Infektsii_otvety
.pdf1. Организация инфекционной службы в крупном городе
Система оказания помощи инфекционным больным включает в себя следующие этапы:
первичное звено, представленное врачом общей практики (участковый терапевт или врач скорой помощи для больных с критическими состояниями); отделение (кабинет) инфекционно-паразитарных заболеваний и иммунопрофилактики (ОИПЗИ) поликлиник;
специализированный инфекционный стационар.
Этапы носят замкнутый характер, ибо больной вновь обращается к врачу общей практики в процессе завершения терапии. В ряде случаев система дополняется лечением в реабилитационных подразделениях, включая санатории. Наиболее важным, определяющим течение и исход заболевания, является первое звено - врач общей практики. Значение качественной подготовки врачей общей практики по инфектологии становится очевидным во время вспышек инфекционных заболеваний, в периоды социально-экономического неблагополучия. Врач общей практики, первым встречаясь с больным, обязан уметь собрать четкие анамнестические данные, не забывая об эпидемиологическом анамнезе, провести полноценный осмотр пациента. Комплекс этих сведений определяет раннюю диагностику и, при необходимости, неотложную терапию на первичном этапе. Проведение необходимых противоэпидемических мероприятий обеспечивает безопасность окружающих больного людей или, напротив, позволяет выявить источник инфекции - носителя или больного с вялотекущим или хроническим заболеванием.
При таких инфекциях, как менингококковая, тяжелые формы холеры и холероподобные энтериты и других, сопровождающихся инфекционно-токсическим или гиповолемическим шоком, неотложные лечебные мероприятия, проводимые на дому и в машине скорой помощи, определяют судьбу больного. Так при возникновении эпидемии холеры
в70-х годах летальность в двух городах России определялась системой оказания помощи больным на дому. В одном случае, когда при выявлении больного неотложная терапия начиналась на дому, продолжалась в машине скорой помощи, а затем в стационаре, летальность была в 10 раз меньше, чем в другом, где эти мероприятия начинались
встационаре. Это еще раз дает основание напомнить врачу общей практики, как важно знать инфекционные болезни и использовать эти знания в практической деятельности.
В сложных диагностических случаях необходимо использовать лабораторные исследования. Информативными являются методы экспресс диагностики, способствующие ранней диагностике и решению вопросов эпидемиологического обследования. Ряд больных с легким течением заболевания, после регистрации, могут лечиться амбулаторно без привлечения врача-инфекциониста. Например, грипп, ОРВИ, острые кишечные инфекции (ОКИ) при отсутствии эпидпоказаний к госпитализации. В диагностически сложных случаях врач общей практики привлекает врача ОИПЗИ и решает совместно с ним вопрос лечения на дом у. При необходимости больной госпитализируется в инфекционный стационар с нозологическим или синдромальным диагнозом. В каждой ситуации, совместно с врачом ОИПЗИ или без него, необходимо решить вопрос - госпитализировать больного или лечить на дому.
