Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)
.pdf
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 11
β2 ГП I |
— β2 гликопротеин I |
AT + III |
— антитромбин III |
HETE |
— гидроксиэйкозатетрановые кислоты |
HPETE |
— гидропероксиэйкозатетрановые кислоты |
HSP |
— "стрессорные" белки теплового шока |
ICAM 1 |
— межклеточная молекула адгезии 1 |
IgA |
— иммуноглобулины класса А |
IgG |
— иммуноглобулины класса G |
IgM |
— иммуноглобулины класса М |
NO |
— оксид азота |
PG |
— простагландины |
PGI2 |
— простациклин |
ТхА2 |
— тромбоксан А2 |
T1/2 |
— период полуэлиминации |
VCAM 1 |
— сосудистая молекула адгезии 1 |
11
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 12
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 13
Эта книга посвящается моей матери и другу Валентине Александровне Насоновой, выдающемуся врачу и ученому
ВВЕДЕНИЕ
Изучение антифосфолипидных антител (аФЛ) фактически нача лось в самом начале 20 века с разработки A.Wassermann лабораторного метода диагностики сифилиса1, 2. Для получения антигена он предло жил использовать солевой экстракт из печени плода с врожденным си филисом. С помощью этого антигена в сыворотке больных сифилисом при реакции связывания комплемента были обнаружены антитела, на званные "реагинами"3, 4. Позднее эта реакция была модифицирована K. Landsteiner и соавт.5, которые показали, что "сифилитический" ан тиген может быть выделен из нормальных тканей человека и других млекопитающих.
В 1941—44 годах M.C. Pangborn6 8 установила, что основным антиген ным компонентом в реакции Вассермана (Venereal Disease Research labo ratory test) является фосфолипид, который она назвала кардиолипином8. Другие компоненты экстракта (фосфатидилхолин и холестерин) также имели определенное значение для эффективной агглютинации кардио липина соответствующими антителами.
Начиная с 1938 года и особенно во время Второй мировой войны, ког да в США широко проводились скрининговые исследования для выявле
ния сифилиса, стало очевидным, что положительную реакцию Вассерма
13
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 14
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром
обнаружить у многих людей, не имеющих клинических и эпи признаков сифилитической инфекции. Этот феномен наименование "биологическая ложноположительная реакция (Б ЛПРВ)9. Оказалось, что Б ЛПРВ может встречаться в вариантах — остром и хроническом. У больных, перенес но не сифилитическую, инфекцию, Б ЛПРВ исчезает в
нескольких месяцев после выздоровления. Реже Б ЛПРВ сохра в течение многих лет при отсутствии очевидного причинного 9. В начале 50 х годов было установлено, что наиболее часто хро Б ЛПРВ выявляется при аутоиммунных заболеваниях, особен
при которой ее частота может достигать 30%10 12.
году C.L. Conley и R.C. Hartman13, а затем другие авторы14 17 об в сыворотках больных СКВ с хронической Б ЛПРВ фактор, in vitro реакцию свертывания крови. Было также установ
что сывороточный ингибитор можно легко абсорбировать из сыво с помощью фосфолипидов15. Несмотря на то что этот ингибитор был обнаружен не только при СКВ, но и при многих других забо (но не сифилисе), а его присутствие в сыворотке ассоциирова с кровоточивостью, а с тромбозами, он получил название "волча антикоагулянт" (ВА)16. Это название используется до настояще
. Дальнейшие исследования показали, что ВА представляет иммуноглобулин, который влияет на комплекс протромбин тром взаимодействия с фосфолипидной порцией протромбин ак комплекса. Активностью ВА обладают IgG и IgM фракции
. Развитие у пациентов с ВА ожидаемых геморрагиче осложнений обычно связано с сопутствующей тромбоцитопенией
протромбина16.
1963 года E.J.W. Bowie и соавт.18 из клиники Мейо описали 8
сВА, у которых возникли тромбоэмболические осложнения.
оподобных наблюдениях писали другие авторы19, 20. Кро появилась серия сообщений о связи между обнаружением ВА и
абортами и тромбоцитопенией.
году E.N. Harris и соавт.21 разработали твердофазный радиоим
метод, позволяющий определять антитела, реагирующие с кар
14
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 15
ВВЕДЕНИЕ
диолипином (аКЛ). Поскольку кардиолипин является основным ном в реакции Вассермана, предполагалось, что метод будет с чувствительностью выявлять антитела к фосфолипидам, чем Вассермана. Действительно, чувствительность радиоиммунного 200—400 раз превосходит чувствительность стандартной реакции
мана; его применение позволило обнаружить антитела к кардиолипину более чем у половины больных СКВ. При этом была выявлена вая взаимосвязь между присутствием в крови аКЛ, ВА, Б ЛПРВ и
тием тромботических осложнений и тромбоцитопении. Внедрение го метода в широкую клиническую практику повысило интерес к нию роли аФЛ в заболеваниях человека.
