esmeron_2011

Таблица 14

'

Временные показатели действия Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг

упациентов с нарушением функции почек и печени,

атакже у здоровых взрослых лиц

IV.6.5. Пациенты с нарушением функции печени

Упациентов с нарушением функции печени продолжительность действия Эсмерона после болюсного введения в дозе 0,6 мг/кг выше, чем в группах контроля (табл. 14) [86, 110, 131].

После повторного болюсного введения поддерживающих доз Эсмерона пациентам с циррозом печени средняя клиническая продолжительность действия после введения препарата в дозе 0,15 мг/кг составила 23–36 мин, а в дозе 0,075 мг/кг – 14–23 мин [192].

Упациентов с клинически значимой патологией печени и/или желчевыводящих путей, как и при нарушении функции почек, Эсмерон рекомендуется применять с осторожностью и тщательно мониторировать уровень нервно-мышечного блока, особенно в случае поддерживающего режима.

IV.6.6. Пациенты в критическом состоянии

Значение миорелаксантов для лечения тяжелых пациентов попрежнему велико. Показания к их использованию включают необходимость проведения искусственной вентиляции легких, улучшение оксигенации и растяжимости легких, а также для иммобилизации пациента, например в случаях повышенного внутричерепного давления или при проведении инвазивных или диагностических процедур. Отсутствие значимого влияния на сердечно-сосудистую систему и, что еще более важно, отсутствие любых определяемых метаболитов после введения Эсмерона делают его подходящим кандидатом для использования в ОИТ [45, 80, 124, 136, 164, 181].

51

Sparr и соавт. первыми исследовали требования к дозовому режиму при применении Эсмерона у взрослых пациентов без полиорганной недостаточности (ПОН) в практике интенсивной терапии [204]. Каждый раз при выявлении двух первых ответов на TOF-сти- муляцию 27 пациентов получали Эсмерон в поддерживающих болюсных дозах, а еще 5 – в виде непрерывной инфузии, причем скорость инфузии титровали в зависимости от наличия ответов на TOFстимуляцию. Средняя продолжительность релаксации в группе болюсного введения составила 29 ч, а в группе непрерывной инфузии – 63,4 ч. Потребность в препарате у пациентов группы болюсного введения уменьшилась с 0,6 мг/кг/ч в течение 1-го часа примерно до 0,4 мг/кг/ч в течение 8-го часа и в последующем оставалась почти постоянной. В группе непрерывной инфузии средняя требуемая доза составила 0,5–0,6 мг/кг/ч. В связи с небольшим числом пациентов в этой группе расчет зависимости дозы от времени не проводился.

Вдвух других исследованиях требования к дозовому режиму при использовании Эсмерона определяли у взрослых пациентов в критическом состоянии, но в эти исследования также были включены и пациенты с ПОН [33, 40, 178]. Как только после введения Эсмерона в интубационной дозе 0,6 мг/кг при TOF-стимуляции начинали регистрироваться 2 ответа, приступали к инфузии с начальной скоростью 0,3–0,6 мг/кг/ч. В дальнейшем скорость инфузии титровали до получения 1–2 ответов при TOF-стимуляции. Средняя продолжительность миорелаксации в двух исследованиях составила 53 ч и 69 ч у пациентов с ПОН и 44 и 55 ч у пациентов без ПОН соответственно.

Информация о дозах, требуемых для поддержания необходимого уровня блокады, представлена на рис. 13. Они зависели от наличия или отсутствия органной недостаточности и от продолжительности инфузии. Требуемая доза снижалась с 0,6–0,8 мг/кг/ч –

втечение 1-го часа до 0,2–0,3 мг/кг/ч у пациентов с ПОН и до 0,4–0,5 мг/кг/ч у пациентов без ПОН в течение 12-го часа. После этого потребность в препарате оставалась относительно постоянной.

Вобщем, потребность в Эсмероне у пациентов с ПОН была ниже, чем у пациентов без недостаточности внутренних органов. Кроме того, требуемая доза у ПОН-пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью была ниже, чем у пациентов с ПОН, но без почечной и/или печеночной недостаточности. Были обнаружены значительные вариации в индивидуальных требуемых дозах для каждого пациента в различные моменты времени: от менее чем одной десятой от среднего значения до значения, вдвое превышающего среднее. Поэтому для оптимального дозирования препарата у

52

Рис. 13. Средние (± стандартное отклонение SD) требуемые дозы Эсмерона в течение 1-го, 6-го и 12-го часа у пациентов OИТ с ПОН и без нее при титровании скорости инфузии до 1–2 ответов на TOF-стимуляцию [33, 40].

