Слесарев. Основы Химии живого

Мочевина гидролизуется медленно даже при кипячении с водой; процесс ускоряется в присутствии кислот или щелочей:

H2N—СО—NH2 + Н20 —► 2NH3+C02

В присутствии фермента уреазы мочевина гидролизуется очень быстро, что очень важно для обмена веществ у животных и круговорота азота в биосфере.

По химическим свойствам мочевина похожа на амиды карбо­ новых кислот (разд. 19.2.3) с тем отличием, что у мочевины бо­ лее выражены нуклеофильные и комплексообразующие свойства, так как в ее молекуле карбонильная группа связана с двумя ами­ ногруппами. Мочевина как нуклеофил сравнительно легко ацилируется, образуя азотсодержащие гетероциклические соединения. Ацилирование мочевины малоновой кислотой приводит к барби­ туровой кислоте, являющейся пиримидиновым производным:

Мочевая кислота и ее соли (ураты) плохо растворимы в во­ де. Поэтому при нарушениях обмена веществ возможно отло­ жение мочевой кислоты в суставах, что приводит к заболева­ нию подагрой. Камни мочевого пузыря и почек состоят из мо­ чевой кислоты и ее солей уратов (разд. 11.4).

При нагревании мочевины до 140 °С одна молекула мочеви­ ны, отщепляя аммиак, ацилирует другую молекулу мочевины, образуя биурет:

2H2N— С— NH2 140 H2N— С— NH— С— NH2 + NH3

биурет

611

Биурет в щелочной среде с катионами меди(П) дает фиолето­ вое окрашивание, обусловленное образованием хелатного ком­ плекса (биуретовая реакция):

NH2 NH2T

Мочевина широко применяется в качестве пролонгированного азотного удобрения и добавки к кормам жвачных животных, у которых в первом отделе желудка (рубец) имеются микроорга­ низмы, использующие ее для синтеза аминокислот, необходимых организму хозяина. В медицине мочевину применяют в основном

вкачестве дегидратирующего средства для предупреждения и уменьшения отека мозга и токсического отека легких, а также как средство, понижающее внутриглазное давление. В основе этого эффекта, кроме явления осмоса, вероятно, лежит способ­ ность мочевины влиять на пространственную структуру воды в растворе. Дезинфицирующие свойства мочи и использование ее

вуринотерапии, возможно, также связаны с особой пространствен­ ной структурой воды в ней. Эта структура воды формируется в почечной системе, но при хранении in vitro в результате теплово­ го движения она разрушается, и целебность мочи уменьшается.

Возвратимся к проблеме обезвреживания аммиака у живых су­ ществ. В отличие от млекопитающих, организм птиц и пресмыка­ ющихся очищается от аммиака, превращая его сложным путем в мочевую кислоту. Из-за низкой растворимости в воде помет птиц, называемый гуано, представляет собой полутвердую массу, состоя­ щую из кристаллов мочевой кислоты и небольшого количества во­ ды. Богатейшие залежи гуано, используемого как удобрение, со­ средоточены в местах гигантских птичьих базаров. В современных условиях источником гуано являются крупные птицефабрики.

2 3 .3 . АЗОТСОДЕРЖ АЩ ИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Гетероциклическими называют органические соединения, в со­ став цикла которых помимо атомов углерода входят один или не­ сколько атомов других элементов - гетероатомов. Наиболее важное значение имеют гетероциклы, содержащие атомы N, О и S. Вклю­ чение этих гетероатомов вместо групп —СН=СН—, —СН= или —СН2— в циклическую систему не очень сильно изменяет об­ щую геометрию молекулы и мало влияет на напряжение в цик­ ле. Особый интерес вызывает обширная группа гетероциклов, имеющих циклические сопряженные системы кратных связей, в которых может принимать участие неподеленная электронная

612

пара гетероатома, находящаяся на /7-орбитали. Такого рода ге­ тероциклы напоминают своей устойчивостью бензол и получи­ ли название ароматические гетероциклы. Именно эти соедине­ ния, содержащие в цикле один или несколько атомов азота, и будут объектом нашего рассмотрения.

