(стрелка).
C | Дефицит биотинидазы; Т2-ВИ МРТ-изображения спинного мозга и зрительного пути. Визуализируются протяженные и обширные Т2гиперинтенсивные очаги спереди и билатерально в спинном мозге (стрелка). Гиперинтенсивный Т2-сигнал от хиазмы (стрелка).
D | Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы; аксиальная последовательность T2-FLAIR показывает симметричную и двустороннюю обширную лейкоэнцефалопатию с сохранением U-волокон. Подобное изменение сигнала было заметно в средних ножках мозжечка.
E | Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия, тип cblC; Т2-взвешенные сагиттальные и аксиальные срезы показывают обширное поражение в основном задней части спинного мозга (стрелки). Контрольная МРТ показала почти полный регресс поражений на Т2-ВИ.
Рибофлавин в мышцах и заболевания нервной системы
Рибофлавин (или витамин B2) — водорастворимое и светочувствительное соединение, являющееся источником флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида (FAD). Эти два кофактора действуют как переносчики электронов во многих биохимических реакциях, в том числе в дыхательной цепи митохондрий, с участием белков, называемых электрон-переносящими флавопротеинами (ETF). Приобретенная недостаточность рибофлавина встречается редко и может быть связана с неправильным питанием (особенно при низком потреблении молока), злоупотреблением алкоголем (этанол блокирует рецепторы рибофлавина, нарушая его всасывание из кишечника) и фототерапией у детей (используется для лечения гипербилирубинемии) [19]. Описанные здесь генетические заболевания, в развитии которых играет роль рибофлавин, относятся к нарушениям (1) внутриклеточной его доставки при дефекте транспортера рибофлавина (RTD), (2) митохондриального β-окисления жирных кислот, наблюдаемого при множественном дефиците ацил-КоА (MADD; дефекты ETF и ETF убихинон-оксидоредуктазы), довольно похожие недавно описанные заболевания (дефицит ацил-коА-дегидрогеназы 9, болезнь накопления липидов с миопатией, связанная с дефицитом синтетазы FAD, и непереносимость упражнений в ответ на прием рибофлавина, приписываемая дефекту митохондриального транспортера FAD); а также (3) FAD-зависимая оксидоредуктаза при Х-сцепленной болезни Шарко — Мари — Тута 4 типа (CMTX4) (рис. 3). При всех этих состояниях характерной чертой для манифестации во взрослом возрасте является патология периферических нервов или мышц. Таким образом, пациенты с RTD имеют чисто моторную (реже сенсомоторную) нейронопатию с ранними бульбарными симптомами, что может напоминать боковой амиотрофический склероз; пациенты с CMTX4 демонстрируют синдром Шарко — Мари
— Тута-подобное заболевание (наследственная дистальная сенсомоторная
периферическая нейропатия) с двигательными нарушениями, дистальной амиотрофией и слабостью, арефлексией и «полыми» стопами (pes cavus). При позднем дебюте MADD обычно проявляется миопатией в виде слабости проксимальной мускулатуры и непереносимости физических упражнений. Интересно, что как при RTD, так и при CMTX4 на ранней стадии заболевания выявляется нейросенсорная тугоухость. Также оптическая нейропатия может быть связана с наличием у пациентов RTD. Множество заболеваний, патогенез которых приводит к дефициту ацил-коА, могут также проявляться острой декомпенсацией с лактоацидозом и рабдомиолизом в случаях повышенной потребности в энергии (например, интенсивные физические упражнения, голодание, инфекции), чрезмерного употребления алкоголя, рвоты или диареи. Метаболические исследования могут помочь в диагностике MADD и связанных с ним заболеваниях, при которых профиль ацилкарнитина в крови всегда нарушен и характеризуется накоплением полноцепочечных ацилкарнитинов, тогда как эта особенность не является постоянной при RTD. Добавки рибофлавина обычно приводят к быстрому и значительному улучшению при MADD и связанных с ним заболеваниях, тогда как клинические эффекты при RTD и CMTX4 обычно проявляются в течение нескольких месяцев.
