Архив WinRAR / 20-21-22-23 Липиды

21

Биосинтез жирных кислот

Биосинтез жирных кислот наиболее активно происходит в цитозоле клеток пече-

ни, кишечника, жировой ткани в состоянии покоя или после еды. Условно можно выделить 4 этапа биосинтеза:

1.Образование ацетил-S-КоА из глюкозы или кетогенных аминокислот.

2.Перенос ацетил-S-КоА из митохондрий в цитозоль.

•в комплексе с карнитином, так же как переносятся высшие жирные кислоты;

•обычно в составе лимонной кислоты, образующейся в первой реакции ЦТК.

Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется АТФ-цитрат- лиазой до оксалоацетата и ацетил-S-КоА.

3.Образование малонил-S-КоА.

4.Синтез пальмитиновой кислоты.

Осуществляется мультиферментным комплексом "синтаза жирных кислот" в состав которого входит 6 ферментов и ацил-переносящий белок (АПБ). Ацилпереносящий белок включает производное пантотеновой кислоты – 6-фосфопан- тетеин (ФП), имеющий SH-группу, подобно HS-КоА. Один их ферментов комплекса, 3-кетоацил-синтаза, также имеет SH-группу. Взаимодействие этих групп обусловливает начало биосинтеза жирной кислоты, а именно пальмитиновой кислоты, поэтому он еще называется "пальмитатсинтаза". Для реакций синтеза необходим НАДФН.

В первых реакциях последовательно присоединяются малонил-S-КоА к фосфопантетеину ацил-переносящего белка и ацетил-S-КоА к цистеину 3-кетоацил- синтазы. Данная синтаза катализирует первую реакцию – перенос ацетильной груп-

пы на С2 малонила с отщеплением карбоксильной группы. Далее в кетогруппа реак-

циях восстановления, дегидратации и опять восстановления превращается в метиленовую с образованием насыщенного ацила. Ацил-трансфераза переносит его на

цистеин 3-кетоацил-синтазы и цикл повторяется до образования остатка пальмити-

новой кислоты. Пальмитиновая кислота отщепляется шестым ферментом комплекса тиоэстеразой.

Удлинение цепи жирных кислот

Синтезированная пальмитиновая кислота при необходимости поступает в эндо-

плазматический ретикулум или в митохондрии. С участием малонил-S-КоА и НАДФН цепь удлиняется до С18 или С20.

Удлиняться могут и полиненасыщенные жирные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая) с образованием производных эйкозановой кислоты (С20). Но двойная

связь животными клетками вводится не далее 9 атома углерода, поэтому ω-3 и

22

ω-6-полиненасыщенные жирные кислоты синтезируются только из соответствующих

предшественников.

Например, при формировании жирных кислот ω-6 ряда линолевая кислота (18:2)

дегидрируется до γ-линоленовой (18:3) и удлиняется до эйкозотриеновой кислоты (20:3), последняя далее вновь дегидрируется до арахидоновой кислоты (20:4).

Для образования жирных кислот ω-3-ряда, например, тимнодоновой (20:5), необ-

ходимо наличие α-линоленовой кислоты (18:3), которая дегидрируется (18:4), удлиняется (20:4) и опять дегидрируется (20:5).

Регуляция синтеза жирных кислот

Существуют следующие регуляторы синтеза жирных кислот.

1.Ацил-S-КоА.

•во-первых, по принципу обратной отрицательной связи ингибирует фермент ацетил-S-КоА-карбоксилазу, препятствуя синтезу малонил-S-КоА;

23

• во-вторых, подавляет транспорт цитрата из митохондрии в цитозоль.

Таким образом, накопление ацил-S-КоА и его неспособность вступить в реакции

этерификации с холестеролом или глицерином автоматически препятствует синтезу новых жирных кислот.

2.Цитрат является аллостерическим положительным регулятором ацетил-S-

КоА-карбоксилазы, ускоряет карбоксилирование собственного производного – аце- тил-S-КоА до малонил-S-КоА.

3.Ковалентная модифика-

ция ацетил-S-КоА-карбоксилазы путем фосфорилирования-

дефосфорилирования. Участву-

ют цАМФ-зависимая протеинкиназа и протеинфосфатаза. Инсу-

лин активирует протеин-

фосфатазу и способствует активации ацетил-S-КоА-

карбоксилазы. Глюкагон и адре-

налин по аденилатциклазному механизму вызывают ингибирование этого же фермента и, следовательно, всего липогенеза.

СИНТЕЗ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ И ФОСФОЛИПИДОВ

Общие принципы биосинтеза

Начальные реакции синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов совпадают и

происходят при наличии глицерола и жирных кислот. В результате синтезируется

фосфатидная кислота. Она может превращаться двумя путями – в ЦДФ-ДАГ или дефосфорилироваться до ДАГ. Последний, в свою очередь, либо ацилируется до

ТАГ, либо связывается с холином и образуется ФХ. Этот ФХ содержит насыщенные

24

жирные кислоты. Данный путь активен в легких, где синтезируется дипальмитоил-

фосфатидилхолин, основное вещество сурфактанта.

ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, далее превращается в фосфолипиды – ФИ, ФС, ФЭА, ФС, кардиолипин.

В начале происходит образование глицерол-3-фосфата и активирование жирных

кислот.

Жирные кислоты, поступающие из крови при

распаде ХМ, ЛПОНП, ЛПВП или синтезированные в

клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-S-КоА в АТФ-

зависимой реакции.

Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием макроэргического

фосфата АТФ. В мышцах и жировой ткани эта реак-

ция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита

гликолиза.

При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-S-КоА синтезируется фосфатидная кислота.

В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота

может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. что определяет ее дальнейшую судьбу:

• если используются пальмитиновая, стеариновая, пальмитоолеиновая, олеиновая кислоты, то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ,

25

• при наличии полиненасыщенных жирных кислот фосфатидная кислота является

предшественником фосфолипидов.

Синтез триацилглицеролов

Биосинтез ТАГ печенью увеличивается при соблюдении следующих условий:

•диета богатая углеводами, особенно простыми (глюкозой, сахарозой),

•повышение концентрации жирных кислот в крови,

•высокие концентрации инсулина и низкие концентрации глюкагона,

•наличие источника "дешевой" энергии, например, такого как этанол.

Синтез фосфолипидов

Биосинтез фосфолипидов по сравнению с синтезом ТАГ имеет существенные особенности. Они заключаются в дополнительной активации компонентов ФЛ –

фосфатидной кислоты или холина и этаноламина.

1. Активация холина (или этаноламина) происходит через промежуточное образование фосфорилированных производных с последующим присоединением ЦМФ.

В следующей реакции активированный холин (или этаноламин) переносится на ДАГ

Этот путь характерен для легких и кишечника.

26

2. Активация фосфатидной кислоты заключается в присоединении к ней ЦМФ с

образованием ЦДФ-ДАГ. Далее к нему присоединяется инозит или серин.

Липотропные вещества

Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, называются липотропными факторами. К ним относятся:

1.Структурные компоненты фосфолипидов: инозитол, серин, холин, этаноламин, полиненасыщенные жирные кислоты.

2.Донор метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина – метионин.

3.Витамины:

•В6, способствующий образованию ФЭА из ФС.

•В12 и фолиевая кислота, участвующие в образовании активной формы метио-

нина.

При недостатке липотропных факторов в печени начинается жировая инфильт-

рация печени.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ТРИАЦИЛГЛИЦЕРИНОВ

Жировая инфильтрация печени.

Главной причиной жировой инфильтрации печени является метаболический блок синтеза ЛПОНП. Так как ЛПОНП включают разнородные соединения, то блок

может возникнуть на разных уровнях синтеза.

• блок синтеза апобелков – нехватка белка или незаменимых аминокислот в пище,

воздействие хлороформа, мышьяка, свинца, СCl4;

27

•блок синтеза фосфолипидов – отсутствие липотропных факторов (витаминов,

метионина, полиненасыщенных жирных кислот);

•блок сборки липопротеиновых частиц при воздействии хлороформа, мышьяка, свинца, СCl4;

•блок секреции липопротеинов в кровь – СCl4, активное перекисное окисление

липидов при недостаточности антиоксидантной системы (гиповитаминозы С, А,

Е);

Также может быть недостаточность апобелков, фофолипидов при относительном

избытке субстрата:

•синтез повышенного количества ТАГ при избытке жирных кислот;

•синтез повышенного количества ХС.

Ожирение

Ожирение – избыточное количество нейтрального жира в подкожной жировой

клеткчатке.

Выделяют два типа ожирения – первичное и вторичное.

Первичное ожирение является следствием гиподинамии и переедания. В здо-

ровом организме количество поглощаемой пищи регулируется гормоном адипоцитов

лептином. Лептин вырабатывается в ответ на увеличение жировой массы в клетке

и, в конечном итоге, снижает образование нейропептида Y (который стимулирует

поиск пищи, и ↑тонус сосудов и ↑АД ) в гипоталамусе, что подавляет пищевое пове-

дение. У 80% лиц с ожирением гипоталамус нечувствителен к лептину. У 20% имеется дефект структуры лептина.

Вторичное ожирение – возникает при гормональных заболеваниях. К таким за-

болеваниям относятся гипотиреоз, гиперкортицизм.

Характерным примером малопатогенного ожирения служит тучность бор-

цов-сумоистов. Несмотря на явный избыток веса, мастера сумо долго сохра-

няют относительно хорошее здоровье благодаря тому, что не испытывают гиподинамии, а прирост веса связан исключительно со специальной диетой, обогащенной полиненасыщенными жирными кислотами.