Пятичленные гетероциклы. Пятичленные гетероцикличе­ ские соединения можно рассматривать как продукт замещения в бензольном цикле одной группировки —СН=СН— на гетеро­ атом с неподеленной парой электронов. Внимание будет уделено пирролу, индолу и имидазолу, поскольку эти азотсодержащие со­ единения или их производные составляют основу многих природ­ ных биологически активных веществ и лекарственных средств.

П и р р о л . Молекула пиррола содержит систему сопряжен­ ных связей, включая неподеленную пару электронов атома азота:

Степени окисления углеродных атомов

связи между ними расположены в одной плоскости. Неподеленная электронная пара атома азота находится на р-орбитали и участвует в сопряжении с 71-электронами соседних двойных связей. Энер­ гия делокализации электронов в 71-системе пиррола составляет 110 кДж/моль, следовательно, он имеет ароматический характер. Атом азота является донором электронной пары для л-системы, поэтому на углеродных атомах цикла плотность л-электронов увеличена, причем в a-положении больше, чем в Р-положении. Это делает пиррол электроноизбыточным гетероциклом, благо­ даря чему он легче вступает в реакции электрофильного заме­ щения по сравнению с бензолом и легко окисляется.

Пиррол - бесцветная жидкость (т. кип. 131 °С) с запахом хло­ роформа, практически нерастворимая в воде и быстро темнею­ щая на воздухе из-за окисления. Молекула пиррола содержит полярную связь N—Н и является очень слабой NH-кислотой (рКа = 17,5). При взаимодействии со щелочными металлами пиррол образует соли, устойчивые в отсутствие воды:

о

рЛГ0(ВН+) = -3,8

неустойчив, легко лолимеризуется

613

Поскольку неподеленная электронная пара атома азота делокализована, то пиррол является очень слабым основанием. В сильнокислой среде ароматическая система пиррола наруша­ ется вследствие протонирования, и он легко полимеризуется с образованием темной смолы. Поэтому пиррол называют ацидофобныМу т. е. не выдерживающим присутствия кислот.

Реакции электрофильного замещения в пирроле обычно про­ водят в щелочной среде. Даже такой слабый электрофил, как I2 , в этих условиях замещает четыре водородных атома пиррола, об­ разуя тетраиодпиррол:

+ 4NaOH —► :мJk: + 4NaI + 4Н20

т N

1 Н 1

тетраиодпиррол

Реакция сопровождается окислением углеродных атомов пир­ рола и восстановлением атомов иода.

Наиболее реакционноспособно к электрофильному замещению в пирроле a-положение. Так, конденсацией пиррола с муравьи­ ной кислотой можно получить порфин:

Эта конденсация, естественно, тоже сопровождается окис­ лением а-углеродных атомов пиррола и восстановлением угле­ родных атомов муравьиной кислоты.

Плоский макроцикл порфина является ароматической со­ пряженной системой, я-электронное облако которой содержит 26 электронов (22 электрона одиннадцати двойных связей и две неподеленные электронные пары двух атомов азота). Это соот­ ветствует правилу ароматичности 4п+2, где п = 6. Порфины, частично или полностью замещенные в пиррольных циклах, на­ зываются порфиринами. Это активные хелатообразующие четырехдентатные лиганды, входящие в состав важных природных комплексных соединений: гемоглобина, цитохромов, хлорофилла (разд. 10.4).

При биологическом окислении в печени гемоглобина и дру­ гих порфиринсодержащих метаболитов образуются билирубиноидЫу содержащие линейную тетрапиррольную систему. Наиболее важный из них - билирубин имеет оранжевую окраску.

614

Эти вещества являются пигментами желчи, часть которых выде­ ляется с мочой, сообщая ей характерный желтый оттенок. Они же вызывают пожелтение кожи при желтухе, что свидетельствует о чрезмерном разрушении порфинсодержащих метаболитов в печени.

При гидрировании пиррола происходит постепенное присоеди­ нение водорода по кратным связям:

При этом ароматическая система пиррола разрушается и атом азота переходит в вр3-состояние. В результате основность полученных соединений намного выше, чем основность пиррола (рйГа(ВН+) —-3,8). Так, для пирролидина рйГа(ВН+) ** 11,3. Пирролидиновое кольцо входит в состав а-аминокислот (пролин, гидроксипролин), а также алкалоидов (никотин):

____ НОу^

циклическим соединением, состоящим из бензольного и пирроль-

В отличие от пиррола, в индоле электрофильные реагенты прежде всего атакуют углеродный атом в положении 3, что обусловлено влиянием бензольного цикла. Индол, подобно пирролу, практиче­ ски не обладает основными свойствами, ацидофобен, ведет себя как слабая NH-кислота (рКа = 17), легко окисляется, из-за чего быстро темнеет на воздухе.

