Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / патофизиология клетки

Патофизиология острого повреждения клетки.

Повреждение клетки – типовой патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.

«Точки приложения» действия патогенов на клетку:

-митохондрии (энергодефицит при снижении поступления кислорода в клетку)

-дисбаланс ионов в цитоплазме (K, Na, Ca)

-повреждение цитоплазматической мембраны (перфоринами, при осмотическом перерастяжении, при ПОЛ)

-повреждение рецепторного аппарата клетки (выработка аутоантител, дефект строения рецептора)

-повреждение ядра клетки (свободными радикалами и др.)

Виды клеточного повреждения:

1. По причине

-первичное (непосредственное) – вследствие прямого действия патогенного фактора

-вторичное (опосредованное) – повреждение клеток продуктами распада первично поврежденных клеток.

2. По скорости и выраженности

-острое (однократное интенсивное повреждающее действие)

-хроническое (многократное менее интенсивное повреждающее действие)

3.В зависимости от периода жизненного цикла клетки - митотическое - интерфазное

4.По степени нарушения

-обратимое

-необратимое

Патогенетические варианты повреждения:

-насильственный – действие на клетку факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована.

-цитопатический – результат первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки.

Патогенные факторы: 1. По происхождению

-эндогенные

-экзогенные 2. По природе

-физические (ультрафиолет, ионизирующее облучение, механические травмы и т.д.)

-химические (кислоты, щелочи, яды, токсины, лекарственные препараты, избыток или дефицит кислорода)

-биологические (вирусы)

Механизмы внутриклеточной защиты:

-микросомальная защита (окисление патогена ферментами пероксисом – суперокидный анион, перекись водорода, гидроксильный радикал, пероксинитрит, оксид азота)

-лизосомальная защита (расщепление патогена ферментами лизосом – гидролитические ферменты)

-антиоксидантная защита (нейтрализация активных форм кислорода антиоксидантами - токоферол, каталаза, супероксиддисмутаза, коэнзим Q и др.)

-стресс-белки (HSP, белки теплового шока, шапероны) – участвуют в изменении теплорегуляции и адаптивном ответе клетки на воздействия различных патогенов.

-образование инфламмасомы – многобелковый комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа. Инфламмасома способствует созреванию и секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов). В состав инфламмасомы входят каспазы, рецепторы, содержащие связывающие домены антигенов и т.д. Состав конкретной инфламмасомы зависит от активатора, который запустил ее образование (липополисахариды и др.). Формируются инфламмасомы благодаря внутриклеточным распознающим антигены Nod-рецепторам в моноцитах и макрофагах.

Механизмы адаптации клеток к повреждению.

1.Атрофия – уменьшение объема органа или ткани вследствие их недостаточного питания или нарушения обмена веществ - от бездействия

- от денервации (снижение васкуляризации, иннервации) - вследствие длительного сдавления

2.Дистрофия – существенные нарушения обмена веществ в клетке (белковая, жировая, углеводная)

3.Гипертрофия – увеличение объема ткани за счет увеличения размеров клеток

-рабочая (у спортсменов)

-компенсаторная (викарная) – при удалении одного парного органа

-регенерационная – увеличение оставшейся части органа после удаления его некоторой части (печень)

-корреляционная – увеличение объема органа после удаления другого, функционально с ним связанного (гипертрофия гипофиза после удаления щитовидной железы)

4. Гиперплазия – увеличение объема органа или ткани, вследствие увеличения скорости размножения клеток, увеличения их количества.

Изменения на клеточном уровне могут приводить к изменениям на тканевом уровне: 1. метаплазия (видоизменение)

-нарушение дифференцировки

-замещение клеток одного типа на клетки другого типа

-сохранение гистоархитектоники

-обратимый характер

2.дисплазия (образование)

-нарушение дифференцировки

-частичное нарушение гистоархитектоники

-незначительное увеличение числа клеток

-частично необратима

3.неоплазия (сформированное, опухоль)

-нарушение дифференцировки

-значительное увеличение числа клеток

-нарушение гистоархитектоники

-качественные клеточные изменения

-необратимый характер.

Механизмы повреждения клетки

1. Гипоксический механизм.