В соответствии с приказом № 220 от 17 сентября 1993 г. МЗ России многие инфекционные больные могут лечиться на дому. Однако существует перечень инфекционных заболеваний, госпитализация при которых обязательна. Это особо опасные инфекции, менингиты, гепатит В, дифтерия, тифо-паратифозные заболевания, лептоспироз, геморрагические лихорадки и др. Обязательной является госпитализация по тяжести течения заболевания, равно как и больных из декретированных групп. В соответствии с уже упомянутым приказом ОИПЗИ, являясь структурным подразделением поликлиник, обязан оказывать специализированную помощь инфекционным больным, осуществляя весь комплекс реабилитационных мероприятий после выписки больного из стационара. Кроме того, врач общей практики совместно с врачом ОИПЗИ и эпидемиологом проводят весь комплекс противоэпидемических мероприятий в очаге инфекции. Следует остановиться на основных функциях врача ОИПЗИ. Врач отделения (кабинета) инфекционно-паразитарных заболеваний и иммунопрофилактики поликлиник проводит и обеспечивает:
консультативную помощь больным в поликлинике и на дому с целью уточнения диагноза, назначения лечебнодиагностических и профилактических мероприятий, а в случае необходимости - решения вопроса о госпитализации; консультативную помощь врачам поликлиники по лечению инфекционных больных в амбулаторных условиях и на дому, долечиванию реконвалесцентов после выписки из стационара помимо больных, перенесших холеру, брюшной тиф, паратифы, дизентерию, сальмонеллез, вирусные гепатиты, бруцеллез, малярию, геморрагическую лихорадку, которые подлежат диспансерному наблюдению в ОИПЗИ, а также бактерионосителей брюшнотифозных, паратифозных палочек и шигелл; консультацию врачей общей практики по вопросам обследования больных, подозреваемых на инфекционное заболевание
и о порядке их направления на госпитализацию; систематическую работу по повышению знаний врачей, ведущих амбулаторный прием, по вопросам ранней диагностики и оказания квалифицированной помощи инфекционным больным;
диспансерное обследование и лечение реконвалесцентов и бактерионосителей по установленному списку, подлежащих динамическому наблюдению в кабинетах инфекционных заболеваний, за исключением больных с необратимыми последствиями перенесенных инфекционных заболеваний
учет больных инфекционными заболеваниями, бактерионосителей и паразитоносителей, анализ динамики инфекционной заболеваемости и смертности, эффективности диагностических и лечебных мероприятий, контроль за выполнением плана проведения профилактических прививок как в целом по поликлинике, так и на отдельных врачебных участках; пропаганду медицинских знаний по профилактике и оказанию первичной медицинской помощи при инфекционных заболеваниях.
Врач ОИПЗИ обязан:
проводить экспертизу временной нетрудоспособности в соответствии с положением об экспертизе;
качественно и своевременно вести медицинскую документацию, утвержденные учетно-отчетные формы и составлять отчет о своей деятельности.
В инфекционном стационаре предусмотрено лечение больного в острый период инфекции, после чего он вновь возвращается в поликлинику.
Существующая в настоящее время структура специализированной инфекционной службы, взаимодействующей с эпидемиологической, нуждается в совершенствовании. В настоящее врем я появились новые проблемы, обусловленные изменением удельного веса различных инфекций в патологии человека, факторов эпидемического процесса, патогенеза и клинического течения многих форм и, следовательно, возрастанием трудностей диагностики и лечения. Все это обосновывает необходимость разработки новых организационных форм, конечно, на основе уже имеющихся и отвечающих современному этапу инфектологии в новых условиях экономического развития.
Дальнейшее совершенствование инфекционной службы подразумевает укрепление специализированной помощи на амбулаторном этапе, развитие и углубление двусторонних связей, преемственность между инфекционными стационарами и амбулаторно-поликлиническим звеном, а также приближением высококвалифицированной и специализированной помощи к населению. Для этого в первую очередь необходимо оснастить все отделения (кабинеты) инфекционно-паразитарных заболеваний и иммунопрофилактики поликлиник компьютерам и с модем ной связью со специализированными стационарами. Все инфекционные стационары должны иметь специализированный транспорт, оснащенный медицинским оборудованием, готовый для выезда на дом к больному, для консультации или оказания неотложной специализированной помощи, назначения терапии и при необходимости - госпитализации.
В Санкт-Петербурге роль Центра инфекционной патологии выполняет инфекционная больница № 30 им. С. П. Боткина, являющаяся многопрофильным стационаром с инфекционно-хирургическим и акушерско-гинекологическим подразделениями. В больнице имеется ряд корпусов с боксированными отделениями. Опыт работы в современных условиях показал целесообразность наряду со стационаром, выполняющим функции территориального центра инфекционной службы, иметь специализированные клиники при научно-исследовательских институтах, а также инфекционные отделения в многопрофильных стационарах; последние при неблагоприятной эпидемиологической ситуации могут быть полностью перепрофилированы на прием инфекционных больных и наоборот.
Также целесообразно иметь комплекс платных услуг для больных, которые хотят их получить. Эти средства, дополнительно к получаемым из бюджета, могут способствовать развитию инфекционной службы. Учитывая, что в фонде обязательного страхования заложены средства на профилактическую деятельность, их следует также использовать при эпидемических ситуациях. Большое внимание следует уделять специализированным клиникам, так как они решают комплекс научно-практических задач, используя потенциал своих лабораторий. Специализированные клиники на научной основе, с учетом мирового опыта должны в полном объеме обеспечить комплекс лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий при соответствующих нозологических формах.
