Патофизиология (Пособие для резидентуры)

превращение фенилаланина в тирозин, в крови и моче накапливаются фенилаланин и продукты его катаболизма – фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислота. У больных возникают слабоумие и судорожные припадки. Из-за снижения содержания тирозина уменьшается синтез меланина, в результате этого уменьшается пигментация волос. При добавлении к моче больного раствора соли железа 3-хлор уксусной кислоты моча окрашивается в зеленый цвет с оливковым оттенком), муковисцидоз (протоки экзокринных желез закупориваются густым секретом. Это связано с увеличением резорбции натрия и замедлением выведения хлора из эпителиальных клеток железистых протоков. Выделяют легочную и кишечную формы. Наблюдаются бронхит, пневмония, эмфизема легких, синдром мальабсорбции, кишечная непроходимость), болезнь Вильсона-Коновалова (в результате генетического дефекта в печени нарушается соединение меди с церулоплазмином, в организме увеличивается содержание меди, которая накапливается в печени, мозге, роговице глаза) и др. (табл. 4.3).

Таблица4.3. Аутосомно-рецессивныезаболевания

Особенности аутосомно-рецессивного типа наследования:

женщины и мужчины болеют с одинаковой частотой;

часто родители больного ребенка являются родственниками;

обычно родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготными носителями. Вероятность рождения больных детей составляет 25%;

51

если один из родителей гетерозиготный (фенотипически здоров), другой гомозиготный (фенотипически болен), 50% детей рождаются больными, а 50% – здоровыми. Однако здоровые дети являются рецессивными носителями этого заболевания;

если один из родителей болен, дети рождаются фенотипически здоровыми.

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой. При этом патологический ген локали-

зуется в X хромосоме. Заболевания, наследуемые по Х-сцепленному рецессивному типу, встречаются преимущественно у мужчин, т.к. у них одна Х-хромосома. Это является причиной фенотипических изменений при мутации этой хромосомы. Т.к. у женщин две Х-хромосомы, эти наследственные заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии. Это встречается в редких случаях, т.к. эти мутации в гомозиготном состоянии в большинстве случаев летальные. Чаще встречается X-сцепленное рецессивное наследование. Поэтому женщины будучи фенотипически здоровыми, являются носительницами патологического признака.

К заболеваниям, наследуемым по X-сцепленному рецессивному типу, относятся: гемофилия А (антигемофильный глобулин не синтезируется) и гемофилия В, дальтонизм (цветовая слепота), синдром Леш-Нихана (нарушение пуринового обмена, сопровождающееся гиперурикемией), юношеская глаукома, болезнь Менкеса (возникает в результате мутации гена, кодирующего синтез белка, транспортирующего медь в печень. Это приводит к уменьшению содержания меди в сыворотке крови, печени, головном мозге. Волосы становятся депигментированными, кучерявыми, возникают тяжелые повреждения ЦНС), гликогеноз XI типа (возникает в результате недостаточности фосфогексоизомеразы, сопровождается накоплением гликогена в печени и эритроцитах) (табл. 4.4).

Таблица4.4. Х-сцепленныерецессивныеболезни

Особенности передачи заболеваний, наследуемых по X-сцепленному рецессивному типу:

патологический ген передается от отца дочерям (сыновьям не передается), дочери больного отца фенотипически здоровые носительницы патологического гена;

вероятность рождения больного ребенка от женщины-носительницы 25% (50% родившихся мальчиков больные);

больной мужского пола получает патологический ген только от матери;

носительницыпатологического гена могутунаследоватьпатологический ген и ототца, и от матери;

52

женщины болеют в редких случаях. Только дочь от брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери может быть больна. При этом заболевание протекает тяжело. Новорожденныйребенок, какправило, недоживаетдо одногогода.

Некоторые моногенные заболевания наследуются согласно всем трем типам наследо-

вания закона Менделя. В качестве примера можно привести синдром Элерса-Данлоса. Заболевание развивается в результате генетического дефекта синтеза коллагена. Поэтому это заболевание относится с синдромом Марфана к одной и той же категории. Синдром ЭлерсаДанлоса передается из поколения в поколение по аутосомно-доминантному, аутосомнорецессивному и по сцепленному с Х хромосомой типам наследования. Это связано с разнообразием белков, участвующих в синтезе коллагена. К основным признакам относятся склонность к кровотечениям, деформации в скелете, гиперэластичность кожи.

