Нормальная физиология (Пособие для резидентуры)
.pdfФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ 14
Выделяют следующие основные типы физиологического действия гормонов:
кинетическое (вызывают определенную деятельность эффекторных органов);
метаболическое (вызывают изменение обмена веществ, как правило, путем регуляции активности ферментов)
морфогенетическое (оказывают воздействие на процессы дифференциации тканей и органов, на рост тканей, формообразование);
корригирующее (приводят к изменению интенсивности функций органов и тканей);
поведенческое (участвуют в формировании поведения, например, пищевого, питьевого, полового и др.).
Функционально гормоны делят на три группы:
эффекторные – гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на клетки, ткани и органы-«мишени»;
тропные (гландотропные) – гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и секреции эффекторных гормонов периферическими железами внутренней секреции (тропные гормоны аденогипофиза);
рилизинг- и ингибирующие гормоны – либерины и статины нейросекреторных клеток гипоталамуса, регулирующие синтез и секрецию тропных гормонов аденогипофиза.
Особенности гормональной регуляции:
гормоны обладают высокой биологической активностью, оказывая физиологическое действие при очень малых концентрациях в крови (10-6-10-12 моль/л);
гормональные эффекты в регулируемых клетках развиваются с большим латентным периодом и более продолжительны, чем нервные регулирующие влияния;
гормоны, как правило, имеют множественную локализацию мест синтеза в организме (например, одни и те же гормоны синтезируются в ЦНС и ЖКТ);
гормоны оказывают избирательное действие на клетки и органы-«мишени», обладающие соответствующими рецепторами;
гормоны обладают вариабельностью действия в различных тканях и органах, обусловленной полиморфизмом рецепторов;
гормоны оказывают генерализованное действие, обеспечивая согласованность физиологических процессов в организме.
Стероидные гормоны и производные аминокислот не имеют видовой специфичности. Белково-пептидные, как правило, обладают видовой специфичностью, введение гормонов животного происхождения может вызвать у человека образование специфических антител, а также аллергические реакции.
Свойствагормонов
Дистантный характер действия. Органы и системы, на которые действуют гормоны, обычно расположены далеко от места их образования в эндокринных железах. Так, в гипофизе, расположенном у основания мозга, продуцируются тропные гормоны, действие которых реализуется в щитовидной и половых железах, а также в надпочечниках. Женские
371
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
половые гормоны образуются в яичнике, но их действие осуществляется в молочной железе, матке, влагалище /1, 4/.
Строгая специфичность действия. Реакции органов и тканей на гормоны строго специфичны и не могут быть вызваны иными биологически активными веществами. Например, удаление гипофиза у молодого растущего организма приводит к остановке роста, что связано с выпадением действия гормона роста. Одновременно происходит атрофия щитовидной железы, гонад и надпочечников. Предотвратить задержку роста и атрофию названных желез после гипофизэктомии можно только пересадкой (трансплантацией) гипофиза, инъекциями суспензии гипофиза или очищенных тропных гормонов.
Высокая биологическая активность. Гормоны образуются эндокринными железами в малых количествах. При введении извне они эффективны также в очень небольших концентрациях. Ежедневная доза гормона надпочечников преднизолона, поддерживающая жизнь человека, у которого удалены оба надпочечника, составляет всего 10 мг.
Ежедневная потребность в гормонах. Ежедневная минимальная потребность в гормонах для взрослого здорового человека представлена в таблице 14.1.
Таблица14.1. Суточнаяпотребностьздоровыхлюдейвгормонах
Гормон |
Количество, кг |
|
|
Тироксин |
0,3·10–6 |
|
|
Инсулин |
1,5·10–6 |
|
|
Минералокортикоиды |
2,0·10–6 |
|
|
Глюкокортикоиды |
20,0·10–6 |
|
|
Андрогены |
5,0·10–6 |
|
|
Эстрогены |
2,5·10–6 |
|
|
Действие гормонов на функции органов и систем организма опосредуется двумя основными механизмами. Гормоны могут оказывать свое влияние через нервную систему, а также гуморально, непосредственно воздействуя на активность органов, тканей и клеток.
