшихся ими паци- |
ния: стул при регионарном энтерите |
труднены вследствие смещения тол- |
||
ентов с болезнью Крона у 13 были по- |
2–4 раза в сутки, при гранулематоз- |
стой кишки беременной маткой; их |
||
ражены верхние отделы ЖКТ, в том |
ном колите 3–10 раз в сутки. Кал |
следует производить крайне осторож- |
||
числе у 10 – желудок, у 2 – двенадцати- |
обычно не совсем жидкий, а мягкий, |
но и не выше ректосигмоидального |
||
перстная кишка. |
но может стать и жидким. Примесей |
отдела. |
|
|
Сведения о заболеваемости болез- |
крови и гноя в кале нет, временами по- |
Многие |
клиницисты |
наблюдали |
нью Крона противоречивы. По дан- |
является слизь. Постоянная диарея и |
бесплодие у трети женщин, страдаю- |
||
ным, приведенным Л.Н.Валенкевич, |
отсутствие аппетита приводят к поху- |
щих болезнью Крона. Предполагают, |
||
О.И.Яхонтовой (2006 г.), в Европе и Се- |
данию больных. Разнообразны ослож- |
что в основе субфертильности могут |
||
верной Америке заболеваемость бо- |
нения болезни Крона. Спайки кишеч- |
лежать непроходимость |
маточных |
|
лезнью Крона увеличилась к 1998 г. до |
ника с соседними органами приводят |
труб, недостаток питания и активный |
||
10–12 на 100 000 населения. В нашей |
к распространению на них воспали- |
процесс в кишке. Действительно, по- |
||
стране болезнь Крона встречается в |
тельного процесса и образованию фи- |
казано, что после резекции поражен- |
||
5–8 раз реже, чем в Европе и Северной |
стул, перфорации кишечника. В этих |
ного кишечника частота беременно- |
||
Америке, однако также имеется неко- |
случаях появляются лихорадка, лейко- |
стей увеличивается. В связи с этим |
||
торая тенденция к ее росту, хотя это |
цитоз. Чаще образуются перианаль- |
B.Korelitz (1985 г.) рекомендует энер- |
||
может быть объяснено и улучшением |
ные и параректальные свищи и абс- |
гично лечить активную стадию болез- |
||
у нас в стране диагностики этого забо- |
цессы. Могут наблюдаться стенозы ки- |
ни. Мы, как и А. Lаnza и соавт. (1985 г.), |
||
левания. Сведения о более высокой ча- |
шечника рубцового характера, позд- |
не наблюдали у больных бесплодия. |
||
стоте заболеваемости указаны В.Г.Ра- |
нее – кишечные кровотечения, непро- |
Противоречивы мнения о влиянии |
||
дионченко и соавт. (2004 г.): 20–150 |
ходимость кишечника, опухолеобраз- |
беременности на течение болезни |
||
случаев на 100 000 населения. |
ные конгломераты в животе, гипо- |
Крона. A.Lanza и соавт. (1985 г.) отме- |
||
Причина заболевания неизвестна, |
хромная анемия, отеки ног и брюш- |
чают, что болезнь Крона существенно |
||
имеют значение инфекция и иммуно- |
ной стенки, асцит. |
не влияет на течение беременности, |
||
логическая сенсибилизация организ- |
Помимо анемии, нарушения обмена |
роды и плод, за исключением острых |
||
ма. Вирусной или бактериальной при- |
веществ проявляются стеатореей, ги- |
случаев, когда обострение ее происхо- |
||
чиной можно объяснить только ост- |
попротеинемией, гипокальциемией, |
дит во время беременности или после |
||
рое начало болезни, а объяснение |
гипомагниемией и дефицитом других |
родов. Это мнение соответствует на- |
||
хронического течения заболевания |
электролитов. Хронические воспале- |
шему опыту ведения беременности у |
||
следует искать в иммунологических |
ния кишечника служат, в частности, |
20 женщин с болезнью Крона. Однако |
||
нарушениях. Имеется генетическая |
источником осложнений со стороны |
большинство исследователей счита- |
||
предрасположенность к болезни Кро- |