Такой подход в рамках города позволит рационально расходовать средства на лечение инфекционных больных с повышением качества медицинской помощи.
2. Понятие об инфекционном процессе
Раздел I. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ АДАПТАЦИИ И ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ИНФЕКЦИОННОЙ ПРИРОДЫ
Глава I. ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ I.I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Этиологические факторы и механизмы развития инфекционного процесса. Этапы развития инфекционного процесса
Инфекционный процесс – сложный многокомпонентный процесс ди-намического взаимодействия инфекционных патогенных агентов с макроор-ганизмом, характеризующийся развитием комплекса типовых патологиче-ских реакций, системных функциональных сдвигов, расстройств гормональ-ного статуса, специфических иммунологических механизмов защиты и фак-торов неспецифической резистентности.
Инфекционный процесс составляет основу развития инфекционных за-болеваний. Практическая значимость познания этиологии и патогенеза ин-фекционных заболеваний, общих закономерностей их развития обусловлена тем, что инфекционные болезни на протяжении длительного времени зани-мают третье место по распространенности после заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологической патологии.
Несмотря на решение проблемы профилактики и лечения ряда инфек-ций и соответственно резкое снижение заболеваемости оспой, малярией, дифтерией, чумой, холерой и другими формами инфекционной патологии, на первый план выдвигаются иные проблемы эпидемиологии и терапии ин-фекционных заболеваний, инициируемых другими возбудителями. Так, в на-стоящее время в России ежегодно регистрируются более 30 млн. больных инфекционными болезнями, причем характерно изменение спектра инфекци-онных возбудителей (отмечено достаточно широкое распространение ВИЧ-инфекций, прионных инфекций, гемморагической лихорадки из группы ар-бовирусных инфекций и др.) (Литвицкий П.Ф., 2002).
Как известно, к числу возбудителей инфекционных болезней относятся микроорганизмы растительного и инфекционного происхождения – бакте-рии, спирохеты, низшие грибы, простейшие, вирусы, риккетсии. Инфекцион-ные агенты являются первичной и обязательной причиной развития инфек-ционной болезни, они определяют «специфику» инфекционного
заболевания, особенности клинических проявлений патологии. Однако не каждый случай проникновения инфекционного возбудителя в организм заканчивается разви-тием болезни. В ответ на действие инфекционных патогенных факторов ак-тивируются специфические иммунологические механизмы защиты, неспеци-фические факторы резистентности, происходит выброс гормонов адаптации. В случае преобладания механизмов адаптации, компенсации над механизма-ми повреждения инфекционный процесс не развивается в полном объеме, возникает достаточно выраженный преиммунный и иммунный ответ, элими-нация инфекционных патогенных агентов из организма или их трансформа-ция в неактивные формы. Переход преиммунного ответа в болезнь определя-ется степенью патогенности, вирулентности, инвазивности, органотропности, токсигенности микроорганизмов, а также исходным состоянием макроорга-низма с его реактивностью и резистентностью.
В.М. Бондаренко(1999) указывает, что « под патогенностью принято понимать способность микроорганизмов вызывать заболевания, которые оп-ределяются совокупным действием различных свойств или факторов пато-генности возбудителя, обуславливающих развитие в организме хозяина пато-логических изменений». В последнее время высказывается точка зрения, со-гласно которой под патогенностью следует понимать способность микроор-ганизма к перестройке метаболизма соответственно новым условиям его су-ществования в макроорганизме (Домарадский И. В.,
1997).
Между тем, известный микробиолог и токсиколог Ю.В. Вертиев (1987) не столь категоричен в определении понятия патогенности. Согласно данно-му им определению патогенность является полидетерминантным признаком, который реализуется при участии многих факторов, в частности токсинов, адгезинов, ферментов патогенности.