Типы воздействия гормонов на организм. Физиологическое действие гормонов весьма разнообразно. Они оказывают выраженное влияние на обмен веществ, дифференциацию тканей и органов, рост и метаморфоз. Гормоны обладают способностью изменять интенсивность функций органов и организма в целом.
Механизм действия гормонов очень сложен. Основную свою функцию – влияние на обменные процессы, рост и половое созревание – они осуществляют в тесной связи с центральной нервной системой и воздействуя на ферментные системы организма.
Гормоны могут изменять интенсивность синтеза ферментов, активировать одни ферментативные системы и блокировать другие. Например, один из гормонов островков Лангерганса поджелудочной железы – глюкагон – активирует фермент печени фосфорилазу и усиливает тем самым переход гликогена в глюкозу. Одновременно он повышает активность содержащегося в печени фермента инсулиназы, которая разрушает избыток, продуцируемого β-клетками островков Лангерганса, инсулина. В результате действия этих гормонов осуществляется регуляция углеводного обмена.
372
ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ 14
Наряду с непосредственным влиянием на ферментные системы тканей действие гормонов на строение и функции организма может осуществляться более сложными путями при участии нервной системы. Так, гормоны могут воздействовать на интерорецепторы, обладающие специфической чувствительностью к ним. Такие хеморецепторы расположены в стенках различных кровеносных сосудов. Вероятно, они имеются и в тканях.
Таким образом, гормоны, транспортируемые кровью по всему организму, могут действовать на эффекторные органы двумя путями: непосредственно, без участия нервного механизма, и через нервную систему. В последнем случае раздражение хеморецепторов служит началом рефлекторной реакции, которая изменяет функциональное состояние нервных центров.
Физиологическаярольжелезвнутреннейсекреции
Гормоны участвуют в регуляции и интеграции функций организма. В сложно устроенных животных организмах имеются два механизма регуляции – нервный и эндокринный. Оба механизма тесно связаны между собой и осуществляют единую нейроэндокринную регуляцию. Вместе с тем нейроны различных уровней центральной нервной системы, включая ее высший отдел – кору головного мозга, участвуют в регуляции функций эндокринных желез. Железы внутренней секреции под влиянием нервных импульсов выделяют в кровь гормоны, в особенности в периоды, когда организм подвергается каким-либо неблагоприятным воздействиям или испытывает потребность в большем по сравнению с исходным количестве гормона.
Гормоны в отличие от нервных влияний реализуют действие медленно, поэтому биологические процессы, обусловленные ими, протекают также медленно. Эта особенность гормонов обеспечивает им существенную роль в регуляции формообразовательных явлений, развивающихся в широком временном интервале /4/.
Гормоны адаптируют организм к изменяющимся условиям внутренней и внешней среды организма. Например, гипергликемия стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, что приводит к восстановлению уровня глюкозы в крови.
Гормоны восстанавливают измененное равновесие внутренней среды организма.
Например, при понижении уровня глюкозы в крови из мозгового слоя надпочечников выбрасывается большое количество адреналина, который усиливает гликогенолиз в печени, в результате чего нормализуется уровень глюкозы в крови.
Таким образом, основная роль гормонов в организме связана с их влиянием на морфогенез, обменные процессы и гомеостаз, т.е. с сохранением постоянства состава и свойств внутренней среды организма.
Регуляция образования гормонов. Продукция гормонов в железах внутренней секреции регулируется вегетативной нервной системой, промежуточным мозгом (гипоталамус) и корой головного мозга. Гормоны желез внутренней секреции в свою очередь оказывают сильное влияние на функции центральной нервной системы, особенно на состояние нейронов коры головного мозга. Следовательно, связь между эндокринными железами и центральной нервной системы двусторонняя.
