ЭКЗАМЕН 2015 / Теория ответы по вопросам / Диабетическая нейропатия

Доклад на тему: Полинейропатии. Диабетическая нейропатия.

Выполнила: студентка гр. 444

Федяй В.В.

Полинейропатия - множественное поражение периферических нервов, проявляющееся периферическими параличами, нарушениями чувствительности, трофическими и вегето-сосудистыми расстройствами преимущественно в дистальных (отдаленных) отделах конечностей. Характерной особенностью полинейропатий является первоначальное появление этих симптомов в стопах или кончиках пальцев кистей рук с постепенным подъемом их вверх по конечностям, а также симметричность проявлений в ногах или руках с двух сторон. В далеко зашедших случаях пораженными оказываются все четыре конечности.

Причины полинейропатий крайне многообразны. Это - различные интоксикации (алкогольная, лекарственная, некоторыми химикатами, металлами и т.д.), заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, болезни щитовидной железы), заболевания внутренних органов (прежде всего, печени), ревматологические заболевания, онкологические заболевания, иммунологические заболевания, а также генетические болезни.

Клиника.

Симптоматика включает следующие признаки: нарушение двигательных функций - прогрессирующая мышечная слабость в дистальных отделах конечностей с атрофией мышц; нарушения чувствительности - боль, снижение тактильной чувствительности (иногда бывает повышенная чувствительность), ощущение «ползания мурашек по коже», покалывания, постепенное снижение также болевой и вибрационной чувствительности. Появляются признаки нарушения питания кожи и ногтей (ломкость ногтей, истончение кожи, трофические расстройства вплоть до язв).

Чаще других форм встречается диабетическая полинейропатия. Она отмечается более чем у 75% больных сахарным диабетом. Как правило, симптомы полинейропатии появляются через несколько лет после начала диабета, хотя могут быть и первыми его проявлениями (при скрытом течении диабета). Симптомы полинейропатии появляются вначале в стопах, а затем, значительно позже, в кистях. Поражение стоп всегда более выражено. Чаще всего пациенты испытывают боли. Характер болей может быть различен. Как правило, возникают стреляющие, прокалывающие, дергающие боли, реже - тупые, ноющие. Боли беспокоят преимущественно в ногах, усиливаются в покое, в ночные часы. При нормализации уровня глюкозы в крови боль может исчезнуть, хотя другие симптомы полинейропатии могут сохраняться еще в течение длительного периода времени. Боль часто сопровождается ощущением покалывания, «ползания мурашек», чувством жжения. Возможно появление неспособности различать горячее и холодное (что повышает риск возникновения ожогов или обморожений). Наиболее частым, а порой и единственным признаком диабетической полинейропатии, является чувство онемения. Возникает потеря способности чувствовать движение в стопах, нарушается чувство равновесия, что повышает риск падения. При этом больные испытывают особенные трудности при ходьбе в темноте. На более поздних стадиях развития полинейропатии появляется мышечная слабость, похудание мышц, возникает деформация в пальцах и стопах («молоточкообразные» пальцы).

Диагностика.

При появлении вышеописанных жалоб больной должен быть осмотрен неврологом. Для определения степени выраженности полинейропатии, выявления скрытых форм заболевания используются дополнительные методы обследования, позволяющие оценить состояние периферических нервов. К ним относятся электронейромиография ( ЭНМГ ), количественное сенсорное тестирование.

Лечение.

Базисным лечением является медикаментозная терапия, также широко используются физиотерапия, ЛФК, а в случае развития парезов - двигательная реабилитация.

Поскольку большая часть полинейропатий является следствием других заболеваний лечение носит длительный характер и состоит, как правило, из периодически повторяющихся курсов. В случае компенсации основного заболевания (нормализации уровня глюкозы крови при сахарном диабете, гормонов щитовидной железы при гипотиреозе и т.д.), а также при своевременно начатом лечении, удается достичь хорошего и стойкого лечебного эффекта. В случаях неуклонного прогрессирования основного заболевания, а также при наличии неустранимого генетического дефекта, речь идет, прежде всего, о стабилизации течения полинейропатии или о замедлении ее прогрессирования.