К атрибутам патогенности В.Г. Петровская (1967) в своих ранних ис-следованиях отнесла инфективность, инвазивность и токсигенность. Инва-зивными считали возбудителей инфекционных болезней, способных к про-никновению в эпителиоциты соответствующих экологических ниш (шигел-лы, энтероинвазивные эшерихии, сальмонеллы, иерсинии, листерии и др. ), а также к размножению в макрофагах, распространению по организму. Соот-ветствующие гены, контролирующие проникновение в клетки и внутрикле-точное размножение возбудителя, получили обозначение «гены инвазии». В настоящее время термин «инвазивные» широко применяется и в отношении возбудителей, ранее относимых к группе внеклеточных микроорганизмов (Бондаренко В.М., 1999).
Использование современных методов сканирующей электронной и атомносиловой микроскопии, свидетельствует об относительности устояв-шихся ранее представлений о делении возбудителей на облигатно-патогенных и условнопатогенных, а также о биологической значимости так называемых факторов патогенности.
Факторы патогенности инфекционных возбудителей в зависимости от их биологической активности в организме принято делить на 4 группы:
1.Определяющие взаимодействие бактерий с эпителием соответствую-щих экологических ниш.
2.Обеспечивающие размножение возбудителя in vivо.
3.Бактериальные модулины, индуцирующие синтез цитокинов и медиа-торов воспаления.
4.Особую группу факторов патогенности составляют токсины и токсич-ные продукты, обладающие прямым или опосредованным цитопатоген-ным действием (Бондаренко В.М., Петровская В.Г., Нестерова Н.И., 1996).
Этапы развития инфекционного процесса. Инфекционный процесс, независимо от характера возбудителя, включает в себя несколько стереотип-ных этапов развития:
Начальный этап – преодоление естественных барьеров организма хо-зяина: механического (кожа, слизистые, движение ресничек эпителия, пери-стальтика кишечника и др. ); химического (бактерицидное действие желу-дочного сока, желчных кислот, лизоцима, антител); экологического (антаго-нистической активности нормальной микрофлоры).
Проникновение микроорганизма в макроорганизм обозначается как инфективность. Факторами распространения инфекционных возбудителей во внутренней среде организма являются: ферменты (гиалуронидаза, коллагена-за, нейроминидаза); жгутики (у холерного вибриона, кишечной палочки, про-тея); ундулирующая мембрана (у спирохет и некоторых простейших).
Следующий этап в развитии инфекционного процесса связан с адгезией и колонизацией возбудителем открытых полостей организма. Факторы адгезии и колонизации обеспечивают взаимодействие инфекционного патогенного агента со специфическими рецепторами клеток тех органов и тканей, к кото-рым обнаруживается тропизм. Адгезивные молекулы представляют собой вещества белковой и полисахаридной природы, экспрессируемые на поверх-ности клеток. Вслед за адгезией неизменно возникают размножение и обра-зование большого количества однородных микробов (колоний) в случае не-достаточности местных и системных механизмов резистентности и специфи-ческих иммунологических механизмов защиты.
Интервал времени от инфицирования организма до появления первых клинических признаков болезни, получил название инкубационного перио-да.
Инкубационный период характеризуется не только размножением и селективным размножением микроорганизмов в тех или иных органах и тка-нях, но и мобилизацией защитных сил организма. Длительность инкубацион-ного периода определяется биологическими особенностями возбудителей, составляет от нескольких часов (ботулизм, кишечные инфекции), нескольких дней, нескольких недель, до нескольких лет (лепра, СПИД, прионные инфек-ции).
Касаясь вопросов взаимодействия возбудителя с клеточными и гумо-ральными механизмами защиты хозяина, следует отметить, что устойчивость микроба в макроорганизме определяется специфическими для того или ино-го возбудителя факторами, в частности подавляющими миграцию лейкоци-тов к месту инфицирования (стрептолизин), препятствующие поглощению возбудителя (капсулы), обеспечивающими размножение в макрофагах (сли-зистая капсула и белки наружной мембраны), препятствующими слиянию фагосомы с лизосомой, обеспечивающими лизис фаголизосомы, обеспечи-вающие защиту (Бухарин О.В., 1997; Антонова О.В.; Бондаренко В.М., 1998).
В настоящее время становятся все более очевидным генетические ме-ханизмы детерминации факторов патогенности инфекционных возбу-дителей.