В гормональной регуляции эндокринной деятельности большое значение имеет принцип ауторегуляции, по принципу обратной отрицательной системы. Например, тропные гормоны передней доли гипофиза регулируют функции периферических эндокринных желез. При
373
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
сигнальным действием обладают все традиционные «классические» гормоны желез внутренней секреции.
Нейрокринное действие обеспечивается нейросекретами белковой и пептидной природы, которые высвобождаются из окончаний нейросекреторных клеток. В пределах ЦНС нейропептиды оказывают либо короткодистантное действие на многие нейроны, либо локальное – в области синаптических окончаний нейросекреторных волокон, нередко сосуществуя с основным медиатором. Нейрогормоны регулируют синтез и секрецию медиаторов, изменяют чувствительность рецепторов постсинаптических мембран либо оказывают на клетку-мишень прямое деполяризующее или гиперполяризующее действие. В ряде случаев нейропептиды взаимодействуют с периферическими органами через кровь, в которую они выводятся из нервных окончаний в сосудах.
Взаимодействие гормонов с рецепторами. Органы, ткани и клетки, избирательно реагирующие на гормон и отвечающие специфическим биологическим эффектом, называют органами-, тканями- и клетками-мишенями соответственно.
Рецепция гормонов подразделяется на два типа:
поверхностный (мембранный), при котором с мембранными рецепторами взаимодействуют белковые и пептидные гормоны, катехоламины, а также практически все гистогормоны и нейромедиаторы;
внутриклеточный, при котором в разных вариантах с цитоплазматическими и ядерными рецепторами связываются стероидные и тиреоидные гормоны.
Рецепторы пептидных гормонов и катехоламинов – мембранные рецепторы – асимметрично встроены в плазматическую мембрану; их узнающий фрагмент ориентирован к наружной поверхности, в сторону межклеточного пространства. В мембране они способны совершать продольные и поперечные движения. Высокой подвижностью обладают инсулиновые рецепторы, совершая латеральные и «поплавковые», а также вращательные движения – в направлении внеклеточного или внутриклеточного пространства.
Рецепторы стероидных гормонов локализованы в цитоплазме и ядре – имеют цитозольное происхождение, накапливаясь в ядре вторично в результате перехода в него гормон-рецепторных комплексов из цитозоля.
Рецепторы тиреоидных гормонов представлены несколькими независимыми пулами ядерных, цитоплазматических, митохондриальных рецепторных белков и, возможно, белков плазматических мембран.
Общие свойства и функции гормональных рецепторов:
гормональные рецепторы специфичны; для каждого гормона существуют свои собственные рецепторы в клетках разного типа;
многие клетки несут набор разных рецепторов (например, кардиомиоциты имеют рецепторы к адреналину, тироксину, глюкокортикоидам, инсулину и многим другим гормонам).
Рецепторы иногда подразделяют на подтипы. Большинство гормонов взаимодействуют с несколькими подтипами рецепторов. В различных тканях и даже в одной и той же клетке может находиться несколько подтипов рецепторов гормона. Вариабельность действия гормона объясняется полиморфизмом их рецепторов.
376
ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ 14
Пластичность рецепторов. Количество и плотность рецепторов на всей поверхности или в определенных участках клетки постоянно изменяются, отражая ее жизнедеятельность. В основе локального увеличения количества рецепторов лежат образование агрегатов рецепторов (петчинг) и концентрирование их на одном из полюсов клетки.
Одним из механизмов снижения количества рецепторов являются интернализация клеткой комплекса «гормон-рецептор» и последующее разрушение его лизосомами. В результате при избытке гормона снижается чувствительность клетки и происходит ослабление ее ответа на гормон.
Клетки-мишени тонко реагируют на интенсивность гормонального воздействия как путем изменения числа рецепторов, так и изменением их сродства (чувствительности) к гормону.