615

Среди биологически активных производных индола прежде всего следует отметить а-аминокислоту - триптофан. В орга­ низме триптофан гидроксилируется в 5-гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования превращается в се­ ротонин. Серотонин играет исключительно важную роль в обме­ не веществ у высших млекопитающих, регулируя передачу им­ пульсов в нервных тканях и кровяное давление.

Производными индола являются наиболее сильные галлюци­ ногены: псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Последний - наиболее сильнодействующий наркотик, его дейст­ вующая доза около 10_3 мг. Эти галлюциногены - антагонисты серотонина, поэтому их применение нарушает концентрацию се­ ротонина в мозге, что приводит к отклонению от нормального психического состояния.

И м и д а з о л . Замена в пирроле группы =СН — в (3-положе-

обеспечивает имидазолу слабые кислотные свойства (рКа = 14,2).

Атом азота в положении 3 находится в sp2-П состоянии, поэто­ му его неподеленная электронная пара участвует в сопряжении и обеспечивает гетероциклу основные свойства (рйГа(ВН+) = 6,95).

616

Таким образом, имидазол - амфолит из-за наличия в молекуле и кислотного, и основного центров, поэтому у него имеются пре­ красные возможности для межмолекулярной ассоциации за счет водородных связей:

линейный (цепной) ассоциат с переносом протона по эстафетному механизму

H N ^ №—HN(^ №—HN*^ №

ассоциаты-димеры с протонной таутомерией

Следствием подобной ассоциации является быстрый межмолекулярный обмен протонами, который приводит в случае ли­ нейных ассоциатов к переносу протона по эстафетному механиз­ му, а в случае димеров - к прототропной таутомерии. Прототропная таутомерия между димерами имидазола приводит к тому, что его производные, имеющие одинаковые заместители в разных положениях 4 и 5, неразличимы, поскольку они являют­ ся быстровзаимопревращающимися (менее 0,1 с) таутомерами, т. е. фактически одним и тем же веществом.

Имидазол и его производные, являясь, подобно молекуле во­ ды, одновременно и донорами и акцепторами протонов, обладают исключительной способностью катализировать электрофильнонуклеофильные реакции. Это обусловлено их способностью одно­ временно и согласованно воздействовать на электрофильные и нуклеофильные центры взаимодействующих соединений. Такое свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, способствующих гидролизу слож­ ных эфиров, амидов и пептидов.

Высокая поляризуемость имидазола и его производных и по­ вышенная нуклеофильность атома N-З делают эти соединения активными лигандами по отношению к катионам d-металлов. Поэтому во многих металлопротеидах связь белка с катионом металла осуществляется через атом N-З имидазольного замести­ теля а-аминокислоты гистидина.

Гистидин является одной из природных незаменимых а-ами- нокислот, содержащей имидазольный заместитель. Белки, со­ держащие гистидин, благодаря имидазольному заместителю спо­ собны: поддерживать нейтральную среду pH » 7 биологических систем, выступать катализаторами электрофильно-нуклеофильных реакций и образовывать достаточно прочные комплексы-металло- протеиды. При декарбоксилировании гистидина образуется гис­ тамин, играющий важную роль в стимуляции сокращения

617

мускулатуры кишечника, спастических сокращений бронхов, а также в развитии аллергических и иммунных реакций:

+

Шестичленные гетероциклы. Среди шестичленных азотсо­ держащих гетероциклов рассмотрим пиридин, пиримидин и их производные.

П и р и д и н - бесцветная жидкость, хорошо смешивается с водой и органическими растворителями, имеет неприятный ха­ рактерный запах. Пиридин токсичен, поражает центральную нервную систему.