Диабетическая полинейропатия: эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

Эпидемиология

Сахарный диабет (СД) в связи с огромной распро­страненностью, а также самой ранней из всех хрониче­ских заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью считается неинфекционной эпидемией XXI века. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических забо­леваний (более 300 000 летальных исходов ежегодно) [9]. Распространенность СД во всем мире в последние годы составила 2,8% (более 190 млн человек). По прогнозам, к 2030 г. СД будут страдать около 2030 г. — 366 млн (4,4%) [87]. В России за последние 15 лет число больных СД возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2—4% популяции [3]. Приблизительно у 30—60% больных СД развивается периферическая нейропатия, около 10—30% из них испы­тывают боль [71]. Хроническая нейропатическая боль (НБ) наблюдается у 8—26% больных СД [26, 27]. По дан­ным исследования, проведенного в Великобритании [26], общая распространенность хронической (более 1 года) болевой периферической нейропатии среди больных СД составила 16,2% по сравнению с 4,9% в общей популяции. В исследовании [49], проводившемся в Японии в течение 20 лет, были получены сходные данные: 13% больных СД отмечали периодическую сильную боль в конечностях. По данным D. Ziegler и соавт. [91] дистальная симметрич­ная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия выяв­ляется у 30% больных СД в условиях стационара и у 25% пациентов, наблюдающихся амбулаторно. Дистальная симметричная полинейропатия является наиболее часто встречающейся формой ДПН и составляет 75% от всех диабетических нейропатий [19]. Нередко наблюдается со­четание ДПН с неврозоподобными и депрессивными рас­стройствами [77], которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой — как проявле­ние диабетической энцефалопатии. Симптомы депрессии

Экспериментальные исследования предполагают многофакторный патогенез ДПН [52]. Самыми важными этиологическими факторами ДПН являются неудовлет­ворительный контроль содержания глюкозы в крови, дли­тельность диабета, уровень артериальной гипертензии, возраст, курение, гипоинсулинемия, дислипидемия [89]. Исследования DCCT [28] и UKPDS [74] показали, что ин­тенсивный контроль уровня глюкозы и артериального давления снижает риск осложнений, связанных с СД. Ин- сулинотерапия в виде длительных подкожных инфузий снижает частоту развития ДПН на 64% в течение 5 лет от начала лечения заболевания [13]. Таким образом, наибольшее значение в развитии ДПН имеет хроническая ги­пергликемия.

Развитие этого осложнения СД обусловлено как ме­таболическими (активация полиолового пути метаболиз­ма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями с форми­рованием эндоневральной гипоксии на фоне снижения продукции оксида азота и развития окислительного стрес­са [23]. Следует отметить, что в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование белков нерва, нарушая их функцию. В нервной системе в первую очередь повреждается структура миелина и тубулина, что приводит к хроническому замедлению проведения воз­буждения по нерву, нарушению аксонального транспор­та, структурному повреждению волокон периферического нерва, а также нарушению функциональной активности [4]. Увеличение количества конечных продуктов гликози- лирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидант- ной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы (активация полиолового пути осу­ществляется посредством фермента альдозоредуктазы) и изменения синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса, который через активирование транскриптационного фактора Nf-kB не­посредственно изменяет функцию многих генов, ответ­ственных за синтез белков, являющихся компонентами клеток сосудистой стенки и других тканей организма [8]. Активация сорбитолового пути обмена глюкозы при СД приводит к накоплению сорбитола в периферическом не­рве. Активация полиолового пути утилизации глюкозы вызывает изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, приводя к формированию фе­номена псевдогипоксии с активацией протеинкиназы С. Повышение активности альдозоредуктазы при активации полиолового пути приводиткистощению НАДФ (никотин- амидадениндинуклеотидфосфат)-Н и ухудшению образо­вания глутатиона, являющегося одним из важнейших ан- тиоксидантов, ослабляя тем самым антиоксидантную за­щиту в условиях характерного для СД избыточного обра­зования свободных радикалов. Поскольку мембраны шванновских клеток образованы в основном липидами, активация процессов перекисного окисления липидов способствует их дестабилизации и разрушению. Следует подчеркнуть, что НАДФ-Н является необходимым ком­понентом NO-синтазы, недостаточное образование N0 ухудшает кровоснабжение нерва [20]. При СД отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. В наибольшей степени поражаются эндоневральные сосу­ды. Выявлена обратная корреляция между толщиной ба- зальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плот­ностью волокон в нерве при СД, что свидетельствует о роли нарушений эндоневрального кровотока в развитии ДПН. При диабетической нейропатии уменьшается периваску- лярная иннервация [37]. Прогрессирование ДПН проис­ходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации [78].

