4 курс / Акушерство и гинекология / Акушерство_2_е_издание_Радзинский_В_Е_,_Фукс_А_М_2021_
.pdf442 |
Chapter 15. Нemolytic disease of fetus and newborn |
15.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ EPIDEMIOLOGY
15.2.1.Встречаемость (данные по США) Prevalence (U.S. data)
До внедрения современных подходов у 1% всех беременных (10‰) развивалась Rh-аллоиммунизация. В результате рутинной анти-Rh-профилак- тики частота Rh-сенсибилизации (sensitization) снизилась с 45 случаев на 10 000 родов (4,5‰) до 10,2 случая на 10 000 родов (1‰). Из них внутриутробная гемотрансфузия требуется менее чем у 10%.
Тем не менее в настоящее время анти-D-Rh-антитела продолжают быть одними из самых частых антител, обнаруживаемых при беременности.
AB0-несовместимость часто проявляется уже при первой беременности и наблюдается приблизительно в 12% всех беременностей. Частота обнаружения иммунных антител при этом доходит до 3% всех живорожденных. Клинически значимый гемолиз при АВ0-несовместимости наблюдается менее чем в 1% всех родов.
15.2.2. Заболеваемость и смертность Morbidity and mortality
Известно почти 50 различных поверхностных эритроцитарных антигенов, способных стать причиной гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБН, fetal and neonatal hemolytic disease). Однако только три вида антител фигурируют при тяжелых степенях поражения плода — это анти-RhD-, анти-Rhc- и анти-Kell(K1)-антитела. Примерно у 50% пораженных детей лечение не требуется, так как после рождения наблюдаются только незначительная анемия и гипербилирубинемия (hyperbilirubinemia). Они выживают и развиваются нормально. Примерно у 25% своевременно рожденных младенцев без лечения развивается выраженная желтуха (icterus), и они в 90% случаев погибают или становятся инвалидами (10%) из-за развития ядерной желтухи (kernicterus). У остальных 25% пораженных детей процесс достигает выраженных степеней с развитием водянки (hydrops) еще до родов. При этом половина из этих плодов поражаются еще до 34 нед беременности.
В целом до появления современных инвазивных методов лечения перинатальная смертность достигала 50%. Благодаря заменному переливанию крови (exchange blood transfusion), примененному Wallerstein в 1945 г., перинатальная смертность снизилась до 25%. Позднее Chown предложил при развитии тяжелого конфликта, но без водянки, завершать беременность до 34 нед с последующим немедленным заменным переливанием крови. Это также привело к улучшению выживаемости (survival). Дальнейшее снижение неонатальной заболеваемости и перинатальной смертности (до 16%) было достигнуто благодаря разработке метода интраперитонеальной трансфузии
(intraperitoneal transfusion) William Liley в 1963 г. и интраваскулярной трансфузии (intravascular transfusion), примененной впервые Rodeck в 1981 г.
444 |
Chapter 15. Нemolytic disease of fetus and newborn |
•1941 г. — Levine с коллегами доказали, что ГБН является результатом разрушения эритроцитов плода антителами к Rh-фактору.
•1943 г. — Levine указал, что вероятность иммунизации женщины с Rh(–) кровью меньше, если она беременна плодом, не совместимым с ней по системе АВ0.
•1944 г. — Fisher, Race высказали предположение о том, что наследование Rh-антигенов определяется серией аллеломорфных генов, расположенных тесно на одной хромосоме, причем гены D и d, С и с, Е и е находятся во взаимоисключающих отношениях.
•1948 г. — Mollison с коллегами предложили для лечения ГБН заменное переливание крови (blood-exchange transfusion).
•1956 г. — Bevis, применив спектрофотометрический метод, выявил четкую зависимость между усиленной пигментацией амниотической жидкости и эритробластозом плода.
•1957 г. — Kleihauer, Braun, Betke предложили лабораторный метод определения величины плодово-материнского кровотечения (feto-maternal hemorrhage).
•1961–1964 гг. — Clark, Woodrow, Finn в Ливерпуле и Gorman, Freda, Pollack
вНью-Йорк-Сити независимо друг от друга открыли профилактическое действие анти-Rh-D-иммуноглобулина человека класса IgG. Английский генетик Clark учел сделанное Levine в 1943 г. наблюдение о том, что несовместимость по системе АВ0 между матерью и плодом обеспечивает некоторую защиту против образования у матери Rh-антител.