Сцепленный с X-хромосомой доминантный тип наследования. Витамин D-резис-

тентный рахит, темно-коричневая зубная эмаль, фолликулярный гиперкератоз (полное или частичное выпадение ресниц, бровей) и др. – примеры патологий с этим типом наследования. Особенности передачи заболеваний, наследуемых по доминантному типу сцепленному с X хромосомой:

болеют лица и мужского, и женского пола. Однако больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин;

больная женщина передает патологический ген половине своих дочерей и сыновей;больной мужчина передает патологический ген только всем дочерям, но не сыновьям.

Сыновья получают от отца только Y хромосому.

Сцепленный с Y хромосомой тип наследования. Заболевания с этим типом наследо-

вания передаются от отца всем сыновьям. К таким заболеваниям относится гипертрихоз (избыточный рост волос на теле).

4.4. Наследственныеболезни, неподчиняющиесязаконуМенделя

Известно, что некоторые наследственные болезни передаются не по закону Менделя. Основу наследования таких заболеваний составляют импринтинг, повторение триплетов в геноме. Помимо этого существуют наследственные болезни, передающиеся митохондриальными генами.

Заболевания, передающиеся по импринтингу. В норме один из гомологичных генов,

наследуемых от родителей, может быть активный, а другой неактивный (импринтинг). Например, ген Энгельмана, расположенный в определенном локусе 15 хромосомы матери, активный, а ген Прадера-Вилли неактивный; у отца, наоборот, в том же локусе расположенный ген Прадера-Вилли активный, а ген Энгельмана неактивный (рис. 4.1). В активных генах по разным причинам может произойти мутация. В зависимости от того, от кого из родителей передается мутировавший активный ген, возникают различные наследственные заболевания. Это называется феномен импринтинга. К заболеваниям, связанным с феноменом импринтинга, относятся синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана.

Синдром Прадера-Вилли возникает в результате делеции гена Прадера-Вилли (активный ген) 15-ой хромосомы, унаследованной от отца. При этой патологии наблюдаются умственная отсталость, низкорослость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм и другие признаки.

53

аномалии черепа, лица, короткая грудная кость, узкие межреберные пространства, короткая и широкая грудная клетка, отставание умственного развития (рис. 4.5).

ранняя глухота – как признак передается рецессивным или доминантным путем. Однако как фенокопия может встречаться и у детей, мать которых в период беременности перенесла краснуха; врожденная катаракта – передается по аутосомно-доминантному типу

наследования. Однако может встречаться и фенокопия этого заболевания у детей, мать которых в период беременности перенесла краснуха или подвергалась облучению.

4.6. Методыизученияидиагностикинаследственныхболезней

К генетико-эпидемиологическим методам относятся:

Генеалогический метод – основан на изучении родословной. Это основной метод исследования генетических заболеваний.

Близнецовый метод – изучает степень влияния наследственности и среды на развитие какого-либо нормального или патологического признака у однояйцовых (монозиготных) и двуяйцовых (дизиготных) близнецов. В этих исследованиях отмечают схожесть (конкордантность) и различие (дискордантность) признаков у обоих близнецов. Конкордантность – это проявление определенного признака у обоих сравниваемых близнецов. Дискордантность – это отсутствие у одного из близнецов признака, имеющегося у другого /2/.

Демографо-статистический метод – изучает распространенность наследственных заболеваний в различных географических зонах.

Клинические методы диагностики. Основная цель – это выявление с помощью специальных диагностических методов наследственного характера патологий.

Цитогенетический (кариологический) метод – с помощью проведения микроскопи-

ческих исследований изучается число и особенности строения хромосом клетки (кариотип). Этот метод имеет большое значение в диагностике хромосомных болезней.

Молекулярно-генетический метод – изучается последовательность расположения отдельных нуклеотидов в ДНК.

Биохимический метод – используется в изучении нарушений метаболизма, носящих наследственный характер. При этом применяются биохимические маркеры, специфические

57

для наследственных заболеваний. Например, для подтверждения диагноза фенилпировиноградной олигофрении определяется количество фенилпировиноградной кислоты в моче.

Иммунологический метод – используется в диагностике агаммаглобулинемии, дисгаммаглобулинемии, атаксии-телеангиэктазии, антиген-антитело несовместимости между организмом матери и плода.