При ДПН непосредственной причиной боли и таких сопровождающих ее явлений, как гипералгезия, аллоди- ния или дизестезия, чаще всего является повреждение А6- и С-волокон [11, 79] в результате метаболических измене­ний в нейронах и капиллярах вследствие гипергликемии [80]. Часто наблюдается сочетание симптомов выпадения и раздражения. Детали этого процесса остаются неясны­ми, но, по-видимому, важную роль играют сенситизация периферических ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, эктопическая спонтанная активность частич­но поврежденных участков нервных волокон и регенери­рующих аксональных отростков, эфаптическая (без уча­стия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим при их контакте. Важное значение имеет вторич­ная функциональная реорганизация центральных нейро­нов под действием усиленной периферической афферен- тации, в частности центральная сенситизация на уровне задних рогов спинного мозга и ряда супраспинальных структур. В экспериментальных моделях на животных с искусственно вызванным диабетом показано увеличение возбудимости нейронов дорсальных рогов спинного моз­га, отражающей наличие центральной сенситизации [50]. Центральная сенситизация является одной из главных причин возникновения гипералгезии и аллодинии. Кроме того, в патогенез хронической ДПН значительный вклад вносит дисбаланс и снижение активности нисходящих ингибирующих серотонинергических и норадренергиче- ских систем ствола мозга [88]. Одним из универсальных механизмов НБ при ДПН служит также повышение воз­будимости мембран нервных волокон, связанное с повы­шением экспрессии потенциал-зависимых натриевых ка­налов [30].

Клиническая картина

Клиническая картина ДПН определяется выражен­ностью метаболических расстройств и степенью структур­ных изменений в периферической нервной системе [1]. Поражение волокон малого диаметра проявляется нару­шением или потерей болевой и температурной чувстви­тельности, а также вегетативно-трофическими расстрой­ствами [10, 11], которые могут приводить к формирова­нию диабетической стопы (возникновение язв на ногах с последующей гангреной и ампутацией), что оказывает основное влияние на качество жизни больных с СД [69]. Поражение миелинизированных толстых волокон вызы­вает чувство онемения, нарушение тактильной, мышечно- суставной, дискриминационной чувствительности, что в тяжелых случаях приводит к сенсорной атаксии (атакти- ческая походка), которая нарушает повседневную актив­ность больных, нередко приводит к падениям и перело­мам [89].

Для ДПН наиболее характерна постоянная жгучая, зудящая, мозжащая или холодящая боль, реже отмечается более острая пронизывающая, простреливающая, режу­щая, рвущая, колющая боль [10]. Боль обычно сопрово­ждается изменением чувствительности и, как правило, локализуется в той же зоне. В большинстве случаев боль начинается с наиболее дистальных отделов — подошвен­ной поверхности стоп, что объясняется поражением пре­жде всего наиболее длинных нервных волокон, а затем, как и другие симптомы полинейропатии, может распро­страняться в проксимальном направлении. Боль может быть спонтанной, сопровождающейся «положительны­ми» сенсорными симптомами типа парестезий и дизесте- зий, или вызванной. К вызванной боли относится гипер­алгезия и аллодиния. Вследствие гипералгезии и аллоди­нии кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения одеяла, а иногда и обычного белья. По мере прогрессиро- вания и углубления гипестезии боль может замещаться онемением, а болезненный участок — смещаться в прок­симальном направлении. Часто боль отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Постоянная, мучительная, плохо поддающаяся лечению, боль нередко приводит и к эмоциональной угнетенности, что в свою очередь усиливает болевые ощущения [79].

В случае дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полинейропатии симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, оне­мение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже — на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение всех видов чувствительности по типу «носков» и «перчаток». Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конеч­ных ветвей большеберцового и/или малоберцового не­рвов — атрофии мышц, формирование «отвисающей» или «когтистой» стопы. У части больных проявление дисталь­ной симметричной сенсомоторной полинейропатии вы­ражено незначительно, ограничиваясь чувством онеме­ния и парестезиями стоп (ощущение «песка в ногах», «хождения по гальке»). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых резких бо­лей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения ино­гда достигают значительной интенсивности, распростра­няются на область голени и бедра, носят гиперпатический характер, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает резкое усиление боли. Такие боли плохо поддаются лечению и могут сохраняться месяцы и даже годы. Происхождение подобного рода болей связано с по­ражением симпатической нервной системы.

Диагностика

Диагностика ДПН базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полинейропатическом типе чувствительных расстройств. Для подтверждения диагноза дистальной симметричной сенсомоторной ДПН используют электронейромиогра- фию (ЭНМГ) и исследование вегетативных кожных сим­патических потенциалов (ВКСП) [1, 10]. При ЭНМГ вы­является удлинение латентных периодов (ЛП) и снижение амплитуды потенциалов действия, снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и сенсорным волокнам. Таким образом, симптоматика ДПН достаточно типична [9]: боль, жжение, онемение, парестезии; нарушения чувствительности всех модально­стей; снижение или отсутствие ахиллова и коленного реф­лексов; изменения параметров ВКСП, амплитуды и ЛП сенсорных и моторных ответов, СРВ по нервам по дан­ным ЭНМГ.

