esmeron_2011

Содержание

I. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

II. Химическое строение и фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 II.1. Механизм действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 II.2. Химическое строение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 II.3. Сила действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

III. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 III.1. Фармакокинетика однократной болюсной дозы . . . . . . . . . . . . . 13 III.1.1. Влияние возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 III.1.1.1. Дети . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 III.1.1.2 Пожилые пациенты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 II.1.2. Влияние массы тела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

III.1.3. Влияние недостаточности внутренних органов . . . . . . . . 17 III.1.3.1. Почечная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 III.1.3.2. Цирроз печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 III.1.4. Кесарево сечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

III.2. Фармакокинетика поддерживающей дозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 III.2.1. Влияние гипотермии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

III.3. Фармакокинетика при продолжительном использовании

в палатах интенсивной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 III.3.1. Влияние полиорганной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . 20 III.4. Эффективные концентрации Эсмерона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

III.4.1. Исследования с фармакокинетико-динамическим моделированием . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

III.4.2. Эффективные концентрации в плазме крови . . . . . . . . . . 22

III.4.2.1. Эффективные концентрации

в плазме крови у взрослых . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

1

III.4.2.2. Эффективные концентрации в плазме крови

при гипотермии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

III.4.2.3. Эффективные концентрации в плазме крови

у крайне тяжелых больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 III.5. Элиминация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 III.6. Метаболиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

IV. Фармакодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 IV.1. Время начала действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 IV.2. Время и условия для интубации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

IV.2.1. Условия для интубации после введения стандартной интубационной дозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

IV.2.2. Условия для интубации после введения

низкой интубационной дозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

IV.2.3. Условия для интубации после введения

высокой интубационной дозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

IV.2.4. Условия для интубации при быстрой

последовательной индукции анестезии . . . . . . . . . . . . . . . 33

IV.2.5. Условия для интубации при быстрой

последовательной индукции анестезии у детей . . . . . . . . 35

IV.2.6. Условия для интубации при быстрой последовательной индукции анестезии

при кесаревом сечении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 IV.3. Клиническая продолжительность действия . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

IV.3.1. Клиническая продолжительность действия

после однократного болюсного введения . . . . . . . . . . . . . 38

IV.3.2. Поддерживающее введение препарата

для продолжительной миорелаксации . . . . . . . . . . . . . . . . 39

IV.3.2.1. Поддержание миорелаксации болюсным введением препарата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

IV.3.2.2. Поддержание миорелаксации

непрерывной инфузией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 IV.4. Восстановление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 IV.4.1. Спонтанное восстановление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

2

IV.4.2. Индуцированное восстановление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 IV.5. Сравнение с другими миорелаксантами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 IV.5.1. Время начала действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 IV.5.2. Время и условия для интубации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 IV.5.3. Клиническая продолжительность действия . . . . . . . . . . . . 47 IV.5.4. Восстановление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 IV.6. Особые категории пациентов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 V.6.1. Дети . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 IV.6.2. Пациенты пожилого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 IV.6.3. Пациенты с ожирением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 IV.6.4. Пациенты с нарушением функции почек . . . . . . . . . . . . . . 50 IV.6.5. Пациенты с нарушением функции печени . . . . . . . . . . . . . 51 IV.6.6. Пациенты в критическом состоянии . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 IV.6.7. Пациенты с ожогами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 V.7. Отдельные случаи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 IV.7.1. Анестезия при амбулаторных операциях . . . . . . . . . . . . . . 54 IV.7.2. Офтальмологические операции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 IV.7.3. Нейрохирургические операции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 IV.7.4. Кардиохирургические операции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 IV.7.5. Операции в условиях гипотермии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 IV.7.6. Кесарево сечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

V. Безопасность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 V.1. Сердечно-сосудистая система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 V.2. Высвобождение гистамина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 V.3. Анафилактические и анафилактоидные реакции . . . . . . . . . . . . . 63 V.4. Взаимодействия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 V.5. Предупреждения и меры предосторожности . . . . . . . . . . . . . . . . 66

3

VI. Дозировка и способ применения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 VI.1. Подбор интубационной дозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 VI.1.1. Интубационная доза при обычной анестезии . . . . . . . . . . 69

VI.1.2. Интубационная доза при быстрой последовательной индукции анестезии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

VI.1.3. Интубационная доза для процедур короткой продолжительности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

VI.2 Поддерживающая доза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

VI.2.1. Поддержание дозы путем повторных

болюсных введений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 VI.2.2. Поддержание дозы путем непрерывной инфузии . . . . . . . 71