В 1983 году G.R.V. Hughes впервые обратил внимание на то, что циентов с ВА наблюдается определенная закономерность в развитии первый взгляд не связанных между собой клинических проявлений, стности, цереброваскулярных нарушений (рецидивирующий инсульт) патологии беременности (спонтанные аборты)22. Автор предположил, что речь идет об особом клинико лабораторном синдроме23, который 1985 году назвал "антикардиолипиновым"24, 25, а в следующем году — тифосфолипидным синдромом" (АФС)26. Этот термин и используется настоящего времени. Тогда же были определены основные клинические и лабораторные признаки синдрома, включающие рецидивирующие тромбозы (венозные и артериальные), спонтанные аборты, тромбоцито пению и гиперпродукцию аФЛ (аКЛ и ВА).
Вскоре стало очевидно, что, хотя большинство пациентов с страдают СКВ (реже другими аутоиммунными заболеваниями), ческие проявления АФС могут развиваться и при отсутствии
заболевания. Такой вариант синдрома получил название “первичного” АФС27 29. Оказалось также, у что некоторых пациентов АФС очень тяжело, с развитием острого мультиорганного тромбоза. Этот риант в настоящее время получил название "катастрофического"
Все это вызвало большой интерес к АФС у исследователей различных дицинских специальностей: невропатологов, акушеров гинекологов, матологов, кардиологов и др.31. В 1987 году Л.А. Калашникова и
впервые установили, что синдром Снеддона (сочетание цереброваску
15
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 16
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром
патологии, сетчатого ливедо и лабильной артериальной гиперто фактически является вариантом первичного АФС. В 1994 г. на VI симпозиуме по антифосфолипидным антителам было называть АФС "синдромом Hughes" по имени английского впервые описавшего этот синдром и внесшего наибольший
в разработку этой проблемы33. В 1999 году были разработаны пред классификационные критерии АФС, применение которых получить очень важные данные о распространенности и спе
проявлений АФС34, 35.
современным представлениям, аФЛ, основными типами которых ВА и аКЛ, — это гетерогенная популяция аутоантител, реаги с широким спектром антигенных детерминант36. К клиническим признакам АФС относятся венозные и/или артериаль различные формы акушерской патологии (в первую оче невынашивание беременности), тромбоцитопения (ре цитопении), а также широкий спектр неврологических, кож
сердечно сосудистых нарушений, характер и выраженность кото от локализации тромбозов и окклюзий в соответствующих бассейнах.
морфологической точки зрения, поражение сосудов при АФС оп как васкулопатия, характеризующаяся тромботическим по сосудов, ведущим к окклюзии37, 38. АФС считается самой час приобретенной тромбофилии у человека и одной из веду причин невынашивания беременности39. Тромбозы развиваются у трети пациентов с аФЛ и часто рецидивируют (в 10—30%
при отсутствии приема антикоагулянтов.
в изучении АФС во многом связан с разработкой стандар чувствительных и специфичных методов определения аКЛ расшифровкой структуры антигенных детерминант (эпито с которыми реагируют эти антитела40. В 1990 году три группы ис независимо друг от друга представили данные о том, что
выявляемые в сыворотках больных с АФС, связываются с кардио только в присутствии кофактора, который был идентифици
как β2 гликопротеин I (β2 ГП I)41 43. В дальнейшем было уста
16
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 17
ВВЕДЕНИЕ
новлено, что, наряду с β2 ГП I, мишенями для аФЛ могут быть другие фосфолипидсвязывающие белки, принимающие участие в свертыва нии крови, в том числе протромбин, белок С, белок S и др.40. Эти дан ные позволили вплотную подойти к расшифровке патогенетических механизмов, лежащих в основе характерной для АФС тромбофилии. Важным этапом в изучении АФС явились исследования, обнаружив шие тесную патогенетическую взаимосвязь между синтезом аФЛ и раз витием атеротромбоза44, 45.