•В 1962–1963 гг. результаты исследований по генным взаимодействиям у миметических бабочек навели его на мысль о том, что подобные анти- D-антитела могут также симулировать защитный эффект АВ0 при введении его Rh-отрицательной матери. В то же самое время Freda и Gorman
вНью-Йорке изучали опосредованное антителами подавление иммунитета — явление, описанное Smith в 1909 г.; впоследствии они применили этот метод — (введение Rh(–) женщинам анти-D гамма-G-глобулина для предотвращения Rh-иммунизации.
•1963 г. — Liley впервые для лечения ГБП применил интраперитонеальное введение донорской крови плоду (intrauterine intraperitoneal hemotransfusion).
•1964 г. — Liley предложил определять степень гемолиза у плода по изменению высоты пика оптической плотности (optical density) на длине волны 450 нм при спектрофотометрии амниотической жидкости.
•1967 г. — Комитет экспертов ВОЗ на основе большого и убедительного материала постановил, что «пассивное введение анти-D IgG в течение 72 ч после родов предотвращает изоиммунизацию Rh(D)-отрицательной матери, являясь тем самым профилактикой развития ГБП и ГБН при следующей беременности».
•1967 г. — Zipursky, Israels установил, что при плодово-материнском кровотечении менее 0,1 мл вероятность изоиммунизации составляет всего лишь 3%, а при попадании в кровоток матери более 0,1 мл крови плода риск изоиммунизации повышается до 14%.
446 |
Chapter 15. Нemolytic disease of fetus and newborn |
Аллоантитела к эритроцитарным антигенам обнаруживают у 3–5% всех обследованных беременных. Наибольший практический интерес представляет сенсибилизация беременных эритроцитарными антигенами системы резус (Rh), так как 95% всех клинически значимых случаев ГБП обусловлены несовместимостью именно по Rh-фактору.
Резус-фактор (rhesus — по названию вида обезьян Macacus rhesus) — система эритроцитарных антигенов человека, не зависимая от факторов, обусловливающих группы крови (системы АВ0), и других генетических маркеров. Насчитывают шесть основных антигенов Rh. Для обозначения этой системы антигенов в равной мере используют две номенклатуры: номенклатуру Винера (вариант — Вайнера) и номенклатуру Фишера–Рейса. Согласно первой — антигены Rh обозначают символами Rho, rh , rh , Hro, hr , hr ; согласно второй — используют буквенные обозначения: D, C, E, d, c, e. Нередко используют две номенклатуры одновременно. В этом случае символы одного из обозначений помещают в скобки, например Rho(D) (табл. 15.1).
Таблица 15.1. Соответствие номенклатуры Винера и Фишера–Рейса
Номенклатура |
|
|
Антигены |
|
|
|
Винера |
Rho |
rh’ |
rh |
Hro |
hr |
hr |
Фишера–Рейса |
D |
C |
E |
d |
c |
e |
Синтез антигенов Rh контролируется генами короткого плеча первой пары хромосом. Наличие на мембране эритроцита Rh-фактора кодируется шестью генами, сцепленными по три на одной хромосоме. Аллельными являются пары генов, контролирующие антигены D-d, C-c и E-e, т.е. каждый индивидуум содержит шесть генов, контролирующих синтез Rh. Однако фенотипически может обнаруживаться меньшее число антигенов (5, 4, 3), что зависит от числа гомозиготных локусов у индивидуума.
Антиген Rho(D) — основной в Rh-семействе, имеющий наибольшее практическое значение. Он содержится на эритроцитах 85% людей, проживающих в Европе. Именно на основании наличия на эритроцитах антигена Rho(D) выделяют резус-положительный тип крови — Rh-positive. Кровь людей, эритроциты которых лишены этого антигена, относят к резус-отри- цательному типу — Rh-negative.
NB! Rh(+) считают человека, у которого на мембране эритроцитов присутствует антиген Rho(D).