Разнообразные и комплексные клинические проявления дефектов обмена пиридоксина, фолата и кобаламина
Пиридоксин, фолат и кобаламин, также называемые B6, B9 и B12 соответственно, рутинно измеряются в крови. Их дефицит может восполняться, о чем говорит частый регресс неврологической симптоматики на фоне их приобретенного дефицита [20]. Пиридоксин действует как кофактор фермента цистатионин-β-синтазы (CyBS), который обеспечивает трансульфурацию гомоцистеина (Hcy) в цистатионин для его разложения. Фолат и Cbl также непосредственно участвуют в метаболизме Hcy, причем они оба необходимы для его реметилирования до Met (рис. 1). Следовательно, генетический дефект биохимического пути каждого из этих витаминов может привести к тяжелой гипергомоцистеинемии (обычно более 100 мкмоль/л), связанной с высокими уровнями Met в крови у лиц с дефицитом CyBS или низкими уровнями Met у лиц с фолат и/или Cbl-ассоциированными заболеваниями. С другой стороны, концентрация витаминов в крови часто остается в норме. Пиридоксин также участвует во многих других ферментативных реакциях (включая выработку нейротрансмиттеров, таких как γ- аминомасляная кислота), что объясняет очень разнообразные проявления нейрогенетических заболеваний, связанных с пиридоксином среди взрослых: цереброваскулярный тромбоз в молодом возрасте (< 50 лет) при дефиците CyBS, ассоциированный с эктопией хрусталика глаза и марфаноидным габитусом, эпилепсия с множественной лекарственной резистентностью при пиридоксин-зависимой эпилепсии, тяжелая лейкоэнцефалопатия с неспецифическими легкими симптомами при дефиците трансферазы аминокислот с разветвленной цепью 2 и Шарко — Мари —
Тута-подобная аксональная периферическая нейропатия с двусторонней оптической нейропатией при недостаточности пиридоксалькиназы. Несмотря на то, что пиридоксин остается основой лечения этих состояний, дозы более 200 мг/день могут вызывать серьезные побочные эффекты, наиболее важным из которых является сенсорная нейронопатия [21].
Чрезмерное потребление фолиевой кислоты (например, во время беременности) или ее приобретенный дефицит, обычно связанный с неправильным питанием и/или приемом лекарств (например, метотрексата), могут привести к сложной клинической картине, что затрагивает как центральную, так и периферическую нервную систему с острыми и/ или хроническими когнитивными, психиатрическими и/или двигательными проявлениями, связанными с лейкоэнцефалопатией (рис. 4D), миелопатией (иногда с гиперинтенсивностью на Т2 МРТ) и/или аксональной полинейропатией [22]. Наиболее частый генетический дефект метаболизма фолиевой кислоты — недостаточность 5,10метилентетрагидрофолатредуктазы — может представлять этот широкий и гетерогенный фенотип. Недавно был описан другой синдром у взрослых, также связанный с метаболизмом фолиевой кислоты, называемый церебральной фолиевой недостаточностью. Он проявляется низким уровнем фолиевой кислоты в спинномозговой жидкости в результате нарушения транспорта активной формы фолиевой кислоты из крови в спинномозговую жидкость через ГЭБ. Дефицит церебрального фолата встречается в основном при митохондриальных нарушениях, но основная часть церебрального дефицита фолиевой кислоты, возникающая на позднем этапе, несмотря на подозрения о генетическом происхождении заболевания, в настоящее время остается невыясненной [23]. Помимо метаболизма Hcy, Cbl также участвует в производстве сукцинил-КоА, промежуточного продукта цикла Кребса, производного от метилмалонил-КоА (рис. 1). Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия типа C — наиболее распространенные генетические дефекты метаболизма Cbl, описанные у взрослых, характеризующиеся повышенными уровнями метилмалоновой кислоты и Hcy. Поздний дебют cblC характеризуется схожим с дефицитом 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы клинико-радиологическим фенотипом (рис. 4E), за исключением возможного развития гемолитико-уремического синдрома и/или легочной артериальной гипертензии. Поскольку cblC обусловлен дефектом децианирования Cbl, цианокобаламин (классическая лекарственная форма Cbl) использовать нельзя, и пациентов следует лечить гидроксикобаламином. У взрослых были описаны два других, менее частых дефекта метаболизма Cbl: cblG, вызванный дефицитом метионинсинтазы, ответственной за реметилирование Hcy до Met, и синдром Имерслунда — Гресбека, при котором нарушение транспортировки из ЖКТ приводит к дефициту Cbl в крови.