Мембранная рецепция. Большинство |
Норадреналин |
|
|
белково-пептидных гормонов взаимодейст- |
Дофамин |
|
|
вует с определенными рецепторами на на- |
Серотонин |
|
|
Гистамин |
|
||
ружной стороне клеточной мембраны, свы- |
Антиотензин II и др. |
|
|
|
|
||
ше 100 из которых сопряжены с G-белками |
|
Внеклеточная жидкость |
|
плазматической мембраны. Большинство из |
NH2 |
||
|
|||
них имеет 7-доменную структуру, представ- |
|
|
|
ленную на рис. 14.4. Полипептидная цепь |
|
|
|
рецептора, включающая от 400 до 600 |
|
G-белок |
|
аминокислотных остатков, 7 раз «проши- |
|
||
|
|
||
вает» плазматическую мембрану. Домен с |
|
|
|
NН2-концом находится снаружи клетки, с |
|
|
|
СООН-концом – внутри. Участок взаимо- |
|
|
|
действия с G-белками находится в третьей |
|
|
|
цитоплазматической петле. |
Цитоплазма |
|
|
G-белки являются обязательными участ- |
|
||
|
|
||
никами преобразования гормонального сиг- |
|
СООН |
|
нала. Десятки рецепторов сопряжены с раз- |
|
||
Рис. 14.4. Структура 7-доменного |
|||
ными G-белками, но и один и тот же G-бе- |
|||
лок может сопрягаться со многими рецепто- |
полипептидного рецептора, сопряженного с |
рами. G-белки либо участвуют в образова- |
G-белком цитоплазматической мембраны. |
|
нии вторичных посредников, либо сами непосредственно выполняют регуляторные функции в клетке. G-белки управляют несколькими мембранными ферментами и рядом ионных каналов, взаимодействуют с цитоскелетом.
Через 7-доменные рецепторы действуют многие гормоны и биологически активные вещества: либерины и статины гипоталамуса, адреналин, ангиотензин II, дофамин, серотонин, гистамин, некоторые ростовые факторы, частично – эйкозаноиды.
Гормоны, связанные с 7-доменными рецепторами, никогда не проникают в ядро, а влияют на метаболизм клетки посредством сложного биохимического механизма, который приводит к биологическому эффекту с участием вторичных посредников (рис. 14.5).
Образующиеся на поверхности клетки гормон-рецепторные комплексы выполняют
377
ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ 14
плазматическими мембранами компонентов цитоскелета. Клеточный механизм действия стероидных гормонов представлен на рис. 14.6.
Наряду с этим имеются данные о том, что стероиды вначале связываются специфическими белками мембран клетки, которые транспортируют их или к цитоплазматическому рецептору, или, минуя его, непосредственно к рецепторам ядра.
|
Клеточная мембрана |
|
|
|
Свободный |
Рецептор |
Цитоплазма |
|
|
|
|
|
||
гормон |
Ядро |
|
Рис. 14.6. Ядерная рецепция |
|
|
|
|||
|
Г+Р |
|
||
|
Структурный ген |
|
стероидных гормонов. |
|
|
Связанный |
|
мРНК |
|
|
|
|
||
|
ДНК Транскрипция |
|
||
|
гормон |
|
||
|
|
|
|
|
|
Клеточный |
|
|
|
|
ответ |
|
|
|
|
|
Новый белок |
Трансляция |
|
Втрансмембранном проведении и последующем внутриклеточном взаимодействии стероидных гормонов определенную роль играют G -белки.
Ворганизме нет ни одной клетки, не испытывающей влияния стероидных гормонов. Каждая клетка находится под действием разных стероидов. В клетках отдельных органов и тканей стероидные гормоны накапливаются и взаимодействуют в различных соотношениях, инициируя ответы различной интенсивности.
Рецепция тиреоидных гормонов. Механизмы действия тиреоидных гормонов до конца не раскрыты. Трийодтиронин связывается с рецепторами в ядре клетки и воздействует на геном, охватывая процессы транскрипции и трансляции, вследствие чего в клетках организма усиливается синтез белка.