каждого отдельного пациента необходимо вести мониторинг нерв- но-мышечного ответа.

Во всех трех исследованиях время восстановления нервно-мы- шечной проводимости было значительно больше, чем у хирургических пациентов. В исследовании Sparr и соавт. время между появлением 1-го ответа при TOF-стимуляции и достижением TOF-отноше- ния, равного 0,7, составило в среднем около 3 ч [70]. Было обнаружено, что у пациентов с ПОН время восстановления больше, чем у пациентов без ПОН [33, 40].

В исследовании Calon и соавт. среднее время восстановления, определенное как время между восстановлением 2-го ответа при TOF-стимуляции и достижением TOF-отношения, равного 0,7, было почти в два раза больше у пациентов с ПОН, чем у пациентов без ПОН (3,5 и 2 ч соответственно) [33].

Tobias и соавт. оценивали требуемую дозу Эсмерона у грудных детей в критическом состоянии и у детей без ПОН в возрасте от 2 мес. до 16 лет [212]. Продолжительность инфузии составила от 26 до 172 ч. У 14 детей, получавших инфузию в течение 3 дней, было отмечено увеличение средней требуемой дозы с 0,65 мг/кг/ч в течение первого дня до 0,84 мг/кг/ч в течение третьего дня. Авторы также обнаружили значительную вариабельность потребности в препарате у разных пациентов. Требуемая доза при инфузии колебалась от 0,3–0,8 мг/кг/ч в течение 1-го дня до 0,3–2,2 мг/кг/ч во все дни лечения. Следовательно, у грудных детей и у детей старшего

53

возраста контроль нервно мышечного ответа обязательно необхо дим для оптимального дозирования в каждом конкрентном случае. Спонтанное восстановление TOF отношения до 1,0 происходило в среднем в течение 30 мин [212].

IV.6.7. Пациенты с ожогами

Известно, что у пациентов с ожогами развивается устойчивость к недеполяризующим миорелаксантам [15 ,57, 134, 217]. Обычно ус тойчивость развивается через одну неделю после повреждения и при поражении по крайней мере 20% площади поверхности тела [115, 213]. У такой категории пациентов рекомендуется вести тща тельное динамическое мониторирование уровня нервно мышечной блокады и титровать дозу в соответствии с получаемым ответом на стимуляцию.

IV.7. Отдельные случаи

Эсмеронможетбытьбезопасымиэффективнымпрепаратомприраз личных хирургических процедурах, амбулаторных и стационарных, таких как офтальмологические, нейрохирургические, кардиохирур гические операции и кесарево сечение. В условиях гипотермии для достижения необходимого уровня нервно мышечной блокады тре буется меньшая доза Эсмерона.

IV.7.1. Анестезия при амбулаторных операциях

При амбулаторных хирургических операциях и других кратко временных процедурах важна короткая клиническая продолжи тельность действия миорелаксанта и быстрое восстановление нерв но мышечной проводимости. В дозах 0,3–0,45 мг/кг Эсмерон обеспечивает более быстрое начало действия, чем действие любого другого доступного недеполяризующего миорелаксанта в эквива лентной дозе [37]. Согласно имеющимся данным, продолжитель

54

ность действия Эсмерона составляет примерно 14 мин при введении в дозе 0,3 мг/кг и 22 мин – в дозе 0,45 мг/кг [97, 161, 163, 215].

Устранение нервно-мышечного блока происходит быстро. Время спонтанного восстановления составляет примерно 8–12 мин, а при введении антагониста – 5 мин. В последнем случае клиническое восстановление, то есть восстановление до TOF-соотношения, равного 0,7, происходит в течение 8 мин [31, 32, 97, 125].

IV.7.2. Офтальмологические операции

При проведении экстренных хирургических операций по поводу проникающих ранений глазного яблока у пациентов, принимавших перед этим пищу, имеется риск возникновения слепоты в случае повышения внутриглазного давления (ВГД) и экструзии содержимого глаза в результате кашля, рвоты или действия препарата [141]. Поэтому следует избегать даже небольших изменений ВГД. На ВГД влияют многие аспекты, связанные с анестезией. Например, препараты для индукции анестезии могут снижать ВГД, а интубация трахеи – увеличивать. Известно, что сукцинилхолин вызывает увеличение ВГД, которое может оказать неблагоприятное действие на глаз, особенно при проникающих ранениях.