слизистой оболочки полости рта, про- |
ют, что беременность ухудшает тече- |
||
на, обнаруживаемая на уровне иммун- |
текающих в виде васкулитов. Призна- |
ние болезни у 25–60% женщин (свод- |
||
ной системы, слизистой оболочки ки- |
ками их являются отечность, очаговая |
ные данные J.Miller, 1986). Рецидивы |
||
шечника. Аутоиммунные заболевания, |
десквамация языка, гипертрофия ни- |
чаще развиваются в I триместре бере- |
||
к которым относят болезнь Крона, ха- |
тевидных сосочков и эрозии. У 15% |
менности, после абортов и родов. По- |
||
рактеризуются такими нарушениями в |
больных болезнью Крона поражения |
видимому, это связано с уровнем эндо- |
||
иммунном ответе, как неспособность |
слизистой оболочки полости рта за- |
генного кортизола, который повыша- |
||
закончить острое воспаление, в ре- |
трудняют прием пищи и способству- |
ется во II и III триместрах беременно- |
||
зультате чего оно переходит в хрони- |
ют еще большему истощению. В гене- |
сти, предотвращая обострение, и рез- |
||
ческое. |
зе этих осложнений лежат иммуноло- |
ко снижается после родов. Вместе с |
||
Заболевают в детородном возрасте. |
гические механизмы, связанные с |
тем отмечают возможность обостре- |
||
Болезнь Крона носит прогрессирую- |
проникновением антигенов через по- |
ния болезни Крона в III триместре, вы- |
||
щий характер, обострения сменяются |
врежденную слизистую оболочку. |
званную |
механическим |
давлением |
ремиссиями. При легком течении |
Изменения в системе гемостаза при |
растущей матки на прилегаюшие от- |
||
больные длительно чувствуют себя |
болезни Крона выражаются в гипер- |
делы кишечника (B.Korelitz, 1985). |
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2 47
П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И
Прогноз лучше, если беременность |
ниже, чем в материнской и пуповин- |
ков, 1995). Самое эффективное сред- |
||||
началась в период ремиссии, и хуже, |
ной крови, поэтому считают, что он |
ство при хронических поносах – от- |
||||
если на фоне рецидива заболевания. У |
вряд ли оказывает вредное действие |
вар корня кровохлебки. Его готовят и |
||||
некоторых женщин с легким течени- |
на ребенка. Сульфасалазин – проле- |
принимают так же, как отвар коры ду- |
||||
ем болезни Крона не отмечается суще- |
карство, состоящее из активной части |
ба, лапчатки, плодов ольхи: 2 столовые |
||||
ственных изменений в состоянии во |
(месаламин) и молекулы носителя |
ложки сырья заливают 0,5 л кипятка, |
||||
время беременности. |
|
сульфаперидина; последний ответст- |
кипятят 20 мин. Принимают по 2 сто- |
|||
Влияние болезни Крона на течение |
вен за непереносимость препарата не- |
ловые ложки 5–6 раз в день за 30 мин |
||||
беременности выражается в большей |
которыми больными. В последние го- |
до еды. |
|
|||
частоте невынашивания, прежде всего |
ды выпущен препарат месаламин, таб- |
Дискутируются вопросы о целесо- |
||||
за счет искусственного прерывания |
летка которого (0,4 г) благодаря рН- |
образности и объеме лечения бере- |
||||
беременности из-за тяжести заболева- |
чувствительной полимерной оболоч- |
менных женщин. Представляет инте- |
||||
ния, также вследствие самопроизволь- |
ке достигает толстой кишки в количе- |
рес парадоксальное |
наблюдение |
|||
ных абортов и мертворождаемости. |
ствах, обеспечивающих терапевтиче- |
B.Korelitz (1985 г.): у женщин с воспа- |
||||
Акушерские осложнения возникают |
скую эффективность. Ежедневный |
лительными заболеваниями кишечни- |
||||