Снижение поступления кислорода к клетке снижение синтеза митохондриями АТФ и АДФ нарушение функционирования систем клетки в результате энергетического голода. Также снижается электрический потенциал мембран митохондрий  кальций выходит в цитоплазму клетки, связывается с активным центром фосфолипазы А2 (+ смотри кальциевый механизм повреждения)  повреждение мембраны клетки, нарушение ее функций. Вход Na в клетку (из-за повреждения мембранных ионных насосов)  отек клетки (сдавление органелл), набухание ЭПС  снижение синтеза белка, набухание митохондрий  усугубление энергодефицита, дальнейшее нарушение кальцийаккумулирующей функции митохондрий, выход и активация прокаспаз. Кроме этого при снижении кислорода активируется анаэробный гликолиз  накопление кислых продуктов  ацидоз (активация ферментов лизосом, аутолиз клетки). Критический момент в гипоксическом повреждении клетки – необратимое повреждение митохондрий (проявляется изначально их набуханием из-за входа ионов калия в их матрикс), после чего восстановление клетки практически невозможно даже при восстановлении притока кислорода, который из-за несостоятельности функций поврежденных митохондрий будет превращаться в активные формы кислорода и инициировать свободно-радикальный механизм клеточного повреждения.

2. Свободно-радикальный механизм.

Свободные радикалы – супероксидный радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал, оксид азота, пероксинитрит.

Запускается перекисное окисление липидов (ПОЛ) при:

-избыточном образовании свободных радикалов - антиоксидантные системы клетки не способны «потушить» ПОЛ (ультрафиолетовое облучение, гипероксия, гипервитаминоз Д)

-нарушении работы антиоксидантных систем - ПОЛ инициируется свободными радикалами, образующимися в результате естественного клеточного обмена веществ (наследственные и приобретенные нарушения синтеза ферментов антиоксидантных систем, дефицит железа, меди, гиповитаминозы Е и С, нарушения цикла Кребса)

Основной механизм – электрический пробой (электромеханический разрыв) мембраны с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости, нарушение ионного обмена в клетке. Также электрический пробой может отмечаться при нарушении проницаемости мембран. Проницаемость мембран зависит от сил поверхностного натяжения, которые в свою очередь зависят от вязкости мембраны. Фактор, влияющий на вязкость – например, холестерин. При его дефиците снижается вязкость и увеличивается проницаемость, что способствует нарушению ионного обмена и формирует электрический пробой. Избыток холестерина приводит увеличению вязкости и снижению сил поверхностного натяжения.

3. Нарушение кальциевого гомеостаза в клетке.

а) избыточное поступление кальция в клетку (гиперкальциемия) б) нарушения удаления кальция из клетки

-недостаточность кальциевых каналов цитоплазматической мембраны

-недостаточность натрий-кальциевого механизма

-недостаточность кальций-аккумулирующей функции митохондрий

Избыток кальция в клетке приводит к активации фосфолипазы А2 и далее к перекисному окислению липидов клеточной мембраны; к активации протеаз и расщеплению клеточных белков; к активации АТФ-аз и расщеплению АТФ; к активации эндонуклеаз и запуску механизмов апоптоза; к мышечной контрактуре (в мышечных клетках).

Изменения в поврежденной клетке: 1.Специфические

характерны для данного фактора при действии его на клетку.

-подавление активности цитохромоксидазы цианидами

-денатурация и коагуляция белков при термическом повреждении

-образование активных радикалов при воздействии радиации

-нарушение целостности структуры клетки при механическом воздействии

-подавление пируватоксидазной системы препаратами мышьяка

-ингибирование холинэстеразы фосфоорганическими соединениями

2. Неспецифические стандартные проявления, которые не зависят от вида патогенного фактора.

-повышение проницаемости мембран

-повреждение рецепторно-регуляторного аппарата

-энергодефицит

-отек клетки

-нарушение функций клетки

Основные формы гибели клетки.

1. Апоптоз

генетически контролируемая физиологическая форма гибели клетки. Значение апоптоза заключается в поддержании внутреннего гомеостаза на клеточном, тканевом, системном уровнях.