VI.2.3. Продолжительное введение Эсмерона

в отделении интенсивной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 VI.3. Восстановление нервно-мышечной проводимости . . . . . . . . . . . 73

VII. Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

VIII. Сокращения и определения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

IX. Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

X. Международные указания по применению препарата . . . . . . . . . . . . 99

4

I. Введение

На протяжении многих лет компания «Органон» принимает учас тие в поиске лучшего и более безопасного миорелаксанта. Резуль татом многолетних (более 40 лет) исследований в области анестези ологии и тесного сотрудничества ученых компании «Органон» и ане стезиологов клиницистов стало введение в клиническую практику нескольких препаратов, включая Эсмерон (рокурония бромид), быстродействующий миорелаксант средней продолжительности действия. Впервые появившись в 1994 году, Эсмерон к 2006 году применяется более, чем у 140 миллионов пациентов по всему миру и до сих пор остается одним из самых широко используемых мио релаксантов. До Эсмерона, в 1983 году, Органон выпустил Норкурон (векурония бромид), что стало в то время большим достижением в области нервно мышечной проводимости.

Миорелаксантом выбора для быстрой интубации трахеи, как в плановой, так и в экстренной анестезиологии, а также в случаях, когда требуется одномоментная и кратковременная миорелаксация, долгое время остается деполяризующий миорелаксант сукцинилхо лин. Механизм действия, побочные эффекты и метаболизм сукци нилхолина обусловлены структурным сходством с медиатором аце тилхолином.

К бесспорным преимуществам сукцинилхолина относятся его быстрое начало (полная нервно мышечная блокада развивается в течение 30–40 с – 1 мин) и кратковременность действия [85, 96, 99, 203, 222]. Благодаря быстрому гидролизу сукцинилхолина холинэс теразой плазмы крови, спонтанное восстановление нервно мышеч ной проводимости происходит в течение 5–10 мин. Из за кратко временности действия сукцинилхолин применяют для эндотрахе альной интубации с последующим переходом на недеполяризую щие релаксанты или при проведении кратковременных манипуля ций. Длительность действия сукцинилхолина может увеличиваться при увеличении дозы и изменениях метаболизма.

Недостатков у сукцинилхолина много – он обладает многочис ленными побочными эффектами:

1. Развитиефасцикуляций. При введении сукцинилхолина в на чале миорелаксации возникают сокращения мышц – фасцикуляции. Существует мнение, что именно мышечные фасцикуляции, развива ющиеся при введении деполяризующих релаксантов, могут вызы вать ряд отрицательных последствий: послеоперационные мышеч ные боли и высвобождение калия [3, 4].

5

2.Миалгии. Сукцинилхолин увеличивает частоту миалгий в послеоперационном периоде. Для их предупреждения используют метод прекураризации (предшествующее введение небольших доз недеполяризующих миорелаксантов в низкой дозе). Так как это взаимодействие препятствует развитию 1-й фазы деполяризующего блока, требуются высокие дозы сукцинилхолина (1,5 мг/кг) [3, 4, 188].

3.Возникновение нежелательных реакций со стороны сер- дечно-сосудистой системы. Сукцинилхолин неизбирательно взаимодействует с н-холинорецепторами нервно-мышечных синапсов,

асвязывается со всеми н- и некоторыми м-холинорецепторами, что приводит к увеличению или уменьшению артериального давления и частоты сердечных сокращений. Метаболит сукцинилхолина – сукцинилмонохолин, стимулирует м-холинорецепторы синоатриального узла, что приводит к брадикардии. Для профилактики брадикардии внутривенно вводят атропин. Иногда сукцинилхолин вызывает узловую брадикардию и желудочковую экстрасистолию [3, 4].

4.Гиперкалиемия. При введении сукцинилхолина деполяризация приводит к тому, что из здоровых мышц выделяется калий в количестве, достаточном для увеличения концентрации в сыворотке на 0,5 мэкв/л. При нормальной концентрации калия этот феномен не имеет клинического значения, но при некоторых состояниях (ожоги, обширные травмы, некоторые неврологические заболевания и пр.) возникающая гиперкалиемия может представлять угрозу для жизни. Последующая остановка сердца часто не поддается стандартным реанимационным мероприятиям. О летальных гиперкалиемических реакциях на сукцинилхолин сообщения поступают регулярно, но молекулярные механизмы этой гиперкалиемии все еще полностью не выяснены [9, 10, 114, 168].