Антиген Rho(D) неравномерно распространен среди представителей различных рас. По мере продвижения по Евразии с запада на восток частота его существенно падает. У европейского населения частота встречаемости лиц с Rh(–)-типом крови составляет 15% (у басков — 34%), у негроидов — 7%, а у населения Индокитая — менее 0,5%. Преобладающее число жителей Азии являются носителями антигена Rho(D), поэтому среди беременных азиаток иммунологические конфликты по Rh-фактору встречаются гораздо реже, чем среди беременных европеек. Аллельным к гену антигена Rho(D)
448 |
Chapter 15. Нemolytic disease of fetus and newborn |
Розовый фетальный эритроцит
«Тень» эритроцита матери
а |
б |
Рис. 15.1. Проба Клейхауэра–Бетке: микроскопический препарат (а) и схема (б)
3–6 мес после родов только у половины всех сенсибилизированных. У остальных сенсибилизированных антитела достигают уровня выявления только при наступлении следующей беременности. Для индуцирования иммунного ответа при повторной беременности достаточно попадания в материнский кровоток не более 0,03 мл Rh(+)-плодовых эритроцитов.
NB! Около 30% всех Rh(–)-индивидуумов не отвечают выработкой антител даже после массивных неоднократных переливаний несовместимой крови (non-respondents).
15.5.2.Патологическая анатомия и патогенез Pathological anatomy and pathogenesis
Повторная беременность Rh(+)-плодом вызывает у ранее сенсибилизированной женщины усиленную продукцию антител, или анамнестическую реакцию, т.е. рост титра антител, выявляемых непрямой реакцией Кумбса. Антитела, относящиеся к классу IgG, благодаря своей малой молекулярной массе проникают через плацентарный барьер в кровяное русло плода и приводят к гемолизу эритроцитов плода, что, в свою очередь, вызывает анемию и гипербилирубинемию. Гипербилирубинемия не оказывает значительного влияния на состояние плода, так как печень матери берет на себя функцию обезвреживания образующегося билирубина. Гипербилирубинемия становится актуальной проблемой только после родов, чего нельзя сказать об анемии. Влияние анемии на состояние плода обусловлено тканевой гипоксией и сердечной недостаточностью. Результатом этого могут быть водянка, асцит, гидроторакс, гепатомегалия, эритробластоз.
450 |
Chapter 15. Нemolytic disease of fetus and newborn |
Тяжесть ГБП и ГБН при последующих беременностях в основном возрастает. Картина гемолиза и водянки плода обычно разворачивается в том же сроке, что и при предыдущей беременности или раньше. Выживаемость плодов и новорожденных в современных условиях составляет более 80% благодаря внедрению в клиническую практику современных технологий трансфузии и интенсивного ведения новорожденных.
Материнская заболеваемость и смертность не отличаются от уровней в общей популяции беременных, хотя некоторые авторы описывают так называемый «зеркальный синдром» («mirror syndrome»), при котором параллельно с нарастанием явлений «внутриутробной катастрофы» у матери наблюдается комплекс симптомов, в целом напоминающий ПЭ.
15.5.3. Диагностика Diagnostics
Анамнез. При сборе анамнеза следует обратить внимание на наличие в анамнезе мертворождений в сочетании с водянкой плода или рождение живого плода с признаками водянки. Это требует соответствующего иммунологического исследования при данной беременности.
Осмотр. При физикальном исследовании может обратить на себя внимание только несоответствие высоты дна матки (symphysio-fundal height) сроку беременности из-за возможного многоводия.
Серологическое исследование. Уже при первичном визите в ЖК необходимы пренатальное определение группы крови и скрининг на антитела (непрямая реакция Кумбса), вызывающие ГБП. Затем следует определить группу крови и Rh-принадлежность мужа (отца ребенка), а также по возможности его генотип (гетеро-, гомозиготность). При невозможности этого исследования следует считать, что отец ребенка — Rh(+)-гомозиготный, и плод соответственно автоматически считают Rh(+).
Амниоцентез, спектрофотометрия. Исследование околоплодных вод способствует уточнению степени поражения плода. Продукт распада фетальных эритроцитов — билирубин — выделяется почками и легкими плода, попадает в околоплодную среду и пропитывает плодные оболочки.
В 1961 г. Liley указал на то, что существует высокая степень корреляции между уровнем билирубина в околоплодных водах и исходом для плода. Полученную при амниоцентезе жидкость исследуют методом спектрофотометрии, определяя степень поглощения на волне 450 нм (ΔOD450, optical density), сравнивая полученные результаты с нормативной шкалой. График Liley довольно информативен при тесте после 26 нед беременности (рис. 15.2).
При решении вопроса о досрочном родоразрешении по поводу нарастания явлений ГБП полученную при амниоцентезе амниотическую жидкость можно также исследовать для определения степени зрелости легких плода: отношение L/S — лецитин/сфингомиелин, уровень фосфатидилглицерина, пенный тест (foam test) и др.