чаще при обострении болезни во вре- |
прием 0,8–2,6 г этого препарата поз- |
ка (болезнь Крона, неспецифический |
||||
мя беременности, особенно если бо- |
воляет длительно поддерживать ре- |
язвенный колит), получавших лечение |
||||
лезнь началась в период беременно- |
миссию у пациентов с болезнью Кро- |
во время беременности, спонтанные |
||||
сти. |
|
|
на. |
выкидыши и рождение незрелых пло- |
||
Обострение болезни Крона во вре- |
Салазопиридазин применяют по 2 г |
дов отмечены чаще, чем в группе неле- |
||||
мя беременности диагностировать |
в день в течение 4 нед, а следующие |
ченых женщин. Если беременность |
||||
трудно, так как заболевание имеет |
3–4 нед по 1,5 г в день. 5-АСК (сало- |
протекала на фоне активной фазы за- |
||||
персистирующее течение, полные ре- |
фальк, месалазин) назначают до 3 г в |
болевания, осложнения встречались |
||||
миссии |
редки. Такие |
клинические |
день. Эффективность препарата выше, |
чаще независимо от того, проводи- |
||
проявления болезни, как анемия, ги- |
а переносимость лучше, чем сульфаса- |
лось лечение или нет. |
|
|||
попротеинемия, похудание, электро- |
лазина и салазопиридина. При лече- |
При тяжелых осложнениях (перфо- |
||||
литные нарушения и гиповитаминоз, |
нии родильниц ребенка следует вре- |
рация кишки, кишечная непроходи- |
||||
наблюдаются и в межприступном пе- |
менно перевести на искусственное |
мость, повторное массивное кровоте- |
||||
риоде. Если имеются частичная ки- |
вскармливание во избежание диареи у |
чение, острая токсическая дилатация |
||||
шечная непроходимость, стеноз ки- |
него. В тяжелых случаях назначают |
толстой кишки, формирование абс- |
||||
шечника, свищи, то и в период ремис- |
преднизолон по 40–60 мг в день; лече- |
цесса) требуется немедленная опера- |
||||
сии состояние больной нарушено в |
ние продолжают 1–1,5 мес, затем дозу |
ция в любом сроке беременности. Хи- |
||||
такой мере, что это не может не ска- |
постепенно уменьшают. Такое количе- |
рургическое лечение показано и при |
||||
заться на развитии беременности и |
ство преднизолона может повредить |
развитии сепсиса, резистентности к |
||||
плода. |
|
|
развитию плода, и продолжение бере- |
консервативной терапии, обструкции |
||
Беременность у женщин с болезнью |
менности в этом случае нецелесооб- |
мочеточника и гидронефрозе, свищах |
||||
Крона допустима при наличии стой- |
разно. |
(энтероэнтеральных, энтерокожных, |
||||
кой ремиссии воспалительного про- |
При обострениях диареи назначают |
энтеромочепузырных, ректовагиналь- |
||||
цесса. Ее обострение служит показа- |
вяжущие, обволакивающие и адсорби- |
ных). Внутриутробная смерть плода |
||||
нием для прерывания беременности. |
рующие средства. В качестве вяжущих |
после хирургических вмешательств |
||||
При болезни Крона назначают дие- |
и обволакивающих средств применя- |
велика. В ранние сроки беременности |
||||
ту, богатую белковыми продуктами (2 |
ют таннальбин по 0,5 г 3–4 раза в день |
этой операции может предшествовать |
||||
г белка на 1 кг массы тела) и витaмина- |
до еды, кальция карбонат по 0,5 г 3 |
аборт. Если при болезни Крона до бе- |
||||
ми с ограничением клетчатки и жи- |
раза в день за 30 мин до еды. Адсорби- |
ременности была произведена резек- |
||||
вотного жира. Нарушение диеты мо- |
рующие средства связывают токсины, |
ция кишечника и наступила клиниче- |
||||
жет вызвать учащение диареи. Задер- |
адсорбируют газы, уменьшают метео- |
ская ремиссия, исход беременности |
||||
живают |