5.Повышение давления в полости желудка. Фасцикуляции мышц передней брюшной стенки увеличивают давление в просвете желудка, что в свою очередь приводит к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера [3, 4].

6.Повышение внутриглазного давления. Особенностью попе- речно-полосатых мышц глазного яблока является наличие на каждой клетке в них большого числа нервно-мышечных синапсов. Сукцинилхолин вызывает длительную деполяризацию мембраны и сокращение мышц глазного яблока, что увеличивает внутриглазное давление [3, 39].

7.Злокачественная гипертермия. Сукцинилхолин является мощным триггером злокачественной гипертермии – гиперметаболического

6

заболевания скелетных мышц. Ранним симптомом злокачественной гипертермии часто служит парадоксальное сокращение челюстных мышц после введения сукцинилхолина. Злокачественная гипертермия

– относительно редкое фармакогенетическое нарушение. Механизм запускается у прежде здоровых людей при использовании ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина. Проявляется смешанным дыхательным и метаболическим ацидозом, тахикардией, рабдомиолизом, мышечной ригидностью с прогрессирующей гипертермией [3].

8.Длительный паралич скелетной мускулатуры. Поскольку деполяризующие миорелаксанты в организме гидролизуются псевдохолинэстеразой, качественная или количественная недостаточность этого фермента вызывает чрезмерное увеличение блока (частота встречаемости 1:3000) [236]. При отсутствии адекватной респираторной поддержки это осложнение представляет собой серьезную опасность.

9.Повышение внутричерепного давления. У некоторых больных введение сукцинилхолина вызывает активацию ЭЭГ, умеренное увеличение мозгового кровотока и внутричерепного давления.

10.Гистаминный эффект и анафилактические/анафилактоидные реакции. Частота возникновения анафилактических и анафилактоидных реакций во время анестезии составляет 1:5000 и 1:25000, но причиной этих реакций чаще всего служат миорелаксанты (наибольший процент случаев приходится на сукцинилхо-

лин), некоторые средства общей анестезии, антибиотики, кровь и ее продукты, опиоиды и латекс [132].

Несмотря на то, что применение сукцинилхолина часто сопровождается побочными эффектами, иногда приводящими к развитию серьезных осложнений, он продолжает широко применяться, главным образом ввиду отсутствия альтернативного миорелаксанта, который бы обладал быстрым началом действия и быстрым достижением хороших условий для проведения интубации [7].

За последние десятилетия приложено немало усилий для поиска идеального миорелаксанта. Booij и Crul в 1983 г. сформулировали следующие качества, которыми должен обладать идеальный миорелаксант [26]:

1.Недеполяризующий механизм действия.

2.Быстрое начало действия.

3.Короткая продолжительность действия.

4.Быстрое восстановление нервно-мышечной передачи.

5.Отсутствие кумулятивного эффекта.

7

6.Отсутствие побочных явлений со стороны сердечно-сосу- дистой системы.

7.Отсутствие влияния на высвобождение гистамина.

8.Обратимость действия при введении ингибиторов холинэстеразы.

9.Высокая сила действия.

10.Фармакологически неактивные метаболиты.

Со временем требования к идеальному миорелаксанту изменились и могут быть сформулированы так [4, 66, 74, 189]:

•Эффективность действия, которое развивается очень быстро, непродолжительность полного блока нервно-мышечной передачи, быстрое и полное восстановление после блока, хорошая управляемость эффектом.

•Быстрая инактивация. Отсутствие кумуляции в организме больного.

•Безопасность. Минимальные побочные эффекты. Отсутствие влияний на гемодинамику, низкая токсичность как самого препарата, так и его метаболитов. С точки зрения стабильной гемодинамики, идеальный миорелаксант и его активные метаболиты не должны: влиять на вегетативную нервную систему и холинорецепторы миокарда; вызывать гиперкалиемию; высвобождать гистамин (обладать аллергенными свойствами).

•Устойчивость при хранении.

•Выгодность с точки зрения фармакоэкономики.

Кроме того, при выборе миорелаксанта, его дозы, скорости или кратности введения следует учитывать наличие гиповолемии, нарушений водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, температуру тела больного, взаимодействие миорелаксантов с другими лекарственными средствами и между собой, состояние функций печени и почек, заболевания мышечной и нервной системы, возраст больного.