В России систематическое изучение АФС проводится с 1985 года46 49. В этих исследованиях принимает активное участие большая группа клиници стов и ученых из многих медицинских центров нашей страны, в том числе ГУ "Институт ревматологии" РАМН, РКНПК МЗ РФ, ММА им. И.М. Се ченова, Ярославской государственной медицинской академии, ГУ "Инсти тут неврологии" РАМН, ГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и пе ринатологии" РАМН, кафедры пропедевтики внутренних болезней Алтай ского государственного медицинского института МЗ РФ и многих других. Как отмечалось, уже в 1987 году впервые проведено изучение аФЛ у боль ных синдромом Снеддона и доказана тесная связь между этой патологией и АФС32, 50, 51. Исследования, выполненные в ГУ "Институт ревматологии" РАМН, позволили дать развернутую характеристику спектра клинических проявлений АФС; при этом особое внимание уделялось проблеме привыч ного невынашивания беременности, неврологическим и гематологичес ким проявлениям АФС, особенностям АФС у мужчин52 55.
Разработаны стандартизованные методы определения аФЛ, включа ющие иммуноферментный метод и функциональные тесты (ГУ "Инсти тут ревматологии" РАМН, РКНПК МЗ РФ); созданы отечественные тест системы для определения аКЛ с целью подтверждения диагноза АФС (РКНПК МЗ РФ)56. Подтверждена центральная роль фосфолипид связывающих белков (в первую очередь β2 ГП I), обладающих естест венной антикоагулянтной активностью, в реализации патогенного ("протромбогенного") потенциала аФЛ (РКНПК МЗ РФ)57 60. Выявлена перекрестная реактивность аФЛ с ЭК, и на этой основе изучены некото рые патогенетические механизмы АФС. Увеличение сывороточной кон
центрации рКМА (ICAM 1, VCAM, P селектин), фактора Виллебранда и
17
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 18
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром
цитокинов (ФНО α) при АФС свидетельствует о аФЛ вызывать активацию/дисфункцию ЭК (РКНПК МЗ
"Институт ревматологии" РАМН, ЯГМА)61 68.
работ была посвящена изучению особенностей АФС у больных васкулитами69 71. С 1990 года в РКНПК МЗ РФ совместно с ревматологии" РАМН начато систематическое изучение аспектов АФС, в первую очередь поражения клапанов
иатеросклероза72 82. Оригинальные работы, посвященные клини
ипатогенетическому значению аФЛ у больных острой ревмати лихорадкой и бета талассемией, выполнены под руководством
РАМН В.А. Насоновой83.
ЛИТЕРАТУРА
1.Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: hystory, defini" tion, classification, and differential diagnosis. In: The antiphospholipid syndrome. RA Asherson, R Cervera, JC Piette, Y Shoenfeld (eds), CRC Press: Boca Raton 1996: 3—12.
2.Alarcon"Segovia D. The antiphospholipid story. J Rheumatology 2003; 10: 1893—1896.
3.Wassermann A, Neisser A, Bruck C. Eine serodiagnostiche Reaktion bei Syphilis. Deutsche Med Wochenschr 1906; 32: 745—6.
4.Wasserman A. Uber die entwicklung und den gegenwartigen stand der serodiagnostik gegenuber syphilis. Berl Klin Wchnschr 1907; Bd. 44."S. 1599.
5.Landsteiner K, Muller R, Bruck C. Eine Serodiagnostiche reaction bei syphilis. Dtsch Med Wochenschr 1906; 32: 745.
6.Pangborn MC. A new serologically active phospholipid from beef heart. Proc. Soc. Exp Biol 1941; 48: 484—486.
7.Pangborn MC. Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart. J Biol Chem 1942; 143: 247.
8.Pangborn MC. Acid cardiolipin and an improved method for the preparation of cardi" olipin from beef heart. J Biol Chem 1944; 153: 343.
9.Moor JE, Mohr CF. Biologically false positive serological test for syphilis. Type, incidence, and cause. J Am MedAssoc 1952; 150: 467—473.
10.Rein CR, Kostant GH. Lupus erythemato" sus: Serological and chemical aspects. Arch Dermatol Syph 1950; 61: 893—903.
11.Haserick JR, Long R. Systemic lupus ery" thematosus preceded by false"positive serologic tests for syphilis: presentation of five cases. Ann Intern Med 1952; 37: 559—565.
12.Moore JR, Lutz WB. The natural history of systemic lupus erythematosus: An approach to its study through chronic biologic false posi" tive reactions J Chronic Dis 1955; 1: 297—316.
13.Conley CL, Hartmann RC. Haemorragic disorder caused by ciculating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952; 31: 621—622.
14.Laurel A, Nilsson IM. Hypergammaglo" bulinaemia, circlulating anticoagulant, and bio" logic false positive Wasserman reaction. J Lab Clin Med 1957; 49: 694—707.