Было показано, что Эсмерон не оказывает влияния на внутриглазное давление или даже снижает его по сравнению с исходным [176, 219].

IV.7.3. Нейрохирургические операции

Повышение внутричерепного давления и нарушение ауторегуляции мозгового кровотока часто являются следствием различных нейрохирургических заболеваний, включая опухоли головного мозга [59]. Поэтому оптимальное анестезиологическое пособие должно проводиться с применением миорелаксантов, не обладающих прямым действием на внутричерепное давление или гемодинамику в дозах, адекватных для быстрой интубации трахеи. Schramm и соавт. показали, что Эсмерон не оказывает существенного влияния на внутричерепное давление [187].

IV.7.4. Кардиохирургические операции

Было показано, что при аортокоронарном шунтировании (АКШ) Эсмерон в дозе 0,6 мг/кг не оказывает существенного ваголитичес-

55

кого или ганглиоблокирующего действия [80, 124, 184]. Также, после введения Эсмерона в дозе 0,9 мг/кг, вне зависимости от наличия или отсутствия у пациента дисфункции левого желудочка, клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений, среднего артериального давления или сердечного выброса не происходит [150, 216]. При этом потребность в применении вазопрессоров меньше, чем после введения векурония [197]. Отсутствие явного клинически значимого действия на сердечно-сосудистую систему делает Эсмерон подходящим миорелаксантом для использования при любых кардиохирургических операциях. Эсмерон в дозах 0,6–0,8 мг/кг успешно используется во время «fast track» кардиоанестезии, что приводит к сокращению времени до экстубации пациента [60].

IV.7.5. Хирургические операции в условиях гипотермии

Известно, что гипотермия пролонгирует время действия недеполяризующих миорелаксантов [60]. Клинические исследования показали, что Эсмерон ведет себя так же, как и другие препараты в этих условиях, поэтому при проведении операций с гипотермией дозировку Эсмерона следует регулировать.

Установлено, что клиническая продолжительность действия Эсмерона в поддерживающей дозе 0,075 мг/кг во время аортокоронарного шунтирования (АКШ) в условиях гипотермии (температура в носоглотке 28 °C) составляет 23–29 мин, в то время как в контрольной группе, когда операция проводится в условиях нормотермии, – 9–10 мин [196]. Cammu и соавт. продемонстрировали, что при проведении АКШ в мягких условиях гипотермии (температура в носоглотке 33 °C) потребность в мивакурии и Эсмероне ниже, но в отношении Эсмерона это различие статистически недостоверно [34].

Beaufort и соавт. изучали влияние гипотермии (назофарингеальная температура 30 °C) на временные' показатели действия Эсмерона у 19 нейрохирургических пациентов [23]. Они обнаружили, что гипотермия увеличивает продолжительность действия препарата пропорционально изменению температуры, причем среднее увеличение составляет 5 мин на 1 °C. Время восстановления было задержано и составило в условиях нормотермии 19 мин, а при гипотермии – 38 мин.

IV.7.6. Кесарево сечение

Эсмерон можно с безопасностью использовать в ходе быстрой последовательной индукции анестезии у пациенток, которым вы-

56

полняется кесарево сечение, при условии адекватного использования средств для анестезии [5, 17, 180]. Приемлемые условия для интубации достигаются через 80 с после введения 0,6 мг/кг Эсмерона, клиническая продолжительность действия составляет 33 мин, а индуцированное восстановление происходит быстро. Прохождение препарата через плацентарный барьер ограничено: отношение его концентрации в крови пупочной вены к концентрации в венозной крови матери составляет примерно 0,18. Эсмерон не оказывает нежелательного действия на новорожденного, что оценивалось с помощью шкалы Апгар через 1 и 5 мин [5, 180] по времени до восстановления устойчивого дыхания, общей шкале и шкале нервномышечной адаптивной способности, параметрам кислотно-щелоч- ного равновесия и напряжения кровь-газ в пупочной артериальной и венозной крови [5, 180]. Таким образом, использование Эсмерона для матери и плода безопасно.