опорожнение |
кишечника |
ризм и интоксикацию: энтеродез (5 г |
должен быть благоприятным. Если же |
||
продукты, содержащие таннин: черни- |
растворяют в 100 мл кипяченой воды |
была произведена илеостомия, можно |
||||
ка, крепкий чай, какао, пища в протер- |
1–2 раза в день), карболен 0,5 г (по |
опасаться пролапса или обструкции. |
||||
том виде, манная и рисовая каши, сли- |
2–3 таблетки 3–4 раза в день), поли- |
Чтобы избежать этих |
осложнений, |
|||
зистые супы, кисели, теплые и горячие |
фепан (по 1 столовой ложке в 1/2 ста- |
нужно воздержаться от беременности |
||||
блюда. Проводят коррекцию дефици- |
кана воды 3 раза в день). Отчетливый |
в течение года. Из-за перианальных |
||||
та белков, солей, жидкости путем внут- |
антидиарейный эффект удается дос- |
или параректальных абсцессов и фис- |
||||
ривенных и подкожных вливаний. На- |
тичь применением имодиума, но он |
тул при болезни Крона следует избе- |
||||
значают антианемическую терапию и |
при болезни Крона противопоказан, |
гать эпизиотомии. B.Korelitz (1985 г.) в |
||||
витамины. |
|
так как при ней угнетение кишечной |
этих случаях рекомендует произво- |
|||
Основным медикаментозным сред- |
перистальтики недопустимо. |
дить кесарево сечение. |
|
|||
ством явлются препараты 5-аминоса- |
Имеет значение фитотерапия. Бак- |
Литература |
|
|||
лициловой кислоты (5-АСК): сульфа- |
териостатическое действие в кишеч- |
|
||||
1. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Болезни |
||||||
салазин, салазопиридазин и 5-амино- |
нике проявляют черника, шиповник, |
|||||
органов пищеварения. СПб., 2006. |
||||||
салициловая кислота. 5-АСК – дейст- |
земляника, клюквенный и гранатовый |
2. Григорьева Г.А., Давани С.А., Склянская О.А. |
||||
венный компонент этих препаратов – |
сок. Спазмолитическим, болеутоляю- |
Болезнь Крона желудка. Клин. мед. 1998; 5: |
||||
47–52. |
|
|||||
ингибирует синтез лейкотриенов, |
щим эффектом обладают ромашка, |
|
||||
3. Окороков А.Н. Лечение болезней внутрен- |
||||||
простагландинов и медиаторов воспа- |
мята, тысячелистник, шалфей, кален- |
них органов. Минск: Вышейшая школа, |
||||
ления в кишечнике. Сульфасалазин – |
дула, зверобой. Вяжущее, противопо- |
1995; 1: 522. |
|
|||
препарат, мало всасывающийся в ки- |
носное и противовоспалительное |
4. Радченко В.Г. (ред.) Заболевания внутрен- |
||||
них органов в амбулаторной практике. |
||||||
шечнике. Его назначают по 0,5 г 4 раза |
действие оказывают кора дуба, трава |
СПб.: Диалект, 2004. |
|
|||
в день 3 дня, затем дозу увеличивают |
зверобоя, корни кровохлебки, сопло- |
5. Korelitz BI. Pregnancy, Fertility and Inflam- |
||||
вдвое и лечат на протяжении 1–2 мес |
дья ольхи, плоды черемухи и черники. |
matory Bowe1 Disease. Am J Gastroent 1985; |
||||
80 (5): 365–70. |
|
|||||
и дольше. Сульфасалазин проникает |
Наиболее сильно тормозят моторику |
|
||||
6. Lanza A, Fedele M, Olivero F et al. Morbo di |
||||||
через плаценту, но не влияет на плод. |
кишечника, а также оказывают проти- |
Crohn e gravidanza. Minerva gin 1985; 37 |
||||
По данным литературы, его следует |
вовоспалительное действие горец |
(7–8): 349–51. |
|
|||
7. Miller IP. Inflammatory bowel diesease in |
||||||
использовать при беременности. Кон- |
змеиный, дуб, кровохлебка, лапчатка, |
|||||
pregnancy: a review. J Roy Soc Med 1986; 79 |
||||||
центрация этого препарата в молоке |
ольха, черемуха, черника (А.Н.Окоро- |
(4): 221–5. |
|
48 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2
Б Е С П Л О Д И Е *