Исходя из требований к свойствам идеального миорелаксанта, круг поиска сосредоточился на недеполяризующих препаратах, поскольку большинство побочных эффектов сукцинилхолина связаны именно с его деполяризующим механизмом действия [18]. Новыми мышечными релаксантами, найденными в результате этого поиска, стали, например, векуроний и атракурий (1983 г.). Оба препарата характеризуются средней продолжительностью действия и не оказывают непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систе-

8

му в дозах, достаточных для достижения нервно-мышечной блокады, хотя атракурий может изменять показатели сердечно-сосудис- той системы за счет высвобождения гистамина [16, 29, 75, 76, 147]. Тем не менее при использовании этих препаратов в рекомендуемых дозах условия, достаточные для проведения интубации, обычно развиваются спустя 2–3 минуты от начала введения препарата, что заметно позже, чем при применении сукцинилхолина [75, 225].

В настоящее время считается, что быстрое начало действия может быть достигнуто, по-видимому, только при использовании недеполяризующих миорелаксантов, обладающих относительно низкой силой действия [30, 94].

Эсмерон (рокурония бромид) является недеполяризующим стероидным мышечным релаксантом с быстрым началом действия и короткой/средней продолжительностью действия, а также низкой силой действия [27, 35, 44].

Исследования, проведенные на людях, а также опыт использования препарата в анестезиологической практике со времени его внедрения в 1994 г. показали преимущества Эсмерона по сравнению с векуронием, атракурием и мивакурием по быстроте развития нервно-мышечного блока, которая приближается к скорости развития блока на сукцинилхолине [20, 29, 32, 42, 225].

Эсмерон в эффективных дозах, обеспечивающих блокаду нерв- но-мышечного проведения, обладает средней продолжительностью действия и не вызывает клинически значимых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [45, 80, 124]. При введении препарата в дозах ниже стандартной интубационной (2×ED90) можно достичь короткой продолжительности его действия с обеспечением приемлемых условий для проведения интубации в течение 90 с [37, 161, 163].

Эсмерону не свойственны накопление и выработка активных метаболитов после повторного введения [32, 192]. Как и при использовании других миорелаксантов, рекомендуется тщательно контролировать уровень нервно-мышечной блокады во избежание недостаточного дозирования или передозировки.

Нервно-мышечная блокада, вызванная Эсмероном, легко и быстро обратима в любое время, что обеспечивается введением антагониста при 25% восстановлении амплитуды мышечного сокращения. В этом случае восстановления 75% величины мышечного сокращения (индекс восстановления) можно ожидать в течение 5 мин, а восстановления соотношения TOF (train-of-four) до 0,7 (Dur 0,7) в течение 8 мин [32, 97].

9

Описанные свойства делают Эсмерон весьма гибким миорелаксантом, подходящим к использованию как для обычной интубации, так и для быстрой последовательной индукции, для хирургических манипуляций не только короткой и средней продолжительности, но и для длительных процедур, для кардиоанестезии с ранней экстубацией трахеи («fast track») и для облегчения искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии (ОИТ). В данной брошюре обсуждаются вопросы, связанные с методикой применения Эсмерона для достижения необходимого уровня мышечной релаксации у различных групп пациентов и в ходе различных процедур, а также особенности использования препарата в каждой из этих ситуаций.

II. Химическое строение и фармакология

II.1. Механизм действия

Эсмерон – недеполяризующий миорелаксант с преимущественно постсинаптическим действием и высокой избирательностью в отношении рецепторов нервно-мышечного соединения. Он конкурирует с ацетилхолином за связь с никотиновыми холинэргическими рецепторами, которые расположены на концевых пластинках двигательных нервов, при этом их деполяризации не происходит [113, 140]. Как и при использовании других недеполяризующих миорелаксантов, у Эсмерона также проявляется феномен угасания при повторной стимуляции нерва, что свидетельствует о его активности не только на постсинаптическом уровне, но и в отношении пресинаптических никотиновых рецепторов [194, 211].

Эсмерон не вызывает блокады вегетативных ганглиев [113, 140]. Будучи аминостероидным миорелаксантом, Эсмерон слабо стимулирует высвобождение гистамина [83, 105]. Нежелательные эффекты, связанные с механизмом действия Эсмерона, обсуждаются в разделе, посвященном вопросам безопасности.

Нервно-мышечная блокада быстрее развивается в хорошо кровоснабжаемых быстрых мышцах и в последнюю очередь затрагивает диафрагму. Блокада мышц гортани наступает быстрее, но выражена слабее, чем блокада нервно-мышечной проводимости в приводящей мышце большого пальца кисти. Блок диафрагмы наступает в более поздние сроки, но восстанавливается раньше, нежели функция приводящей мышцы большого пальца кисти [35, 130].

10