15.Lee SL, Sanders MA. A disorder of blood coagulation in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 1955; 34: 1814—1822.
16.Feinstein DI, Rapaport SI. Acquired inhibi" tors of blood coagulation Prog. Hemostasis Thromb 1972; 1: 75—95.
18
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 19
17.Johansson EA, Lassus A. The occurrence of circulating anticoagulant in patients with syphilis and biologically false positive antilipoidal anti" bodies. Ann Clin Res 1974; 6: 105—108.
18.Bowie EJW, Thompson JH, Pascuzzi CA, Owen CA. Thrombosis in systemic lupus erythe" matosus despite circulating anticoagulant. Arthritis Rheum 1963; 62: 416—430.
19.Alarcon"Segovia D, Osmundson PJ. Peri" pheral vascular syndrome associated with sys" temic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1965;
62:907—919.
20.Boey ML, Colaco CB, Gharavi AE, et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: striking association with the presence of circulat" ing anticoagulant. Br Med J 1983; 287: 1021— 1023.
21.Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioim" munoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983; 2: 1211—1214.
22.Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cere" bral disease and lupus anticoagulant. Br Med J 1983; 187: 1088—1089.
23.Hughes GRV. Connective tissue disease and the skin. The Prosser"White Oration, 1983. Clin Exp Dermatol 1984; 9: 535—544.
24.Hughes GRV. The anticardiolipin syn" drome. Clin Exp Heumatol 1985; 3: 285—286.
25.Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986; 13: 486—489.
26.Harris EN, Baguley E, Asherson RA, Hughes GRV. Clinical and serological features of the antiphospholipid syndrome (APS). Br J Rheumatol 1987; 26 (Suppl 2): 19 (abst).
27.Asherson RAA. A "primary" antiphospho" lipid syndrome? J Rheumatol 1988; 15: 1742— 1746.
28.Alarcon"Segovia D, Sanchez"Guerrero J. Primary antiphospholipid syndrome. J Rheuma" tology 1989; 16: 482—488.
29.Aherson RA, Cervera R. The antiphospho" lipid syndrome: a syndrome in evolution. Ann Rheum Dis 1992; 51: 147—150.
30.Asherson RA. The catastrophic antiphos" pholipid syndrome. J Rheumatol 1992; 19: 508— 512.
ВВЕДЕНИЕ
31.Hughes GRV. The antiphospholipid syn" drome: ten years on. Lancet 1993; 342: 341— 344.
32.Kalashnikova LA, Nasonov EL, Kushek" baeva AE, Gracheva LA. Anticardiolipin anti" bodies in Sneddon`s syndrome. Neurology 1990;
40:464—467.
33.Khamashta MA, Asherson RA. Hughes syn" drome: antiphospholipid antibodies move to thrombosis in 1994. Br J Rheumatol 1995; 34: 493—494.
34.Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42:1309—1311.
35.Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Anti" phospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019.
36.McNeil HP, Chesterman CN, Kliris S.A. Immunology and clinical importance of antiphos" pholipid antibodies. Adv Immunol 1991; 49: 193—280.
37.Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Роденска СГ, Александрова ЕН, Калашникова ЛА, На" сонов ЕЛ, Мач ЭС, Насонова ВА. Васкулопа" тия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Терапевт. архив, 1995; 5: 41—44.
38.Lie JT. Pathology of the antiphospholipid syndrome. In: Asherson RA, Cervera R, Piette J"C, Shoenfeld Y, eds. The antiphospholipid syndrome. Boca Raton, Fla.: CRC Press 1996: 89—104.
39.Levine J, Branch DW, Rauch J. The anti" phospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752—763.
40.Roubey RA. Immunology of the antiphos" pholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 1996; 39: 1444—1454.
41.Galli M, Comfurius H, Hemker M, et al. Anticardiolipin antibodies (FCF) directed not to cardiolipin but to plasma protein cofactor. Lancet 1990; 335: 952—953.
42.Matsuura E, Igarashi M, Fujimoto K, et al. Anticardiolipin cofactor(s) and differential diag" nosis of autoimmune disease. Lancet 1990; 336: 177—178.
19
USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 20
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром
43.McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Kliris SA. Anti"phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that induces a lipid"binding inhibitor of coagulation: beta2 gly" coprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA, 1990.
44.Atherosclerosis and Autoimmunity. Ed. Y Shoenfeld, D Harats, G Wick. Elsevier 2001; 370 p.