Первые в России успешные
результаты проведения преимплантационной генетической диагностики моногенных
заболеваний
П.А.Базанов, П.А.Гоголевский, И.К.Гоголевская, М.А.Иванов Клиника «Мать и дитя», Москва
êÂÁ˛Ï |
ских методов – полимеразной цепной |
формацией и опытом работы между |
В данной статье приведены резуль- |
реакции (ПЦР) – на единичных бла- |
лабораториями мира, которые зани- |
таты преимплантационной генети- |
стомерах, полученных в результате |
маются разработкой методических |
ческой диагностики (ПГД) эмбрионов |
биопсии эмбрионов, находящихся на |
подходов для определения мутаций на |
пациентов из группы риска наследст- |
ранней стадии развития. |
единичных половых клетках. По дан- |
венных моногенных заболеваний, на |
В настоящее время наиболее рас- |
ным VII консорциума (2004 г.) было |
основании которых в полость матки |
пространенной методикой выявления |
проведено порядка 600 лечебных цик- |
были перенесены только эмбрионы – |
наследственных заболеваний является |
лов с использованием ПГД моноген- |
носители или свободные от мутаций |
пренатальная диагностика, суть кото- |
ных заболеваний [3]. Данная методика |
гена муковисцидоза. В результате ра- |
рой приведена на рис. 1. |
позволяет отбирать и переносить в |
боты родились первые в России дети |
Необходимо учитывать, что прена- |
полость матки только эмбрионы, не |
после проведения ПГД моногенных за- |
тальная диагностика, выполняемая при |
несущие мутаций, и, таким образом, |
болеваний. |
уже наступившей беременности, явля- |
блокировать наследование многих за- |
Ключевые слова: преимпланта- |
ется инвазивной методикой, при про- |
болеваний, не заставляя семейную па- |
ционная генетическая диагностика, |
ведении которой возможно развитие |
ру прерывать уже наступившую бере- |
моногенные заболевания, экстракор- |
определенных осложнений, включая и |
менность при обнаружении заболева- |
поральное оплодотворение, ИКСИ. |
прерывание беременности. Получение |
ния. Благодаря внедрению ПГД в кли- |
ǂ‰ÂÌË |
положительного результата при прове- |
ническую практику удалось принци- |
дении диагностики ставит родителей в |
пиально изменить подход к предупре- |
|
В настоящее время метод экстракор- |
крайне трудное положение – необхо- |
ждению наследственных заболеваний |
порального оплодотворения (ЭКО), |
димости принятия решения о прерыва- |
в семьях из группы риска (рис. 2). |
вошедший в клиническую практику в |
нии беременности, что не только тяже- |
Одним из первых заболеваний, для |
конце 70-х годов ХХ в. благодаря рево- |
ло с моральной точки зрения, но и мо- |
которых использована ПГД, был муко- |
люционным трудам Э.Стептоу и Р.Эд- |
жет иметь значительное число возмож- |
висцидоз. Данная патология и сейчас |
вардса, является одним из основных |
ных осложнений, в частности беспло- |
остается наиболее распространенным |
методов лечения бесплодия, широко |
дие. Кроме того, у значительного числа |
показанием для выполнения ПГД. |
применяющимся во всем мире [1]. |
пациентов по медицинским показани- |
В России первым заболеванием, для |
Долгое время единственным показа- |
ям прерывается не одна, а несколько |
которого выполнена преиплантаци- |
нием для проведения ЭКО оставалось |
беременностей подряд. |
онная диагностика, также был муко- |
бесплодие, но постепенно стала фор- |
В начале 90-х годов прошлого сто- |
висцидоз. Результаты выполнения ПГД |
мироваться новая группа пациентов, |
летия появились первые сообщения о |
этого и других моногенных заболева- |
