Роль гамк и глютамата в нейронной дифференцировке и в формировании связей

Наиболее активная фаза нейронной дифференцировки, синаптогенез и формирование функциональных связей в головном мозге у грызунов происходит между первой и третьей постнатальными неделями (что соответствует периоду, длящемуся от последнего триместра беременности до первых нескольких лет жизни у потомства человека), которые четко соответствуют началу сенсорного входа в коре головного мозга [29, 30]. На самом деле, основные доказательства предполагают точку зрения, что афферентная синаптическая и сетевая активность играют основную роль в развитии сформированной нейронной структуры [31-33]. Дендриты представляют первичные места синаптических контактов в развивающихся нейронах, и развитие высоко комплексных и организованных структур дендритов является предпосылкой для образования нейронной цепи [34]. Хотя специфическая морфология нейронов ЦНС, как оказалось, задана генетически [35], эти внутренние программы работают во взаимодействии с внеклеточными сигналами во время дифференцировки структуры дендритов [34].

На ранних стадиях развития нейронной структуры, как ГАМК, так и глютамат, действуют как несинаптические трофические факторы, способствуя дифференцировке. Воздействие ГАМК приводит к увеличению длины дендритов, разветвлению и плотности синапсов на нескольких моделях систем in vivo и in vitro , хотя антагонизм ГАМК A рецептора, с помощью селективного антагониста ГАМК A рецептора бикукуллина, оказывает обратные эффекты [8]. Фармакологическая блокада глютамат-рецепторов NMDA -типа также заметно снижает скорость роста дендритов [36].

Высвобожденные из синапсов ГАМК и глютамат также рассматриваются как регуляторы активность-зависимого развития функциональных нейронных связей в критические периоды ранней постнатальной жизни [37, 38]. Эти критические периоды отражают окна эволюционного развития – циклы, во время которых головной мозг особенно чувствителен к приобретению информации определенного вида или даже получение инструктивных сигналов необходимо для дальнейшего развития [37]. Тонкий баланс между стимулирующими и подавляющими сигналами имеет ключевое значение в развитии соответствующей сети. Кроме того, интенсивные фармакологические нарушения нейронной активности, даже небольшие изменения в относительном количестве возбуждения и подавления, могут заметно изменять процесс обработки информации [39].

Незрелые нейроны и нейронные цепи особенно чувствительны к внешним стимулам в период синаптогенеза. Хотя, как обсуждалось выше, эндогенные ГАМК и глютамат четко являются ключевыми факторами, управляющими морфогенезом ЦНС, внешней стимуляцией или блокадой ГАМК-эргических и глютаминергических путей передачи сигналов можно также запускать гибель клеток в развивающемся головном мозге [40]. Уже 30 лет назад было показано, что подкожное введение высоких доз глютамата вызывает острый некроз нейронов в некоторых отделах головного мозга у новорожденных мышей, а также у обезьян [41, 42]. В свою очередь, блокада NMDA -рецепторов в период синаптогенеза запускает распространенный апоптоз в развивающемся головном мозге [43].

Исследования у трансгенных мышей с недостатком передачи сигналов по ГАМК-эргическим или глютаминергическим путям в дальнейшем улучшило наше понимание роли этих молекул в критические периоды развития нейронных связей. ГАМК синтезируется декарбоксилазой глутаминовой кислоты, вырабатываемой двумя отдельными генами Gad 65 и Gad 67. Несмотря на то, что делеция гена Gad 67 является летальной и устраняет большую часть кортикального содержания ГАМК [44], мыши с поломкой Gad 65 жизнеспособны, но имеют недостаточное высвобождение ГАМК из синаптических пузырьков при стимуляции [45]. Важно отметить, что это наблюдаемое снижение синаптической нейротрансмиссии, вызванное ГАМК, приводит к повреждению активность-зависимой очистки функциональных связей в развивающейся зрительной коре, показывая роль ГАМК-эргической нейротрансмиссии в синаптической пластичности [45].

У трансгенных животных с не-функциональными NMDA рецепторами вследствие недостатка субъединицы NR 1 рецептора, имеется повышенный апоптоз в некоторых областях мозга в период естественно происходящего умирания клеток и синаптогенеза [46], эти животные умирают вскоре после рождения [47]. Поколение с отсутствием отдельной области, где не-функциональные рецепторы NMDA располагаются только в коре головного мозга, позволяет нам изучить роль этого рецептора в формировании кортикальных цепей в период ранней постнатальной жизни [48]. Эти эксперименты выявили важную роль NMDA рецепторов в критические периоды в нескольких структурах коры головного мозга, например, формирование бочонковых колонок соматосенсорной зоны коры [48] и формирование глазных господствующих колонок в зрительной коре [37].

Фетальный алкогольный синдром является драматическим клиническим примером - как внешние нарушения ГАМК-эргической и глютаминергический передачи сигналов могут влиять на развитие головного мозга. Назначение этанола, который имеет свойства NMDA антагониста и ГАМК миметические свойства, беременным грызунам провоцирует нарушения слоистости коры, нейронную эктопию и снижение толщины коры головного мозга у потомства [49]. В действительности, этанол, как было показано, подавляет пролиферацию клеток-предшественников нейронов, повреждая их миграцию и вызывая гибель нейронов, что возможно является нейробиологической причиной снижения массы головного мозга и пожизненных нейроповеденческих нарушений, связанных с фетальным алкогольным синдромом у человека [49]. В отличие от незрелых клеток, дифференцированные нейроны менее чувствительны к фармакологической модуляции ГАМК-эргической и глютаминергической передачи сигналов [40]. В целом, эти данные предполагают, что повышенная чувствительность нейронов главным образом ограничивается периодом синаптогенеза, и когда этот период завершается, кратковременная фармакологическая манипуляция нейронной активности не будет изменять, или по крайней мере будет мало изменять, нейронное выживание и оптимальную функцию сети.