45.Насонов ЕЛ. Атеротромбоз при ревма" тических заболеваниях: анализ патогенеза. Терапевт. архив, 1998; 9: 92—95.
46.Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, Пруднико" ва ЛЗ, и соавт. Клиническое значение опреде" ления волчаночного антикоагулянта и анти" тел к кардиолипину. Терапевт. архив, 1988; 84—86.
47.Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синд" ром: клиническая и иммунологическая харак" теристика. Клин. медицина, 1989; 1: 5—13.
48.Прудникова ЛЗ, Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, Воробьев ПА, Соколова ВБ, Калашникова ЛА, Сайковская ТВ. Тромбоэмболические ос" ложнения у больных системной красной вол" чанкой. Терапевт. архив, 1989; 7: 98—100.
49.Прудникова ЛЗ Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, и соавт. Роль антител к фосфолипидам
вразвитии тромботических осложнений и акушерской патологии. Клин. медицина, 1989; 6: 59—64.
50.Калашникова ЛА, Насонов ЕЛ, Стояно" вич ЛЗ, и соавт. Синдром Снеддона и первич" ный антифосфолипидный синдром. Терапевт. архив, 1993;3: 64.
51.Kalashnikova LA, Nasonov EL., Stoyno" vich LZ, Kovalyv VU, Kosheleva NM., Reshet" nyak TM. Sneddon`s syndrome and the primary antiphospholipid syndrome Cerebrovascular Dis. 1994; 4: 76—82.
52.Травкина ИВ, Иванова ММ, Насонов ЕЛ. Антитела к кардиолипину при системной красной волчанке с поражением центральной нервной системы. Клин. медицина, 1992; 2.
53.Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Кошеле" ва НМ, и соавт. Антифосфолипидный синд" ром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных кри" териев. Клин. медицина, 1996; 6: 39—42.
54.Насонов ЕЛ, Алекберова ЗС, Клюквина НГ, и соавт. Антифосфолипидный синдром
при системной красной волчанке у мужчин. Клин. медицина, 1996, 4: 18—22.
55.Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, Решетняк ТМ, Раденска"Лоповок СГ. Антифосфоли" пидный синдром: 15 лет изучения в России. В кн: Избранные лекции по клинической ревма" тологии. Москва, Медицина. Под редакцией В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука 2001; 132—148.
56.Насонов ЕЛ, Алекберова ЗС, Александ" рова ЛЗ, и соавт. Антитела к кардиолипину: метод определения и клиническое значение. Клин. медицина, 1987; 11, 100—104.
57.Решетняк ТМ, Дерксен РВ, Алекберова ЗС, Хорбат Д, Де Гроот Ф, Насонов ЕЛ, Ка" лашникова ЛА, Мач ЭС, Насонова ВА. Анти"
тела к β2"гликопротеину I при системной красной волчанке: новый лабораторный мар" кер антифосфолипидного синдрома. Клин. ме" дицина, 1998; 3: 36—40.
58.Кузнецова ТВ, Тищенко ВА, Кобылян" ский АГ, Палькеева МЕ, Сидорова МВ, Бес" палова ЖД, Насонов ЕЛ. Влияние синтети" ческих пептидных фрагментов бета2"глико" протеина 1 несвязывание антифосфолипид" ных антител с кардиолипином. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 1999; 1: 50—53.
59.Кузнецова ТВ, Тищенко ВА, Кобылян" ский АГ, Палькеева МЕ, Новиков АА, Решет" няк ТМ, Клюквина НГ, Насонов ЕЛ. Зависи" мые от бета2"гликопротеина"1 антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синд" роме. Терапевт. архив, 1999; 12: 41—43.
60.Бородин АГ, Баранов АА, Клюквина НГ, Насонов ЕЛ. Антитела к бета2"гликопроте" ину"1 у больных системной красной волчан" кой. Клин. медицина, 2001; 2: 49—51.
61.Калашникова ЛА, Насонов ЕЛ, Баранов АА, Александрова ЕН, Комелькова ЛВ. Синд" ром Снеддона и антиген фактора Виллебран" да. Клин. медицина, 1994; 3: 29—32.
62.Алекберова ЗС, Решентняк ТМ, Насо" нов ЕЛ, Калашникова ЛА, Мач ЭС, Рудько ИА, Шушкевич ГИ, Кубатиев АЛ. Уровни тромбоксана и простациклина у больных сис" темной красной волчанкой с антифосфоли" пидным синдромом. Клин. медицина, 1994; 6: 31—35.
63.Le Tonqueze M, Salozhin K, Dueyems M, Nasonov E, Piette J"C, Youinou P. Role of b2"
20