обращающихся к ЭКО, – это фертиль- |
беременностях, наступивших после |
ний представлены в данной статье. |
ные пары, в которых один или оба су- |
проведения ПГД некоторых моноген- |
å‡Ú ˇÎ˚ Ë ÏÂÚÓ‰˚ |
пруга являются носителями хромо- |
ных заболеваний (независимые груп- |
|
сомных нарушений или мутаций ге- |
пы под руководством А.Хэндисайда и |
После подтверждения генотипов |
нов, вызывающих моногенные заболе- |
Ю.Верлинского) [2]. С тех пор число |
родителей, апробации дизайнов прай- |
вания. Для таких пар был разработан |
ПГД, проведенных на различные на- |
меров для каждой мутации на геном- |
новый метод диагностики – преим- |
следственные заболевания, неуклонно |
ной ДНК и моделях единичных клеток |
плантационная генетическая диагно- |
растет. Под эгидой Европейского со- |
(единичные сперматозоиды, единич- |
стика (ПГД), т.е. диагностика хромо- |
общества репродукции человека и эм- |
ные лимфоциты клеток крови) прово- |
сомных анеуплоидий или моноген- |
бриологии был организован ПГД-кон- |
дили программу ЭКО – ИКСИ – ПГД, |
ных заболеваний, проводимая с помо- |
сорциум, который на сегодняшний |
состоящую из следующих этапов: |
щью цитогенетических методов |
день объединяет 67 стран. Цель созда- |
1. Стимуляция контролируемой су- |
(FISH) или молекулярно-биологиче- |
ния данной организации – обмен ин- |
перовуляции с целью обеспечения од- |
*Раздел «Бесплодие» ведут специалисты Клиники ЭКО «Мать и дитя» при поддержке компании «Шеринг-Плау».
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2 49
Б Е С П Л О Д И Е |
|
|
Рис. 1. Как боролись с наследственными заболеваниями вчера |
DdeI). Если продукты амплификации |
|
и продолжают делать это сегодня. |
получались большого размера (~>400 |
|
|
||
|
п.н.), их анализировали на агарозных |
|
Родители из группы риска |
гелях. Анализ основной части продук- |
|
тов ПЦР осуществляли на автоматиче- |
||
|
||
|
ском генетическом анализаторе ABI |
|
|
PRIZM 3110 по протоколам фирмы |
|
Выявление генетических нарушений у родителей |
«Applied Biosystems» (США), с исполь- |
|
зованием предоставленного фирмой |
||
|
||
|
программного обеспечения (GeneS- |
|
|
can, v3.2.1.). |
|
Наступление беременности |
6. Перенос в полость матки протес- |
|
тированных эмбрионов («здоровых») |
||
|
– без или носителей МВ-мутаций эуп- |
|
|
лоидных эмбрионов на стадии бласто- |
|
|
цисты. |
|
Внутриутробная диагностика генетических нарушений у плода |
7. В качестве маркера наступившей |
|
|
беременности использовали опреде- |
|
|
ление уровня β-субъединицы хорио- |
|
|
нического гормона человека (ХГЧ) в |
|
В случае обнаружения генетических нарушений у плода |
сыворотке крови через 14 сут после |
|
переноса эмбрионов. |
||
|
||
|
8. Выполнение подтверждающей |
|
|
пренатальной диагностики (биопсии |
|
А б о р т |
ворсин хориона) в соответствии с |
|
принятыми рекомендациями. |
||
|
кВБЫО¸Ъ‡Ъ˚ |
|
|
В настоящее время в клинике про- |
|
Рис. 2. Как добиться рождения здорового ребенка в семьях из группы риска? |
шли лечение пациенты со следующи- |
|
ми заболеваниями. |
|
|
|
Родители из группы риска |
|
|
|
Муковисцидоз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В Клинике пролечены 8 семейных |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пар, у 7 из них в анамнезе – гибель ре- |
|
|
|
|
|
|
|
|
бенка от муковисцидоза, только в 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
случае жив ребенок 14 лет, больной |
|
|
Выявление генетических нарушений у родителей |
|
|
||||
|
|
|
|