Диагностическими критериями ДПН [31] являются: 1) наличие СД; 2) продолжительная хроническая гипергли­кемия; 3) наличие дистальной симметричной сенсомотор- ной полинейропатии; 4) исключение других причин сенсо­моторной полинейропатии; 5) диабетическая ретино- и нефропатия, близкие по тяжести к полинейропатии.

Лечение

Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе бо­ли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нор­мализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли [10, 79]. Эффект ин- сулинотерапии при лечении ДПН показан в ряде крупно­масштабных мультицентровых исследований [28, 75]. Следует помнить, что существует гликемический порог, преодоление которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и прогрессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длитель­ность. Поддержание нормогликемии в течение длитель­ного времени у больных с ДПН приводит к замедлению прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно важно, но не способствует быстрой лик­видации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное па­тогенетическое и симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома.

Патогенетическая терапия. В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является применение препа­ратов, обладающих антиоксидантным действием [2, 12]. Патогенетическая терапия ДПН направлена на восста­новление пораженных нервов и включает в себя исполь­зование прежде всего а-липоевой кислоты и бенфотиами- на, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозо- редуктазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии [78].

а-Липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. В ряде исследований показано, что ее применение в дозе 600 мг/день внутривенно или перо- рально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клиниче­ски значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [6, 90]. В рандомизирован­ном плацебо-контролируемом 3-недельном исследовании [43] показано уменьшение выраженности ДПН и болево­го синдрома у пациентов с диабетом на фоне лечения бен- фотиамином в дозе 200—300 мг/сут. Данные об эффектив­ности и профиле безопасности позволяют рассматривать а-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты пер­вой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [76]. В мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях [64] 1335 паци­ентов с ДПН показано, что прием ацетил^-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 мес значительно уменьшал интенсивность боли.

Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет про­гноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиниче­ским улучшением. В то же время даже при негрубой по- линейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, очень часто являющийся ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к наруше­ниям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапи­ей чрезвычайно важно проводить своевременную симпто­матическую терапию НБ.

Симптоматическая терапия. Болевая форма ДПН оказывает существенное влияние на качество жизни па­циентов [57]. Несмотря на это, имеются данные, что око­ло 39% больных с СД не получают какого-либо лечения по поводу НБ [26].

Простые анальгетики и нестероидные противовоспа­лительные препараты в лечении болей при ДПН не реко­мендуются из-за их неэффективности [11, 78]. К сожале­нию, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему полу­чают эти препараты, что чрезвычайно опасно при дли­тельном применении (осложнения со стороны желудочно- кишечного тракта, печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются антиде­прессанты, антиэпилептические препараты (АЭП), опио- иды и местные анестетики.

Эффективность применения трициклических анти­депрессантов (ТЦА) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований [51, 68]. Наиболее распростра­ненные препараты этой группы, применяемые для лече­ния болевых полинейропатий — амитриптилин и имипра- мин [5, 27]. Стандартная эффективная анальгетическая доза для амитриптилина составляет не менее 75 мг/сут, однако в ряде случаев она может достигать 100—125 мг/ сут. NNT (Number Needed to Treat, число пацентов, кото­рое должно быть пролечено для получения одного поло­жительного результата) колеблется от 1,8 до 2,6. Благодаря медленному титрованию можно уменьшить частоту и вы­раженность побочных эффектов ТЦА [10, 17], тем не ме­нее их применение ограничено выраженными побочными эффектами [51]. Поэтому лечение ТЦА лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при веге­тативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано [44].