Метод определения полового хроматина – половой хроматин, будучи одной из Х-хро-

мосом, в процессе дифференциации уплотняется (инактивируется) и приобретает способность интенсивно окрашиваться. Половой хроматин был впервые открыт в 1949 году М.Барром в мозговых клетках кошки. Этот метод используется в диагностике синдромов Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомии Х-хромосомы.

Метод дерматоглифики – основывается на изучении ладонной поверхности руки. Например, при синдроме Дауна в 40% случаев на коже ладонной поверхности руки больного выявляется глубокая поперечная складка («обезьяная складка»). Другой признак синдрома Дауна, встречающийся в 20% случаев – наличие на внутренней поверхности мизинца лишь одной складки.

Экспериментальный метод (биологическое моделирование) – на животных создаются модели наследственных болезней. Например, путем моделирования гемофилии на собаках, ахондроплазии на кроликах, атеросклероза на голубях, мышечной дистрофии на мышах и курицах изучаются вышеуказанные наследственные заболевания.

4.7. Основныепринципылечениянаследственныхболезней

Лечение наследственных болезней проводится в трех направлениях: этиологическое, патогенетическое, симптоматическое.

Этиологическое лечение направлено на устранение причины, вызывающей заболевание. С этой точки зрения «генной инженерии» придается большое значение. Основная цель – замена мутантного«больного» гена «здоровым» геномв геномеклеткиповрежденного органа.

Патогенетическое лечение проводится с целью устранения основного звена патогенеза

иостановки развития болезни. Для этого применяют несколько методов /7/:

замещающая терапия – введение в организм недостающих веществ. Например, введение при гемофилии антигемофильного глобулина, при гликогенозах – соответствующего фермента и т.д.;

коррекция метаболизма:

a)предотвращение поступления в организм метаболически плохо усваиваемых

веществ (например, фенилаланина и лактозы); б) удаление накопившихся в организме метаболитов (например, фенилпировино-

градной кислоты или холестерина); в) регуляция активности ферментов (например, при миодистрофиях снижение

активности креатинфосфокиназы, при гиперхолестеринемии повышение активности липопротеинлипазы);

хирургическая коррекция дефектов. Например, при гликогенозе печени наложение анастомоза между нижней полой веной и воротной веной (портокавального шунта). Это приводит к тому, что часть глюкозы, усвоенной в кишечнике, не попадая в печень, поступает в общий кровоток и распространяется в организме. Таким образом, предотвращается накопление гликогена в печени.

Симптоматическое лечение направлено на устранение признаков, осложняющих состояние больного. Например, при полидактилии – удаление дополнительного пальца, при дефектах опорно-двигательной (костно-суставной) системы, в области сердца, лица – устранение дефектов хирургическим путем, лечение ряда наследственных заболеваний нервной системы физическими методами (климатотерапия, тепловые процедуры и др.).

58

Глава5. РОЛЬКОНСТИТУЦИИОРГАНИЗМАВ ПАТОЛОГИИ

5.1. Общеепонятиеоконституцииорганизма, классификация конституциональныхтипов

Конституция (“constitutio” – строение) – это комплекс наследственных и приобретенных, устойчивых морфологических и функциональных свойств организма. Конституциональные особенности организма влияют на индивидуальную реактивность, способность к адаптации, течение физиологических и патологических процессов.

Конституциональные типы классифицируют по разным принципам. Первая классификация по темпераменту человека была дана Гиппократом /5/:

сангвиники – эмоциональные, общительные, дружелюбные, активные, энергичные, взрывные, быстро принимающие правильные решения. Они способны длительно выполнять напряженную работу;

флегматики – спокойные, с высокой трудоспособностью, устойчивы к непатогенным и патогенным воздействиям. Однако на раздражители флегматики отвечают медленнее, чем сангвиники;

холерики – отличаются неуравновешенностью и нервозностью. Несмотря на то, что у них высокая трудоспособность, они быстро устают;

меланхолики – необщительные, замкнутые и нерешительные, с низкой трудоспособностью.

Классификация конституциональных типов по морфологическим признакам принадлежит французскому ученому Д.Р.Сиго. По Сиго выделяют 4 конституциональных типа:

дыхательный, или респираторный тип – характеризуется длинной грудной клеткой;

пищеварительный, или дигестивный тип – характеризуется большими размерами живота и хорошо развитой нижней 1/3 частью лица (развитый жевательный аппарат), короткой шеей;

мышечный, или мускульный тип – характеризуется развитой скелетной мускулатурой, широкой грудной клеткой, квадратной формой лица;

мозговой, или церебральный тип – отличается от других типов большим черепом, стройным телосложением, слабым развитием мышц.