Болезнь Хартнупа, генетический симулякр пеллагры
Ниацин, или витамин B3, дефицит которого приводит к развитию пеллагры, в настоящее время в развитых странах считается редким заболеванием [24]. Болезнь Хартнупа — генетически детерминированное расстройство, вызванное мутациями гена, кодирующего транспортер нейтральных аминокислот B0AT1, в основном экспрессируемого в кишечнике и проксимальных канальцах почек, имеет почти идентичную пеллагре клиническую картину, проявляющуюся мозжечковой атаксией, психиатрической симптоматикой и фотофобией. Фактически нарушение этого переносчика приводит к потере нескольких нейтральных аминокислот, включая триптофан, который является не только предшественником ниацина, но также участвует в производстве мелатонина и серотонина.
Дефицит биотинидазы: имитируя нейрооптикомиелит
Биотинидаза — это фермент, отвечающий за переработку биотина (витамина B8), кофактора карбоксилаз человека. Дефицит биотинидазы, таким образом, приводит к дефициту биотина, снижению активности карбоксилаз и, как следствие, нарушению некоторых метаболических функций, таких как глюконеогенез, биосинтез жирных кислот и катаболизм аминокислот. Как и при других энергетических дефектах (например, BTRE, PDHAD, MADD), симптомы часто усугубляются стрессовым событием (например, инфекцией, хирургической операцией или травмой). С клинической точки зрения, поздние формы проявляются двусторонним оптическим невритом и миелитом, вовлекающим три и более сегментов спинного мозга [25] (рис. 4C), что включает это заболевание в дифференциальную диагностику в случаях серонегативного или рефрактерного к терапии оптиконевромиелита.
Витамин Е и эквилибриум
Все витамины, описанные выше, являются водорастворимыми, но четыре — жирорастворимые: витамин А (ретинол), три формы витамина К (филлохинон, менахинон и менадион), витамин D (холекальциферол) и витамин E (токоферол). Среди них неврологические расстройства у взрослых формируются в результате дефицита витаминов А или Е. Недостаток этих двух витаминов в настоящее время встречается редко, но может быть вызван нарушением липидного обмена и/или всасывания.
Например, абеталипопротеинемия (ABL) представляет собой генетический дефект микросомального белка-переносчика триглицеридов, основная функция которого заключается в переносе последних на аполипопротеин B для образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах и хиломикронов в энтероцитах [26]. Таким образом, нарушается синтез хиломикронов и ЛПОНП, переносящих жирорастворимые витамины в крови, что приводит к снижению
транспорта этих витаминов в периферические ткани. Другое заболевание, в которое вовлечено нарушение обмена только витамина E, называется атаксией с дефицитом витамина E; оно вызвано дефектом белка-переносчика αльфа-токоферола (α-TTP), который отвечает за включение витамина в ЛПОНП, приводя к его деградации [27]. Как при ABL, так и при атаксии с дефицитом витамина E, уровни витамина E в крови очень низкие, и пациенты страдают от двигательных нарушений в виду мозжечковой и сенситивной атаксии (из-за поражения задних столбов и/или сенсорной нейронопатии). Кроме того, у пациентов с ABL синдром мальабсорбции (т. е., хроническая диарея, низкий рост, анемия), начинающийся в детстве [28, 29], и никталопия (ночная слепота, прим. переводчика), которая является известным следствием недостаточности витамина A для функции сетчатки, [30] часто проявляются в дебюте заболевания. Когда лечение начинается на этом этапе, оно обычно помогает предотвратить неврологические нарушения [31]. При атаксии с дефицитом витамина E его добавление может улучшить симптомы, если его принимать на ранней стадии заболевания [27]. Важно отметить, что хотя витамин A следует вводить при ABL, дозы более 4000 МЕ/кг для взрослых могут вызывать побочные эффекты, такие как поражения кожи, анемия и гиперкальциемия, тогда как дозы более 10 000 МЕ/день у беременных являются тератогенными для плода [32].