При кесаревом сечении рекомендуется вводить Эсмерон в дозе не более 0,6 мг/кг, поскольку изучение более высоких доз у этой категории пациентов не проводилось.

V. Безопасность

Мышечные релаксанты обладают относительно широкими пределами безопасности, поэтому при их назначении серьезные осложнения наблюдаются редко. Сообщения о побочных эффектах миорелаксантов обычно касаются сердечно-сосудистых реакций и гистамин-опосредованных эффектов [173]. Эти же типы побочных реакций наиболее часто развиваются и при назначении Эсмерона, поэтому они обсуждаются в данном разделе монографии. Прочие, менее частые побочные эффекты описаны в разделе Х «Международные указания по применению препарата».

V.1. Побочное действие на сердечно-сосудистую систему

Стабильное состояние сердечно-сосудистой системы – важная характеристика безопасности миорелаксантов. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть вызваны блокадой мускариновых рецепторов, нервных ганглиев (тубокурарин), стимуляцией выброса норадреналина (панкуроний), блокадой его обратного захвата, а также высвобождением гистамина (тубокурарин, атракурий, мивакурий) [136].

57

Гистамин, высвобождаемый из тучных клеток под действием миорелаксантов, может вызвать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодилатации. По степени высвобождения гистамина недеполяризующие миорелаксанты располагаются следующим образом: тубокурарин > метокурин > атракурий и мивакурий [147].

Повышение дозы атракурия до 0,5–0,6 мг/кг может привести к значительному снижению артериального давления, обусловленному гистаминогенным эффектом препарата, хотя этот эффект в 3 раза ниже, чем у тубокурарина. Введение атракурия также способно вызывать преходящее снижение общего периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного индекса независимо от высвобождения гистамина. Считается, что атракурий не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений и не противопоказан при брадикардии, связанной с применением ряда анестетиков или стимуляцией вагуса в ходе операции. Медленный темп введения препарата уменьшает выраженность этих побочных эффектов. Цисатракурий не влияет на частоту сердечных сокращений, артериальное давление и вегетативную нервную систему. Векуроний не обладает кардиотропным, м-холиноблокирую- щим, гистаминогенным и ганглиоблокирующим эффектами. При использовании векурония не зарегистрированы клинически значимые изменения артериального давления, частоты сердечных сокращений, аритмий, изменения давления в легочных капиллярах.

Вдиапазоне клинических доз Эсмерон проявляет минимум активности или вовсе не активен в отношении других рецепторов, кроме никотиновых холинэргических рецепторов скелетной мускулатуры. Стандартные измерения частоты сердечных сокращений и артериального давления при проведении фармакодинамических ис-

следований показали, что Эсмерон в дозировках 2–3×ED90 оказывает минимальное воздействие на эти показатели [44, 169, 230]. Даже в исследованиях, задачей которых было целенаправленное изучение влияния Эсмерона на сердечно-сосудистую систему, клинически значимых изменений гемодинамических показателей выявлено не было [42, 68, 89, 97, 108, 176].

Висследованиях с участием пациентов, подвергавшихся АКШ, Эсмерон в дозах 0,6 и 0,9 мг/кг не оказывал дестабилизирующего влияния на деятельность сердечно-сосудистой системы [80, 124, 184, 216]. Изменения гемодинамических параметров, наблюдающиеся после введения Эсмерона (рис. 14), могут приводить к уменьшению потребности в вазопрессорах по сравнению с таковыми после введения векурония [197].

58

Рис. 14. Процентные изменения гемодинамических параметров после введения Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг и векурония в дозе 0,08 мг/кг у пациентов в ходе элективного аортокоронарного шунтирования. По McCoy и соавт. [124].

59

В большинстве исследований и в повседневной анестезиологической практике, безусловно, трудно отличить влияние на сердеч- но-сосудистую систему самого препарата и процесса интубации. Лишь в нескольких исследованиях, выполненных у пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, хирургическое вмешательство на крупных сосудах или общехирургическое вмешательство, удалось исключить влияние интубации [45, 104, 150]. В этих исследованиях было установлено, что даже в высоких дозах, таких как 1,2 мг/кг, возможность влияния Эсмерона на сердечно-со- судистую систему минимальна (см. рис. 15) [104].

Рис. 15. Изменение частоты сердечных сокращений и артериального давления (среднее ± SD) после внутривенного болюсного введения Эсмерона. По Levy и соавт. [104].

60