Сахарный диабет I I типа

Основной причиной сахарного диабета II типа является генетическая предраспо-

ложенность – у родственников больного риск заболеть возрастает на 50%.

Однако диабет не возникнет, если не будет частого и/или длительного повышение глюкозы в крови, что бывает при переедании. В данном случае накопление жира в адипоците является "стремлением" организма предотвратить гипергликемию. Однако в дальнейшем развивается инсулинорезистентность, так как неизбежные изме-

нения адипоцитов ведут к нарушению связывания инсулина с рецепторами. Одновременно фоновый липолиз в разросшейся жировой ткани вызывает увеличение

концентрации жирных кислот в крови, что способствует инсулинорезистентности.

Нарастающая гипергликемия и выброс инсулина приводят к усилению липогенеза. Таким образом, два противоположных процесса – липолиз и липогенез – усиливают-

ся и обуславливают развитие сахарного диабета II типа.

Активации липолиза также способствует часто наблюдающийся дисбаланс между потреблением насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, так

как липидная капля в адипоците окружена монослоем фосфолипидов, которые должны содержать ненасыщенные жирные кислоты. При нарушении синтеза фосфолипидов доступ ТАГ-липазы к триацилглицеролам облегчается и их

гидролиз ускоряется.

28

ОБМЕН ХОЛЕСТЕРОЛА

Холестерол относится к группе соединений, имею-

щих в своей основе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо, и является ненасыщенным спиртом.

Источники

Синтез в организме составляет примерно 0,8 г/сут,

при этом половина его образуется в печени, около 15% в

кишечнике, оставшаяся часть в любых клетках, не утративших ядро. Таким образом, все клетки организма способны синтезировать холестерол.

Из пищевых продуктов наиболее богаты холестеролом (в пересчете на 100 г

продукта):

•сметана 0,002 г

•сливочное масло 0,03 г

•яйца 0,18 г

•говяжья печень 0,44 г

Вцелом за сутки с пищей поступает в среднем 0,4 г.

Примерно 1/4 часть всего холестерола в организме этерифицирована полинена-

сыщенными жирными кислотами. В плазме крови соотношение эфиров холестерола

к свободному холестеролу составляет 2:1.

Выведение

Выведение холестерола из организма происходит практически только через кишечник:

•с фекалиями в виде холестерола и образованных микрофлорой нейтральных стеринов (до 0,5 г/сут),

•в виде желчных кислот (до 0,5 г/сут), при этом часть кислот реабсорбируется;

•около 0,1 г удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез,

•примерно 0,1 г превращается в стероидные гормоны.

Функция

Холестерол является источником

•стероидных гормонов – половых и коры надпочечников,

•кальцитриола,

•желчных кислот.

Кроме этого, он является структурным компонентом мембран клеток и вносит

упорядочивание в фосфолипидный бислой.

Биосинтез

Происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-S-КоА, поступающий сюда в составе цитрата, как и

при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул

АТФ и 13 молекул НАДФН.

Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруп-

пировать в несколько этапов.

1.Синтез мевалоновой кислоты

2.Синтез изопентенилдифосфата.

29

3.Синтез фарнезилдифосфата.

4.Синтез сквалена.

5.Синтез холестерола.

Регуляция синтеза холестерола

Основным регуляторным ферментом является гидрооксиметилглутарил-S-

КоА-редуктаза:

•во-первых, по принципу обратной отрицательной связи она ингибируется конечным продуктом реакции -

холестеролом.

•во-вторых, ковалентная

модификация при гормо-

нальной регуляции: инсу-

лин, активируя протеинфосфатазу, способствует

переходу фермента гидро-

окси-метил-глутарил-S- КоА-редуктазы в активное

состояние. Глюкагон и ад-

реналин посредством аденилатциклазного механиз-

ма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит

его в неактивную форму.

Транспорт холестерола и его эфиров.

Осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика

• образуются в печени de novo и в крови из ЛПОНП

30

•состав: 25% белки, 7% триацилглицеролы, 38% эфиров ХС, 8% свободного ХС,

22% фосфолипидов. Основным апо-белком является апоВ-100.

•нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л

•самые атерогенные

Функция

1.Транспорт ХС в клетки, использующие его для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюко- и минералокортикоидов (кора надпочечников), хо-

лекальциферола (кожа), утилизирующие ХС в виде желчных кислот (печень).

2.Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в

•некоторые клетки рыхлой соединительной ткани – фибробласты, тромбоциты,

эндотелий, гладкомышечные клетки,

•эпителий гломерулярной мембраны почек,

•клетки костного мозга,

•клетки роговицы глаз,

•нейроциты,

•базофилы аденогипофиза.

Особенностью клеток этой группы является наличие лизосомальных кислых гидролаз, расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.

На клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. При взаимодействии ЛПНП с рецептором проис-

ходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, аминокислоты, глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран. Излишки мембран-