BH4 и паркинсонизм
Паркинсонизм — это клиническое проявление низкого уровня в мозге нейромедиатора дофамина (грубое обобщение, прим. переводчика), синтезируемого из фенилаланина в ходе трехэтапного синтетического пути с участием ферментов фенилаланингидроксилазы и тирозингидроксилазы, для которых требуется BH4 в качестве кофактора и молекула шаперона, белок теплового шока DNAJC12 [33]. Фенилкетонурия, вызванная нарушением функции фенилаланингидроксилазы, является распространенной генетической причиной когнитивных нарушений, которые можно профилактировать с помощью низкобелковой диеты, часто применяемой после скрининга новорожденных. Фенилкетонурия иногда показывает клиникобиохимический ответ на введение BH4. Редко, начиная с подросткового или взрослого возраста, клинические проявления включают паркинсонизм, часто ассоциированный с потерей остроты зрения, когнитивными нарушениями и/или лейкоэнцефалопатией. Пациенты, отвечающие и не отвечающие на терапию, имеют схожий фенотип, но разные генотипы [34]. Другое недавно обнаруженное состояние, вызванное вариациями последовательности в гене, кодирующего один из членов семейства белков теплового шока DnaJ C12 (DNAJC12), вызывает непрогрессирующий паркинсонизм и легкие когнитивные нарушения у взрослых с хорошей чувствительностью к терапии BH4 [35].
Ограничения
Кофакторы неорганических ферментов (в основном микроэлементы) выходят за рамки
настоящего обзора. Ассоциированные заболевания были описаны в других источниках
[36–40].
Заключение
Нейрогенетические витамин-зависимые заболевания встречаются редко, что, вероятно, связано с гиподиагностикой. Более глубокие клинические знания этого раздела могут помочь неврологу определить диагноз и назначить лечение, значительно улучшающее качество жизни пациентов. Клинически ориентированные генетические панели, полноэкзомное и полногеномное секвенирование теперь являются доступными инструментами для облегчения процесса диагностики. Однако в некоторых клинических случаях, описанных в этом обзоре, клинико-биохимический подход все еще применим по нескольким причинам. Во-первых, определенные клинические случаи изначально не предполагают генетическую причину, что побуждает к исчерпывающим исследованиям и поиску механизма нарушенного обмена. Во-вторых, результаты генетического тестирования могут отсрочить введение витаминов в ситуациях, когда важно назначить раннее лечение. В-третьих, генетическое тестирование может пропустить некоторые варианты, которые трудно идентифицировать или интерпретировать, особенно при секвенировании всего экзома и генома. Наконец, генетические тесты все же дороже и не так широко распространены, как витаминные добавки. Поскольку эта область быстро расширяется, вполне вероятно, что в будущем среди взрослых будут выявляться некоторые заболевания, чувствительные к приему витаминов, иногда с неожиданным фенотипом, отличным от манифестации в детском возрасте. Также часто регистрируются новые нейрометаболические заболевания, связанные с нарушением обмена витаминов. По этой причине авторы статьи предлагают рассмотреть возможность исследования приема витаминных добавок у пациентов с фенотипами, сходными с известными генетическими заболеваниями, чувствительными к витаминам, даже если биохимические и генетические исследования (в том числе полногеномное секвенирование) дали отрицательные результаты.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Поделиться в соцсетях:
Вам может быть интересно
Метастазы в головной мозг и лептоменингеальные метастазы: диагностика и лечение
Неврология
Во власти опухоли: паранеопластические поражения ЦНС
Неврология
Сколько стоят клинические исследования?
перевод
Блоггеры
О нас
Форум