смешанной формой муковисцидоза. |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Средний возраст пациенток составил |
|
|
|
|
|
|
|
|
35±1,9 года. Обнаружено носительст- |
|
|
|
|
|
|
|
|
во следующих мутаций у родителей: |
|
|
|
Проведение программы ЭКО |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Del 21 kb, N1303K, F508, G542X, 5T/7T, |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5T/9T. В результате проведенного |
|
|
|
|
|
|
|
|
ЭКО–ИКСИ получено 106 эмбрионов, |
|
|
|
|
|
|
|
|
из которых пригодными к биопсии |
|
|
|
ПГД полученных эмбрионов |
|
были признаны 79. Молекулярно-ге- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
нетическое исследование биоптата |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
бластомеров показало, что у 54 (69%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
эмбрионов нет мутаций или есть гете- |
|
|
Отбор здоровых эмбрионов и перенос их в полость матки матери |
|
|
розиготное носительство мутаций. У |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
31 (39%) эмбриона в ходе данного ис- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
следования обнаружена хромосомная |
|
|
|
|
|
|
|
|
патология. В среднем пациенткам пе- |
|
|
Рождение здорового ребенка |
реносили по 2,4 эмбриона. В результа- |
|||||
|
|
те проведенного лечения наступило 4 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
беременности. Первая беременность |
|
|
|
|
|
|
|
|
закончилась родоразрешением путем |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
номоментного созревания несколь- |
5. ПГД методом ПЦР: ПЦР проводи- |
кесарева сечения на сроке 38 нед, в ре- |
||||||
ких ооцитов в яичниках. |
ли на программируемом термоцикле- |
зультате чего родились первые в Рос- |
||||||
2. Трансвагинальная пункция фол- |
ре «Eppendorf» (Германия) с использо- |
сии дети после успешного проведения |
||||||
ликулов для получения ооцитов про- |
ванием Taq-полимеразы производства |
ПГД моногенных заболеваний. Вторая |
||||||
водится под внутривенной анестезией |
«Синтол» (Россия). Использовали |
беременность завершилась своевре- |
||||||
при достижении принятых признаков |
праймеры к определенным CF-мута- |
менными родами через естественные |
||||||
«созревания» фолликулов. Получение |
циям и полиморфным маркерам (про- |
родовые пути в ноябре 2007 г., третья |
||||||
сперматозоидов супруга. |
изводство «Синтол») и программы для |
прогрессирует, в настоящее время ее |
||||||
3. Оплодотворение зрелых ооцитов |
двухраундной ПЦР, рекомендованные |
срок составляет 24 нед, срок послед- |
||||||
сперматозоидами супруга с оценкой |
Ю.Верлинским [3]. В дальнейшем ана- |
ней беременности – 9 нед. |
||||||
оплодотворения через 16–18 ч. |
лизировали полученные продукты ам- |
Спинальная миоатрофия |
||||||
4. Биопсия бластомеров на 3-й день |
плификации. Если мутация произош- |
|||||||
после трансвагинальной пункции |
ла в результате нуклеотидной замены, |
Верднига–Гоффманна |
||||||
фолликулов при достижении эмбрио- |
ее тестировали с помощью рестрикт- |
В Клинику «Мать и дитя» обратились |
||||||
нами 6–8-клеточной стадии. Прово- |
ного анализа (например, в случае му- |
5 семейных пар, в каждой из которых |
||||||
дилась биопсия одного бластомера ка- |
тации G542X использовали рестрик- |
оба родителя – носители мутаций, |
||||||
ждого эмбриона хорошего качества. |
тазу MvaI, а для мутации N1303K – |
приводящих к развитию спинальной |
50 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №2