Руководство по факультетской терапии (Болдуева)

24. ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ

Хронические гепатиты (ХГ) остаются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости, смертности и летальности при хронических заболеваниях печени. По данным ВОЗ, в мире вирусными гепатитами инфицировано сотни миллионов человек. Гепатотропные вирусы могут вызывать не только острые, но и хронические формы заболевания с переходом в цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному. Социально значимой остается алкогольная болезнь печени. Учитывая распространенность метаболического синдрома, увеличивается и частота неалкогольной жировой болезни печени, достигая в российской популяции 27–30%.

Хронический гепатит — воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, гепатоцеллюлярным некрозом, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при

сохранении дольковой структуры печени. Хронический гепатит представляет собой, скорее, клинико-морфологический синдром, вызываемый разными причинами и характеризующийся различной степенью некроза гепатоцитов и воспаления.

Этиология

Основными этиологическими факторами хронического гепатита (ХГ) признаны вирусы гепатита В, С, D, G, ряд лекарственных средств (антибиотики, сульфаниламиды, цитостатики, противотуберкулезные препараты, анальгетики и т. д.), алкоголь (тяжесть поражения печени зависит от количества употребляемого алкоголя и длительности алкоголизма), факторы, приводящие к неалкогольному стеатогепатиту (метаболический синдром: инсулинорезистентность, ожирение, дислипопротеидемия, диабет 2-го типа), наследственная патология (болезнь Вильсона, гемохроматоз). Этиология аутоиммунных заболеваний печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) остается неизвестной.

Патогенез

Патогенез заболевания определяется этиологическим фактором заболевания. Ведущая роль в патогенезе хронических вирусных гепатитов принадлежит особенностям иммунного ответа. Адекватный иммунный ответ обеспечивает купирование инфекционного процесса, развивается острый гепатит с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно, развивается хронический процесс. Ключевая роль в развитии иммунопатологического состояния при хронических вирусных гепатитах принадлежит нарушению системы взаимосвязи между регулятором иммунной системы главного комплекса гистосовместимо-

362

относится к ДНК-содержащим вирусам (рис. 24.1). Хронизация острого гепатита В обусловлена слабым гуморальным ответом с низкой продукцией антиНВs и недостаточным клеточным иммунным ответом с низкой продукцией сенсибилизированных к НВсАg Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. При хроническом вирусном гепатите В отсутствует прямое цитопатическое действие вируса. Ведущая роль в патогенезе повреждения печени принадлежит Т-клеточному иммунному ответу. Развивается иммуноопосредованное воспаление, сопровождающееся дистрофией гепатоцитов, разрушением гепатоцитов (некроз, апоптоз), активацией фиброгенеза. Вирус гепатита В обладает способностью к репликации в мононуклеарных фагоцитах. Возможны внепеченочные системные проявления инфекции — кожная сыпь, артралгии, гломерулонефрит, миокардит, узелковый периартериит и др.

Вирус гепатита С (HCV-инфекция) относится к гепатотропным РНКсодержащим вирусам. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Как и при гепатите В, доказана и внепеченочная репликация. Вирус гепатита С, в отличие от вируса В, обладает прямым цитопатическим действием, вызывая цитолиз. Но основной механизм повреждения печени — иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов, что может приводить к развитию разнообразных системных клинических проявлений, например к смешанной криоглобулинемии. Существует уникальная способность вируса С к быстрому перманентному изменению антигенной структуры, многократно изменяющейся в течение одной минуты, что превышает способность иммунокомпетентных клеток распознавать непрерывно обновляющиеся антигены. Варианты HCV-инфекции с медленным темпом изменения антигенной структуры попадают под иммунологический прессинг. Кроме того, возможно существование множества одновременно присутствующих вариантов вируса с близкородственным измененным геномом — квазиразновидностей. Подобная мультивариантность приводит к ускользанию вируса из-под иммунологического надзора. Поэтому хронизация HCV-инфекции происходит у большинства пациентов. Вероятно, что и сам вирус способен влиять на процесс активации Т-хелперов, нарушая их взаимодействие с цитотоксическими лимфоцитами.

В патогенезе вирусных гепатитов существенное значение имеют отягощающие факторы: алкоголь, ВИЧ-инфекция, наркомания, гепатотропные лекар-

363

ства, сочетанная HBV-HCV-инфекция. Основой развития аутоиммунных заболеваний печени является дефект иммунорегуляции, относящийся прежде всего к Т-лимфоцитам — супрессорам. При снижении супрессорной активности нарушается клональное деление лимфоцитов, направленных против аутоантигенов, что способствует развитию аутоиммунного процесса, при котором мишенью иммунного ответа становятся антигены собственных тканей. Появляются клоны цитотоксических лимфоцитов и аутоантитела: антинуклеарные (АNA), антитета к микросомам печени и почек (LKМ), антитела к гладкомышечным клеткам (SLA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатиче- ским (LP) антигенам и антигенам мембраны гепатоцитов (LM), наличие типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4). Есть наблюдения дебюта аутоиммунного гепатита после инфекции вирусами А, В, С, герпеса, Эпштей- на–Барр, некоторых лекарственных средств. В патогенезе первичного билиарного цирроза выявлено два основных процесса: хроническая деструкция мелких желчных протоков активированными лимфоцитами и химическое повреждение и некроз гепатоцитов в тех областях печени, где отток желчи нарушен вследствие повреждения мелких желчных протоков. Происходит застой желчных кислот и билирубина, симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков ведет к портальному воспалению, фиброзу и прогрессированию заболевания.

Лекарственный гепатит развивается в результате как прямого гепатотоксического действия препаратов, так и опосредованно через иммунологические механизмы, подобно вирусному или аутоиммунному гепатиту. Во втором случае лекарственные средства связываются с белками мембран гепатоцитов, превращая их в аутоантигены. В настоящее время наиболее частой причиной лекарственного гепатита является прием цитостатиков, туберкулостатических средств, некоторых антибиотиков, нитрофурановых производных, сульфаниламидов, парацетамола, хлорпромазина аминазина, снотворных средств.

Развитие алкогольного гепатита имеет несколько стадий — стеатоз печени, гепатит и цирроз. По критериям ВОЗ, гепатотоксической дозой считается употребление более 20 г чистого этанола в день для женщин и более 40 г этанола для мужчин. Прогрессирование заболевания зависит от продолжающегося злоупотребления алкоголем, наличия дополнительных факторов, повреждающих печень (генетическая предрасположенность, женский пол, инфицирование гепатотропными вирусами, лекарственное поражение, трофологическая недостаточность). При этом имеет значение не тип потребляемых напитков, а доза абсолютного этанола. Алкоголь метаболизируется в печени алкогольдегидрогеназой и микросомальной системой окисления этанола. С участием изоферментов цитохрома Р450 образуется избыточное количество холестерина и желчных кислот, что ведет к стеатозу печени, гепатиту, атеросклерозу. Основным механизмом формирования хронического гепатита является прямое цитопатическое действие ацетальдегида — основного метаболита этанола. Ацетальдегид является химически реактогенной молекулой, способной связываться с гемоглобином, альбумином, тубулином, актином — осповными белками цитоскелета гепатоцитов, а также трансферрином и коллагеном. Образуются стабильные соединения, способные к клеточному повреждению, нарушению секреции белка, что способствует формированию баллонной дистрофии печени, фиброгенезу,

364

перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов, приводящим к гибели гепатоцитов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками распознаются иммунной системой как неоантигены, что запускает иммунные и аутоиммунные механизмы и обуславливает прогрессирование гепатита. Стимулируется синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и коллагена.

Неалкогольная жировая болезнь печени — заболевание, ассоциированное с метаболическими расстройствами, не связанными с алкоголем, которое начинается с печеночного стеатоза и может привести к стеатогепатиту и циррозу печени. Патогенез заболевания: существует теория двух «толчков». Первичный «толчок» — развитие стеатоза печени в результате инсулинорезистентности, повышенного транспорта свободных жирных кислот в печень, угнетения окисления жирных кислот, накопления триглицеридов, снижения экскреции жиров гепатоцитом. Второй «толчок» (этап) в патогенезе — образование продуктов перекисного окисления липидов (свободные жирные кислоты являются субстратом) и реактивных форм кислорода, цитокинов (ФНО, IL-6), приводящее к оксидативному стрессу. Развивается воспаление и гибель гепатоцитов (некроз, апоптоз), т. е. стеатогепатит, запускаются процессы фиброгенеза. У ряда больных формируется цирротическая стадия.

Основные нарушения при болезни Вильсона — усиленная абсорбция меди

втонкой кишке и сниженная ее секреция печенью вследствие мутации гена 13q14.3, что приводит к нарушениям функции медьтранспортирующей АТФ-азы

впечени. Это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Излишки меди накапливаются в печени (развитие гепатита, цирроза и фульминантной печеночной недостаточности), мозге (неврологические нарушения), почках и других органах.

Первичный (наследственный) гемохроматоз связан с генетическими дефектами, определяющими повышенное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте, его накопление в тканях организма, приводящее к поражению печени, поджелудочной железы, сердца.

Классификация

Классификация хронических гепатитов (Международный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г.):

1.По этиологии и патогенезу:

1)хронический вирусный гепатит В;

2)хронический вирусный гепатит С;

3)хронический вирусный гепатит D (дельта);

4)аутоиммунный гепатит:

а) тип 1 (антиSMA, антиANA позитивный);

б) тип 2 (антиLKM 1 позитивный); в) тип 3 (антиSLА позитивный);

6)лекарственно-индуцированный;

7)криптогенный (неустановленной этиологии);

8)недостаточность α1-антитрипсина;

9)болезнь Коновалова–Вильсона;

10)первичный склерозирующий холангит;

365

11) первичный билиарный цирроз.

По клинико-биохимическим и гистологическим критериям:

2.По активности (определяется тяжестью некровоспалительного процесса

впечени):

а) минимальная; б) слабо выраженная;

в) умерено выраженная; г) выраженная.

3. Стадия ХГ (определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени):

0 — фиброз отсутствует;

1 — слабо выраженный перипортальный фиброз;

2 — умеренный фиброз с порто-портальными септами;

3 — выраженный фиброз с порто-центральными септами; 4 — цирроз печени (степень тяжести и стадия цирроза определяются выра-

женностью портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности). Примечание: антиANA — антиядерные антитела; антиSMA — аутоантитела к гладкомышечным элементам печени (антиF — актиновые и др.); антиLKM1 —

аутоантитела к микросомам печени и почек; антиSLА — антитела к солюбилизированому печеночному антигену.

При вирусных гепатитах нужно установить фазу вирусной инфекции: а) репликации; б) интеграции.

В классификацию не включены врожденные заболевания печени (гемахроматоз), хронический алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит.

Пример диагноза

Хронический вирусный гепатит С, минимальной активности, репликативная фаза, генотип 1в, фиброз 2.

Классификация (стадии) алкогольной болезни печени

1.Алкогольная жировая дистрофия (стеатоз) печени.

2.Алкогольный гепатит.

3.Алкогольный фиброз и склероз печени.

4.Алкогольный цирроз печени.

Классификация (стадии) неалкогольной жировой болезни печени:

1.Стеатоз печени.

2.Неалкогольный стеатогепатит.

3.Жировой цирроз печени.

Клиническая картина

Основные жалобы больного:

–астеновегетативный синдром (слабость, вялость, утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности);

–диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота, тяжесть в эпигастральной области, отрыжка, вздутие живота, неустойчивый стул);

367

•Для цитолитического синдрома характерно повышение активности АсАТ,

АлАТ, ЛДГ5, ферритина, сывороточного железа. Среди данных лабораторных тестов наиболее информативно определение активности АлАт и АсАт, особенно при их мониторинге. Степень повышения АлАТ является показателем степени активности процесса. Значительный цитолиз (5–10N АЛТ и более) возможен чаще при аутоиммунном и алкогольном гепатите, причем для алкогольного гепатита характерно соотношение АСТ/АЛТ более 1.

•Мезенхимально-воспалительный синдром: гипергаммаглобулинемия, повышение показателей тимоловой пробы, СОЭ, СРБ, серомукоида; сдвиги в клеточных и гуморальных реакциях иммунитета.

•При холестазе (нарушении экскреторной функции печени) наблюдается повышение уровня коньюгированной фракции билирубина, активности щелочной фосфатазы, ГГТП (гаммаглутамилтранспептидазы), содержания холестерина, бета-липопротеидов, желчных кислот, фосфолипидов. Выраженный синдром холестаза чаще наблюдается при первичном билиарном циррозе, первично-склерозирующем холангите, алкогольном и лекарственном гепатите.

•Синдром печеночно-клеточной недостаточности: гипербилирубинемия за счет неконьюгированной фракции, снижение содержания в крови альбумина, протромбина, трансферритина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холинестеразы. Значительно нарушается детоксикационная функция печени, что подтверждается изменением антипириновой пробы, отражающей состояние метаболической функции микросом гепатоцитов, в частности цитохрома Р450, галактозной пробы. Повышение концентрации аммиака, фенолов является важнейшим показателем нарушения детоксикационной функции печени. Данный синдром, как правило, развивается при цирротической стадии, при остром алкогольном гепатите.

Уровень сывороточного церулоплазмина, ферритина и альфа1-антитрипсина

необходимо определять для исключения соответственно болезни Вильсона (патология обмена меди), гемохроматоза (нарушение обмена железа) и дефицита альфа1-антитрипсина.

Иммунограмма с определением количественной и качественной характеристик клеточного и гуморального звеньев иммунитета. При аутоиммунных заболеваниях печени важно определение антинуклеарных (ANA),

антимитохондриальных (AMA), антигладкомышечных (SMA), почечных и печеночных микросомальных антител (LKM) и определение солюбилизированного печеночного антигена (SLA). АМА М2 характерны для первичного билиарного цирроза.

ФГДС — для выявления варикозно-расширенных вен пищевода и желудка с целью исключения цирроза печени, а также для диагностики сопутствующей патологии со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки.

Сканирование печени — для определения размеров и положения органа, равномерности распределения РФП.

УЗИ органов брюшной полости, при котором выявляются гепатомегалия, стеатоз печени, изменение диаметра портальной и селезеночной вен, структуры печени и внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря, наличие жидкости в брюшной полости.

368

Компьютерная томография целесообразна для исключения очагового поражения органа.

Биопсия печени, гистологическое исследование биоптата — важный метод диагностики и контроля эффективности лечения, определения активности и стадии процесса, выраженности структурных изменений в печени. Этим же методом проводят дифференциальную диагностику между врожденными метаболическими, вирусными и другими заболеваниями печени и ХГ. Хронические заболевания печени характеризуются различными нарушениями в гистологической картине, обусловливающими клинико-лабораторные изменения.

Выделяют следующие морфологические синдромы:

1.Воспалительные реакции. Воспаление представляет собой комплексную реакцию соединительной ткани с заключенным в ней микроциркуляторным руслом. Одним из признаков воспаления является отек стромы, обусловленный повышенной проницаемостью сосудов для коллоидов плазмы крови. Тканевую массу экссудата, точнее воспалительного инфильтрата, составляют жидкая часть плазмы (в первую очередь альбумины, глобулины, фибриноген), форменные элементы крови (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и др.), обособившиеся клетки эндотелия и размножающиеся соединительнотканные клетки (гистиоциты, фибробласты), а также клетки Купфера.

2.Дистрофии. Среди паренхиматозных белковых дистрофий наиболее часто встречается зернистая, при которой в цитоплазме гепатоцитов, объем которых обычно увеличен, много ацидофильных белковых гранул. Зернистая дистрофия носит компенсаторно-приспособительный характер, не влечет за собой функциональной недостаточности печени и является обратимым процессом. Гиалиновокапельная дистрофия характеризуется появлением крупных гиалиноподобных белковых включений, которые могут сливаться и заполнять всю цитоплазму гепатоцита, часто уменьшенную в размерах. При гидропической дистрофии вакуоли цитоплазмы заполнены жидкостью, гепатоциты увеличены в объеме. Они напоминают растительные клетки («баллонная» дистрофия). Паренхиматозная жировая дистрофия характеризуется накоплением в цитоплазме гепатоцитов мелких капель жира, затем сливающихся в более крупные или в одну жировую вакуоль, которая занимает всю цитоплазму и смещает ядро на периферию клетки.

3.Некроз. Далеко зашедшие необратимые дистрофические изменения — это процесс отмирания (некробиоз), ведущий к омертвению ткани (некроз) в живом организме. Для гепатоцитов характерны коагуляционный, колликвационный некроз и инфаркты. Коагуляционный некроз наблюдается в печеночных клетках, богатых белком. Колликвационный некроз (цитолиз) чаще встречается

вгепатоцитах, относительно бедных белком и богатых протеазами.

4.Фиброз. При повреждениях ткани печени происходит регенерация паренхиматозных клеток и восстановление стромы. Указанные процессы протекают строго координированно и завершаются восстановлением долькового строения органа. При обширных повреждениях органа может накапливаться избыточное количество коллагена, что способствует формированию фиброза печени (рис. 24.4). Внутрипеченочная соединительная ткань представлена в основном экстрацеллюлярным матриксом печени (ЭМП). Стеллатные (звездчатые) клетки играют ведущую роль в синтезе ЭМП и его деградации металлопротеиназами,

370

цирроза печени. Для диагностики первичного гемохроматоза используется печеночный индекс железа (Бассет, 1986):

ПИЖ = железо печени (мкмоль/г сухого вещества) × возраст (годы).

ПИЖ более 1,9 считают значимым для диагностики наследственного гемохроматоза.

Существуют неинвазивные методы оценки стадии фиброза печени (стадии гепатита): эластография печени аппаратом «Фиброскан», «Фибротест» или «Фибромакс» биохимическим методом.

Дифференциальный диагноз. Синдром гепатомегалии возможен при острых и хронических гепатитах различной этиологии, инфекционных заболеваниях, острых и хронических лейкозах, лимфомах, сердечной недостаточности, амилоидозе, злокачественных новообразованиях.

Основные принципы лечения

При лечении хронических заболеваний печени необходимо принимать во внимание этиологию хронического гепатита, активность патологического процесса; при вирусном поражении печени необходимо учитывать фазу развития вирусной инфекции, стадию, течение заболевания и предшествующую терапию, сопутствующие заболевания.

1.Лечебный режим предусматривает: исключение алкоголя, гепатотропных лекарственных средств и препаратов, медленно обезвреживающихся печенью, контакта с гепатотоксичными веществами. Во время активности воспалительного процесса необходимо ограничение физической и психоэмоциональной нагрузки, инсоляции, исключение физиотерапевтических процедур, что создает более благоприятные условия для улучшения функции печени.

2.Лечебное питание. Больному хроническим гепатитом показана диета № 5 (диета для пациентов с заболеваниями печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей). Пища принимается небольшими порциями 4–5 раз в день. При выраженном обострении, наличии диспепсических явлений больным назначают диету № 5а (механически и химически щадящую).

3.Этиотропная терапия: предусматривает отказ от алкоголя при алкогольном гепатите, отмeну гепатотоксичных препаратов при лекарственно-индуцирован- ном гепатите. Лечение хронических заболеваний печени вирусной этиологии основывается на современной концепции их развития с учетом фазы репликации и индуцированных вирусами иммунопатологических реакций.

Противовирусное лечение проводится в фазе репликации вируса, что сокращает сроки репликативной фазы, приводит к эрадикации вируса, предупреждает развитие цирроза печени, гепатоцеллюлярного рака. Для подавления репликации вирусных частиц применяются следующие основные противовирусные средства: альфа-интерфероны (пегилированные пролонгированного действия и «короткие» интерфероны), противовирусные химиопрепараты (аналоги нуклеозидов

инуклеотидов). Альфа-интерфероны обладают противовирусным, антипролиферативным, антифибротическим и противоопухолевым эффектом. В настоящее время в основном используют рекомбинантные интерфероны (пегасис,