Тема:”Методы исследования генетики человека:генеалогический метод”.
№1. Суть и задачи генеалогического метода.
Генетика человека– это наука, которая изучает кроме наследственности и изменчивости формирование нормальных признаков человека.
Предметом являются нормальные признаки человека.
Задачи генетики:
Изучение закономерностей генетической детерминации признаков человека
Изучение материальной структуры наследования генов
Исследование организации потока информации в клетках человека
Анализ характера взаимодействия между генами в процессе формирования признаков
Изучение влияния факторов внешней среды на наследственность человека
Генеалогический метод – метод составления родословной. В медицине – клинико-генеалогический.
Основан на составлении родословной человека и изучении характера наследования признака. Впервые этот метод был предложен Ф. Гальтоном в 1865 г. Это самый давний метод. Суть его состоит в установлении родословных связей и определении доминантных и рецессивных признаков и характера их наследования. Особенно эффективен этот метод при исследовании генных мутаций.
Задачи генеалогического метода:
Установление наследственного характера признака
Определение типа наследования признака
Анализ сцепления генов и картирования хромосом
Изучение интенсивности мутационного процесса
Расшифровка механизмов взаимодействия генов
Использование данного метода при медико-генетическом консультировании
Принципы построения родословных и используемая при этом символика.
Медико-генетическое консультирование немыслимо без клинико-генеалогического метода, поскольку именно он позволяет выявить в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, и определить прогноз потомства в семье, где имеется или предполагается рождение ребенка с наследственной патологией.
Клинико-генеалогический метод включает три основных этапа: клиническое обследование, составление родословной и генеалогический анализ.
№2. Символы,используемые для составления родословной.
Пробанд – человек, обратившийся к врачу-генетику за консультацией
Сибсы – родные братья и сестры пробанда
Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.
№3.Основные правила и принципы составления родословной.
Принципы составления родословной:
· Родословная строится снизу вверх и начинается с пробанда, который должен быть четко обозначен стрелкой.
· Лица мужского пола обозначаются квадратиками, лица женского пола – кружочками.
· Символы, изображающие больных или обладателей анализируемых признаков, затушевываются или заштриховываются, причем, разные заболевания обозначаются по-разному.
· При изображении супружеской пары кружочки, как правило, располагаются с левой стороны. Линия, соединяющая предполагаемые центры квадратика и кружочка, является линией брака.
· Братья и сестры (сибсы) располагаются в родословной в порядке рождения слева направо, начиная от старшего. Дети одной супружеской пары располагаются на одном уровне, объединяются общей чертой, которая вертикальной линией соединяется с линией брака их родителей.
· Далее последовательно изображаются родственники по линии матери пробанда, затем – его отца.
· Аналогичным образом происходит изображение родственников по линии супруга. В тех случаях, когда супруг не обследован на наличие анализируемого признака и его родословная не приводится, желательно не изображать его вообще. Внесение такого значка в родословную не дает никакой информации, а только затрудняет ее восприятие.
· Лица одного поколения должны занимать один уровень в родословной.
· Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной. Нумерация поколений производится сверху вниз, поэтому поколение I – самое старшее из всех поколений, включенных в родословную, и оно занимает самый верхний уровень в ней.
· Лица одного поколения нумеруются арабскими цифрами последовательно слева направо, причем цифры располагаются под символами.
· Возраст индивида указывается арабскими цифрами, расположенными над символами.
· Если родословная очень обширная, то разные поколения можно располагать не горизонтальными рядами, а концентрическими.
· Как правило, в нижней части родословной приводится расшифровка использованных условных обозначений. Это обеспечивает возможность правильной трактовки генеалогической картины семьи любым специалистом.
· При необходимости идентифицировать конкретного члена родословной его обозначают двумя цифрами, включающими номер поколения и порядковый номер в ряду поколения (например, II-4 или IV- 5).
· Все необходимые и дополнительные сведения, которые не могут быть условно отображены в графическом виде, записываются внизу под родословной. Там же указывается дата составления родословной.
№4. Характеристика родословной с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивными типами наследования.
Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного типа наследования в целом характерна равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых
от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера взаимодействия аллельных генов.
При доминировании признака в потомстве родительской пары, где хотя бы один родитель является его носителем, он проявляется с большей или меньшей вероятностью в зависимости от генетической конституции родителей . Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма, то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В случае доминантного наследования какого-то патологического признака (заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого признака —гетерозиготы. Таким образом, при аутосомно-доминантном наследовании признак может встречаться в равной мере у мужчин и у женщин и прослеживается при достаточном по численности потомстве в каждом поколении по вертикали. Анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования
доминантного аллеля, обусловленной взаимодействием генов или факторами среды. Показатель пенетрантности может быть вычислен как отношение фактического числа носителей признака к числу ожидаемых носителей этого признака в данной семье. Необходимо также помнить, что некоторые заболевания проявляются не
сразу с момента рождения ребенка. Многие болезни, наследуемые по доминантному типу, развиваются лишь в определенном возрасте. Так, хорея Гентингтона клинически проявляется к 35—40 годам, поздно проявляется и поликистоз почек. Поэтому при прогнозировании подобных заболеваний в расчет не принимаются
братья и сестры, не достигшие критического возраста. Первое описание родословной с аутосомно-доминантным типом наследования аномалии у человека было дано в 1905 г. В ней прослеживается передача в ряду
поколений брахидактилии (короткопалости).
Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически
нормальных родителей — носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак. Для родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования характерно, что признак проявляется далеко не в каждом поколении. Чаще всего рецессивное потомство появляется у родителей с доминантным признаком, причем вероятность появления такого потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Примером аутосомно-рецессивного наследования является родословная семьи с псевдогипертрофической прогрессивной миопатией, в которой часты близкородственные браки . Обращает внимание распространение заболевания в последнем поколении по горизонтали.
№5. Отличительные особенности родословной Х-сцепленного (доминантного и рецессивного)типа наследования.
В связи с относительно малым количеством генов на Y-хромосоме, сцепленные с полом заболевания преимущественно представлены Х-сцепленными синдромами. У мужчин присутствует всего одна копия Х-хромосомы, поэтому они гемизиготны по Х-сцепленным генам и в принципе могут страдать вследствие любой мутации, локализованной на Х-хромосоме. Именно из-за такой дифференцированной экспрессии у мужчин Х-сцепленные заболевания (например, гемофилия) были одними из первых изученных наследственных заболеваний человека.
К признакам Х-сцепленного наследования относят следующие:
1. Отсутствие передачи по мужской линии.
2. Мужчины страдают чаще женщин. Случаи поражения женщин обусловлены инактивацией одной из Х-хромосом.
3. У больных мужчин дочери бывают облигатными носителями мутантного гена.
4. Матери больных мужчин — облигатные носители.
Половина их сыновей больны, половина дочерей — носители. Пример Х-сцепленного рецессивного наследования - синдром полной нечувствительности к андрогенам (тестикулярной феминизации) — Х-сцепленная патология, манифестирующая первичной аменореей. У больных выявляют генотип 46, XY с мутацией гена андрогенного рецептора, расположенного на длинном плече Х-хромосомы (Xqll-12).
Мутация этого гена также может вызывать частичную нечувствительность к андрогенам с развитием генитальной андрогенизации или, в более мягкой форме, нарушений сперматогенеза. Такие больные внешне характеризуются нормальным женским фенотипом, но у них отмечают редкий рост волос на лобке и в подмышечных впадинах, короткое влагалище, отсутствие развития производных мюллерова протока и нормально развитые яички. Последние могут находиться в брюшной полости или паховом канале. Перемещение яичек происходит после завершения естественного полового созревания. Концентрация андрогенов сыворотки крови соответствует таковой нормального мужчины.
Х-сцепленные доминантные синдромы встречают реже, чем Х-сцепленные рецессивные. Примером служит витамин D-резистентный рахит.
Это наследование характеризуется следующими признаками:
1. У больных мужчин рождаются больные дочери, но не сыновья.
2. При некоторых синдромах мутация может оказаться летальной для лиц мужского пола.
3. В родословной семьи пораженные женщины встречаются приблизительно в 2 раза чаще пораженных мужчин.
4. Пораженные женщины передают заболевание в среднем половине своих дочерей и сыновей.
№6. Y-сцепленное или голандрическое наследование и его особенности.
Голандрический тип наследования (сцепленный с хромосомой Y тип наследования). Гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y. Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.
Признаки голандрического типа наследования:
1. Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям. Дочери никогда не наследуют признак от отца.
2. «Вертикальный» характер наследования признака. Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.
Одним из признаков, Y-сцепленное наследование которого у человека все еще обсуждается, является гипертрихоз ушной раковины, или наличие волос на внешнем крае ушной раковины. Предполагают, что в коротком плече Y-хромосомы кроме этого гена находятся гены, определяющие мужской пол. В 1955 г. у мыши описан определяемый Y-хромосомой трансплантационный антиген, названный HY.
Возможно, он является одним из факторов половой дифференцировки мужских гонад, клетки которых имеют рецепторы, связывающие этот антиген. Связанный с рецептором антиген активизирует развитие гонады по мужскому типу. Этот антиген в процессе эволюции остался почти неизменным и встречается в организме многих видов животных, в том числе и человека. Таким образом, наследование способности к развитию гонад по мужскому типу определяется голандрическим геном, расположенным в Y-хромосоме.
№7.Применение генеалогического метода и его значение в диагностике и профилактике наследственных заболеваний.
Методы изучения наследственности человека. При изучении наследственности и изменчивости человека используют следующие методы: генеалогический, близнецовый, цитогенетическии, биохимический, дерматоглифический, гибридизации соматических клеток, моделирования и др.
Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной — генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по несколь-кям семьям, можно определить тип наследования признака — доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или ауто-сомный, атакже его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др.
Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребенка) и раннюю профилактику наследственных болезней.