Примеры апоптоза:

-программированное разрушение клеток на стадии эмбриогенеза (морфогенетический апоптоз - разрушение тканевых зачатков – межпальцевые промежутки; гистогенетический апоптоз - разрушение половой системы противоположного пола – клетки Сертоли в яичках синтезируют гормон, запускающий апоптоз клеток протоков Мюллера; филогенетический апоптоз - удаление рудиментарных структур у эмбриона)

-гормонозависимая инволюция органов (эндометрий при менструальном цикле)

-стабилизация численности клеток в активно пролиферирующих тканях (кишечник, кровь)

-апоптоз поврежденных клеток, вызванный Т-лимфоцитами

Механизмы апоптоза:

1.Рецепторный (через рецепторы «смерти») – активация каспаз, затем эндонуклеаз с последующей фрагментацией ДНК.

2.Митохондриальный – при повышении проницаемости митохондриальных мембран в цитоплазму клетки выходят прокаспазы, активирующие каспазы.

3.Р53-опосредованный – при невозможности репарации участка ДНК активация каспазного цикла.

4.Перфорин-гранзимовый (фермент цитотоксичных Т-лимфоцитов гранзим В активирует каспазы)

Стадии апоптоза:

-сигнальная (активация каспазного каскада)

-эффекторная (активация эндонуклеаз, фрагментация ДНК)

-деструкция

Пусковые факторы апоптоза; - внешние – стероидные гормоны, антигены, антитела, цитокины.

- внутренние – отсутствие действия на клетку ростковых факторов, накопление нерепарируемых участков ДНК, нарушение контактов с внеклеточным матриксом или другими клетками.

2. Некроз

патологическая форма гибели клетки вследствие ее необратимых химического или физического повреждения. Некрозу предшествуют обратимые состояния:

-паранекроз – заметные, обратимые изменения в клетке (помутнение цитоплазмы, вакуолизация, проникновение в клетку красителей)

-некробиоз – состояние, предшествующее смерти клетки. Обратимо при устранении причины повреждения.

Необратимое повреждение клетки (некроз) Условия развития:

-действие сильного патологического агента

-механизмы повреждения преобладают над механизмами внутриклеточной защиты

-при повреждении ядра клетка не способна восстановить свой геном и уничтожается

Стадии:

1.гиперактивность (те же механизмы, что и при обратимом повреждении, но они становятся неэффективны)

2.агония

-выраженный отек клетки, митохондрий

-выраженный энергодефицит

-развитие жесткого ацидоза

-начало аутолиза (саморазрушение собственными ферментами лизосом) клетки 3. смерть

-сохранение структуры клетки при полном прекращении функций

-свободный доступ в клетку веществ из окружающей среды

-продолжение аутолиза

4. некроз

-распад всех структур клетки

-образование клеточного детрита (остатка) 5. элиминация

-уничтожение остатков клетки макрофагами – гетеролизис.

Отличия некроза и апоптоза

3. Онкоз

Повреждение клетки, вызванное вакуолярной дегенерацией и набуханием клетки. Пассивная гибель на фоне энергодефицита.

4. Нетоз

Основной тип клеточной гибели нейтрофилов. При нетозе образуются нейтрофильные ловушки, предназначенные для повреждения патогенов, в том числе инфекционной природы. Образование ловушки проходит в несколько стадий:

-деконденсация хроматина

-выработка активных форм кислорода (АФК)

-дегрануляция

-выброс ДНК-сети, связанной с АФК, гистонами, миелопероксидазой и другими молекулами. Выброс ловушки сопровождается гибелью нейтрофила. Подобный механизм описан и у других клеток (эозинофилы, базофилы, моноциты), в этих случаях он называется этоз.

5. Аутофагия

Клеточный механизм утилизации поврежденных белков, белковых комплексов и клеточных органелл, осуществляемых лизосомами самой клетки.

6. Митотическая катастрофа

Гибель клетки в результате грубых нарушений митоза. Главный морфологический признак этой формы гибели – образование микроядер, в которых нет конденсации хроматина (отличие от апоптоза).

7. Пироптоз

Запрограммированная гибель клетки, в основе которой лежит образование инфламмасомы и избыточная продукция интерлейкина-1. Процесс индуцируется каспазой, протекает с участием лизосом. Сопровождает инфекционные процессы, особенно бактериальной природы. Такая форма гибели характерна для моноцитов и макрофагов.