Действие тиреоидных гормонов осуществляется также после комплексирования их с рецепторами клеточной мембраны, где они непосредственно влияют на активность некоторых локализованных в ней ферментов, стимулируют транспорт глюкозы и аминокислот через мембрану.
Гормон-рецепторные комплексы, образованные на поверхности клетки, попадают в цитоплазму, где взаимодействуют с белками и образуют внутриклеточный фонд (пул) тиреоидных гормонов.
Внутриклеточное действие тиреоидных гормонов во многом определяется взаимодействием трийодтиронина с рецепторами митохондрий и повышением активности ферментов – регуляторов углеводного обмена.
Внутриклеточное взаимодействие гормонов. Взаимодействие гормонов в клетках осуществляется в разных формах: эффекты одних гормонов могут блокировать, усиливать либо ослаблять действие других.
Пермиссивные эффекты реализуются на уровне подпороговых концентраций одного гормона, разрешающего действие другого. Пермиссивный эффект осуществляется на уровне синтеза белка, а также рецепторов и вторичных посредников.
379
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Сенсибилизирующие (облегчающие) эффекты проявляются в резком повышении чувстви-
тельности клеток-мишеней к другим гормонам. Во всех случаях сенсибилизирующие эффекты обусловлены повышением концентрации рецепторов соответствующих гормонов и облегчением внутриклеточных процессов перекрестного проведения гормональных сигналов.
Синергизм проявляется в однонаправленном действии гормонов: в результате действия одного гормона усиливается влияние другого. Например, соматотропин, инсулин и тироксин синергичны в стимуляции ростовых процессов; лютропин, эстрогены, глюкокортикоиды и инсулин – в отношении секреции молочной железы.
Антагонизм – разнонаправленное действие гормонов по отношению к регулируемому процессу. Например, паратирин (паратгормон) и кальцитонин – антагонисты в регуляции кальциевого обмена; глюкагон и инсулин – углеводного и липидного.
Одна и та же группа гормонов может быть антагонистична в отношении одних процессов и синергична в отношении других.
Изложенное выше свидетельствует о том, что существуют два механизма постмембранного действия гормонов, принципиально различающихся по признаку того, где образуется гормон-рецепторный комплекс – внутри клетки или на ее поверхности.
Наиболее характерным признаком гормонов, действующих через вторичные посредники, является их способность вызывать активацию ранее синтезированных, предсуществующих белков – ферментов, поэтому их эффекты развиваются относительно быстро.
Самое медленное воздействие на клеточный метаболизм оказывают стероидные и тиреоидные гормоны, так как они реализуют свое действие в клетке через экспрессию генов, с образованием множества мРНК, инициирующих, в свою очередь, синтез белков.
Вместе с тем, и пептидные гормоны также обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Эффекты пептидных гормонов могут быть реализованы с поверхности мембран клеток как за счет вторичных посредников, так и путем прямого поступления гормонов внутрь клетки и механизма интернализации гормонрецепторного комплекса.
Судьба гормонов. Гормоны в процессе обмена изменяются функционально и структурно. Кроме того, часть гормонов утилизируется клетками организма, другая выводится с мочой. Гормоны подвергаются инактивации за счет соединения с белками, образования соединений с глюкуроновой кислотой, активности ферментов печени, процессов окисления.
Методы изучения функций желез внутренней секреции. Существуют клинические,
анатомо-гистологические и экспериментальные методы исследования активности эндокринных желез.
Экспериментальные методы включают: экстирпацию (удаление), трансплантацию (пересадку) желез, экстирпацию с последующей трансплантацией удаленной железы, нагрузку организма животных гормонами, раздражение нервов или денервацию железы, метод условных рефлексов.
Во всех случаях ведут наблюдение за поведением животных, устанавливают и изучают измененные функции и обмен веществ в организме.
380