Немецкий психиатр Э.Кречмер показал наличие взаимосвязи между внешними

морфологическими особенностями, психикой и психическими болезнями организма. Он выделял 3 конституциональных типа: атлетический, пикнический и астенический.

Атлетический тип соответствует мышечному, пикнический – пищеварительному, а астенический – дыхательному типу классификации по Сиго. По мнению Э.Кречмера у людей атлетического типа чаще встречается эпилепсия, астенического типа – шизофрения, пикнического типа – маниакально-депрессивный психоз.

В медицинской практике широко распространена классификация М.В.Черноруцкого, основанная на особенностях телосложения, функций и метаболических процессов. По Черноруцкому выделяют 3 конституциональных типа:

гипостенический, или астенический тип – людей этого типа отличают высокий рост,

удлиненная форма грудной клетки, длинные конечности, относительно небольшой

59

размер сердца и паренхиматозных органов, тонкая и бледная кожа, слабо развитый подкожный жировой слой, низкое расположение диафрагмы. У астеников низкое артериальное давление, большая жизненная емкость легких, слабые двигательная и секреторная функции желудка, низкая всасывающая функция кишечника, ускоренный обмен веществ, в крови низкое содержание эритроцитов, гемоглобина, холестерина, кальция, мочевой кислоты и глюкозы. При этом наблюдается гиперфункция щитовидной железы и гипофиза и гипофункция надпочечников и половых желез. У них чаще наблюдаются язва желудка и 12-перстной кишки, хронический колит;

гиперстенический тип – средний рост, относительно короткие грудная клетка и конечности, за исключением легких большие размеры внутренних органов, высокое расположение диафрагмы отличают этот конституциональный тип. У них наблюдается высокое артериальное давление, низкий обмен веществ, низкая толерантность куглеводам, активные двигательная и секреторная функции желудка, высокая всасывающая функция кишечника, в крови высокое содержание эритроцитов, гемоглобина, холестерина. При этом наблюдается гиперфункция надпочечников, половых желез и гипофункция щитовидной железы. У гиперстеников чаще встречаются сердечно-сосудистые патологии (атеросклероз, гипертония, инфаркт миокарда), желчнокаменная болезнь, сахарный диабет;

нормостенический тип – занимает промежуточное положение между гипо- и гиперстеническим типами и отличается пропорциональностью размеров тела и его частей. У нормостеников наблюдается предрасположенность к заболеваниям верхних дыхательных путей и опорно-двигательного аппарата.

А.А.Богомолец в зависимости от строения и функций соединительной ткани выделяет следующие конституциональные типы:

астенический тип – эти лица имеют слабо выраженную соединительную ткань;

фиброзный тип – имеют жесткую и волокнистую соединительную ткань;

липоматозный тип – преимущественно развита жировая ткань;

пастозный тип – у них преимущественно рыхлая соединительная ткань.

И.П.Павлов в основу классификации конституциональных типов положил деятельность высшей нервной системы, т.е. особенности возбуждения и торможения организма. Он выделял следующие 4 конституциональных типа:

сильный, уравновешенный, подвижный тип (соответствует сангвиникам) – они устойчивы к действию факторов внешней среды и легко приспосабливаются к изменившимся условиям внешней среды;

сильный, уравновешенный, неподвижный (инертный) тип (соответствует флегма-

тикам) – у них процессы возбуждения и торможения уравновешены, однако скорость течения этих процессов снижена;

сильный, неуравновешенный, подвижный тип (соответствует холерикам) – процессы возбуждения ярко выражены, протекают быстро, но кратковременны;

слабый тип (соответствует меланхоликам) – процессы возбуждения и торможения слабые, тяжело приспосабливаются к изменениям условий внешней среды.

По классификации Павлова, основанной на степени выраженности и превалирования первой и второй сигнальной системы высшей нервной деятельности, выделяют 4 группы людей:

первый тип – первая и вторая сигнальная система одинаково слабо проявляются;

второй тип (художественный) – первая сигнальная система составляет преимущество;

третий тип (прогрессивный тип) – вторая сигнальная система составляет преимущество;

60