Степени окисления углеродных атомов в пиридине

Пиридин является ароматическим соединением. Атомы угле­ рода пиридинового кольца находятся в вр*-гибридном состоянии, а атом азота - в состоянии sp2-II. В образовании циклической я- сопряженной системы участвуют шесть /г-электронов (по одному от каждого атома цикла, включая гетероатом). Поскольку электро­ отрицательность атома азота по сравнению с углеродом больше, то азот стягивает к себе я-электронное облако, понижая электронную плотность ароматического кольца. Из-за этого пиридин является

электронодефицитным соединением и труднее, чем бензол, всту­ пает в реакции электрофильного замещения. В пиридине элек­ тронная плотность неравномерно распределена по атомам угле­ рода, что подтверждается расчетными и экспериментальными (спектральными) данными. Степени окисления его а-углеродных атомов выше, чем у других углеродных атомов кольца.

В отличие от пиррола, у пиридина неподеленная пара элек­ тронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета. Благодаря наличию сво­ бодной электронной пары у ато­ ма азота пиридин и его произ­ водные являются основаниями.

С кислотами они образуют соли пиридиния. Основность пиридина (рЙТа(ВН+) = 5,23) несколько больше, чем у анилина (р^Га(ВН+) =

—4,60), но значительно меньше основности алифатических ами­ нов (рКа(ВИ+) » 10).

Распределение электронной плотности в пиридине определяет ориентацию электрофильного замещения в (3-положение, а нук-

618

леофилыюго - в а- и у-положения. Электрофильное замещение у производных пиридина протекает с большим трудом, так как оно обычно проводится в кислой среде, где пиридин существует в виде катиона. Положительный заряд на атоме азота еще больше понижает электронную плотность в ядре и затрудняет атаку ядра электрофильной частицей:

В реакции нуклеофильного замещения по а-углеродному атому пиридин вступает легче:

Рассмотренные реакции замещения являются одновременно реакциями межмолекулярного окисления-восстановления.

Каталитическое гидрирование пиридина водородом протека­ ет постепенно и трудно, а приводит в итоге к пиперидину:

Н

НН

+ зн2

1Г N н

пиридин

Реакция сопровождается восстановлением атомов углерода коль­ ца, а также переходом всех его атомов, включая атом азота, в электронное состояние sp3. Поэтому основность азота возраста­ ет: рИГа(ВН+) -1 1 ,0 .

Атом азота в пиридине является нуклеофилом и способен алкилироваться с образованием четвертичных алкилпиридиниевых солей:

При этом электронодефицитность пиридиниевого ядра повыша­ ется из-за появления положительного заряда на атоме азота.

П р о и з в о д н ы е п и р и д и н а . Многие природные соедине­ ния: витамины, коферменты, алкалоиды и большое число лекар­ ственных препаратов - являются производными пиридина.

Никотин - бесцветное масло с табачным запахом, его содер­ жание в листьях табака доходит до 8 %. Соединение очень ядо­ вито, летальная доза для человека - 40 мг. Воздействует на веге­ тативную нервную систему и сужает кровеносные сосуды. Не ис-

619

ключено, что это является следствием изменения состояния воды внутри клеток соответствующих тканей из-за проникновения в них никотина - гидрофобного соединения (разд. 11.3 и 11.4).

Одним из продуктов окисления никотина в жестких усло­ виях является никотиновая кислота (p-пиридинкарбоновая ки­ слота), которая имеет амфотерные свойства: р#а(СООН) = 2,07, РАГа(ВН+) = 4,73. Подобно а-аминокислотам она в кристалличес­ ком состоянии и отчасти в растворах существует в виде таутомера с биполярно-ионной структурой. Никотиновая кислота - про­ витамин, поскольку ее амид - никотинамид - является вита­ мином PP. Недостаток этого витамина вызывает заболевание кожи, называемое пеллагрой. Диэтиламид никотиновой кисло­ ты - кордиамин используется как эффективный стимулятор центральной нервной системы.

Н и к о т и н а м и д н у к л е о т и д ы . Важными представителя­ ми этой группы соединений являются коферменты никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) и его фосфат (НАДФ+):

он OR

В молекулах этих коферментов из-за наличия положительно заряженного атома азота и электроноакцепторной амидной группи­ ровки электронодефицитность пиридинового ядра возрастает на­ столько, что они способны проявлять окислительные свойства. По­ этому эти коферменты в комплексе с ферментами участвуют в окис­ лительно-восстановительных реакциях (разд. 9.3.3) в виде окислен­ ных форм НАД+ и НАДФ+, содержащих никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона, и восстановленных форм НАД(Н) и

620