В ряде исследований показана эффективность лече­ния пациентов ДПН селективными ингибиторами обрат­ного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). При лечении венлафаксином в дозе 150—225 мг/сут NNT составило 4,6 (2,9—10,6) [62, 67], дулоксетином в дозе 60— 120 мг/сут — 5,2 (3,7—8,5) [39, 59]. Следует отметить, что более низкие дозы венлафаксина ингибируют только об­ратный захват серотонина, более высокие — и обратный захват норадреналина. Зависящее от дозы действие этого лекарственного средства поддерживает гипотезу о том, что уменьшающий боль эффект зависит в большей степе­ни от активации нисходящих норадренергических систем. Наблюдалось относительно низкое количество побочных эффектов, среди которых ведущими были сонливость и тошнота, и только у очень малого количества пациентов наблюдались сердечные аритмии [62]. При сравнении эф­фективности, безопасности и толерантности венлафакси- на и имипрамина было зарегистрировано значительное уменьшение интенсивности боли (по сравнению с плаце­бо) в течение 4-недельного периода увеличения доз дан­ных препаратов, причем различий в частоте возникнове­ния побочных эффектов обнаружено не было. В группе больных, принимавших венлафаксин, чаще наблюдалась общая слабость, в то время как ксеростомия и потоотделе­ние были ведущими симптомами у пациентов, лечивших­ся имипрамином [67]. Таким образом, венлафаксин — эффективное, безопасное, хорошо переносимое, лекар­ственное средство при лечении ДПН. Наступление про­тивоболевого эффекта отмечается уже на 2-й неделе тера­пии [47]. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях [39, 59, 83] длительностью 12—13 нед показана эффективность применения дулоксе- тина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с ДПН; обнару­жено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных по сравнению с 24% пациентов, принимав­ших плацебо. При этом NNT составил 5,1 (3,9—7,3). По­бочные эффекты в виде умеренной тошноты, сонливости, запоров, сухости во рту встречались достоверно чаще при использовании дулоксектина (15%) по сравнению с пла­цебо (8%). Побочные эффекты усиливались при увеличе­нии дозы дулоксетина. Также показана эффективность и безопасность применения дулоксетина при длительной (52 нед) терапии ДПН [81, 84].

Для лечения НБ широко применяются антиэпилеп­тические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фе- нитоин, топирамат, вальпроаты, зомизамид [45]. В недав­нем двойном слепом 16-недельном исследовании показа­на эффективность применения окскарбазепина в дозе 300—1800 мг/сут (NNT 5,9 (3,2—42,2)) при лечении боле­вой ДПН [29]. При лечении болевой формы ДПН показа­на также высокая эффективность и безопасность ламо- триджина [48]. При лечении ламотриджином больных СД с болевой формой нейропатии NNT составило 4,0 (2,1— 42) [32]. В одном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 53 больных диабетом, был об­наружен сравнимый эффект при лечении болевой ДПН ламотриджином и амитриптилином при меньшем коли­честве побочных эффектов у ламотриджина [46]. Также показано, что топирамат является таким же эффективным препаратом, как и другие средства, используемые для ле­чения болевой ДПН, хотя его действие наступает медлен­нее, чем у прегабалина [58, 72].

Среди антиконвульсантов, применяемых при лече­нии болевой ДПН, наиболее эффективными являются га- бапентин (нейронтин) в дозе от 1200 до 3600 мг/сут и пре- габалин (лирика) в дозе от 150 до 600 мг/сут [16, 18, 34, 61, 65, 73]. В 8-недельном мультицентровом исследовании, включавшем 165 больных диабетом с болевой нейропати- ей, у 60% пациентов, принимавших габапентин в дозе 3600 мг/сут, наблюдалось умеренное уменьшение интен­сивности боли по сравнению с 33% больных, принимав­ших плацебо. Самыми частыми (23% больных) побочны­ми эффектами были головокружение и сонливость. Об эффективности и безопасности прегабалина сообщалось в обобщающем анализе 11 исследований длительностью от 5 до 13 нед [35], включавших в себя 1510 больных с бо­левой формой ДПН. Уменьшение боли > 50% наблюда­лось у 47% больных, принимавших прегабалин в дозе 600 мг/сут, у 39% — по 300 мг/сут, у 27% — по 150 мг/сут и у 22% принимавших плацебо. NNT для различных доз пре­габалина составило 4,0, 5,9 и 12,0 соответственно. Самы­ми частыми побочными эффектами являлись головокру­жение (22%), сонливость (12,1%), периферический отек (10%), головная боль (7,2%), увеличение массы тела (5,4%). Механизм действия габапентина, по-видимому, основан на способности связываться с а₂6-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к торможению притока ионов Са²⁺ к нервным окончани­ям и, следовательно, снижает выброс глутамата и субстан­ции Р из пресинаптических терминалей, что сопровожда­ется снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат также воз­действует на NMDA-рецепторы, снижает активность на­триевых каналов, а также увеличивает синтез ГАМК. Га- бапентин является достаточно эффективным препаратом при болевых формах ДПН (NNT — 3,7), в то же время ха­рактеризуясь относительно невысокой частотой и выра­женностью побочных эффектов в виде седации, голово­кружения, слабости [85, 86]. Действие прегабалина по своему механизму близко к действию габапентина [70], однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентра­ции препарата в плазме крови при изменении дозы [41]. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габа- пентином (33—66%). Вследствие этого препарат эффекти­вен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и вы­раженностью побочных эффектов, особенно седации. Однако его эффективность несколько ниже — NNT со­ставляет 4,2 [61].