Так, установлено, что генетический контроль синтеза факторов пато-генности, определяющих адгезию и колонизацию эпителия кишечника у па-тогенных эшерихий, пенетрацию и внутриклеточное размножение шигелл, сальмонелл, и иерсиний обеспечивается хромосомами и плазмидами. При-этом плазмидные гены детерминируют факторы взаимодействия возбудителя с эпителием, а хромосомные – существование и размножение бактерий вне эпителия (Петровская В.Г., Бондаренко В.М., 1994; 1999; Бондаренко В.М., 1996; Бондаренко В.М., Шахмарданов М.З., 1998). В настоящее время в лите-ратуре обсуждаются новые положения относительно роли в экспрессии ви-рулентности « островов» патогенности (ОП). Последние представлены не-стабильными фрагментами ДНК размерами от 1-10 кв. и от 1030 до 200 кв., обнаруживаемыми только у патогенных микробов, включающими дискрет-ные гены вирулентности.
Такие «острова» патогенности несут гены, контролирующие синтез ад-гезинов, инвазинов, ряда токсинов, модулинов, а также гены лекарственной устойчивости, функционирующие гены фаговых интеграз, транспозаз и т.д. ОП обнаружены у патогенных эшерихий, стафилококков, шигелл, сальмо-нелл, иерсиний, листерий, холерных вибрионов и др.
Касаясь биологической значимости факторов патогенности, следует отметить, что их действие направлено на распознавание комплементарных структур на клетках-мишенях возбудителем, связывание с которыми ведет к инициации инфекционного процесса. Обращает на себя внимание тот факт, что один и тот же фактор патогенности может участвовать в различных фазах инфекционного процесса, а в одной и той же фазе принимают участие раз-личные факторы патогенности.
Вслед за рецепцией, адгезией возбудителя, колонизацией опреде-ленных экологических ниш в макроорганизме или параллельно с этими про-цессами возникает интенсивный синтез бактериальных токсинов, обладаю-щих прямым или опосредованным цитопатогенным действием на клеточные структуры различных органов и тканей. Последнее лежит в основе развития комплекса структурных и функциональных расстройств, определяющих, с одной стороны, относительную « специфику » инфекционных заболеваний, а с другой стороны, являющихся типовыми патологическими реакциями и процессами, свойственными различным видам инфекционных заболеваний. Действие инфекционных патогенных факторов привели к развитию прямых и цитокинопосредованных системных функциональных и метаболических рас-стройств, лежащих в основе развития следующих периодов течения инфек-ции продромального периода и периода основных проявлений заболевания. К числу цитокинопосредованных реакций, формирующихся в динамике ин-фекционного процесса, относятся прежде всего иммунные реакции, аллер-гиические реакции, иммудодефицитные состояния, а также аутоимунная аг-рессия против собственных поврежденных или неповрежденных клеточных структур. Формирование эффективных реакций клеточного и гуморального иммунитета на фоне воздействия антигенов бактериально-токсической при-роды, а также интенсивная продукция гормонов адаптации совпадают с так называемым синдромом становления болезни или с продромальным синдро-мом.
Клинически этот период характеризуется совокупностью неспеци-фических симптомов слабости, вялости, сонливости, раздражительности, диспепсических расстройств, депрессии или раздражительности.
Наряду с цитокинами, важная роль в развитии системных метаболиче-ских и функциональных расстройств в продромальном периоде отводится медиаторам арахидонового каскада.
Характерными неспецифическими метаболическими признаками, раз-вертывающимися в продромальный период и в период выраженных клиниче-ских проявлений являются сдвиги белкового гомеостаза за счет усиления синтеза гепатоцитами и макрофагами острофазных белков. К числу положи-тельных маркеров острой фазы относятся фибриноген, С-реактивный белок, церулоплазмин, антигемофильный глобулин, VII и IX факторы коагуляции, антикоагулянтные белки С и антитромбин III, плазминоген, альфа-2 –макроглобулин, транскабаламин-2, орозомукоид,
ферритин и компоненты комплемента, альфа1-кислый гликопротеин и др. Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Часть перечисленных острофазных белков в небольших кон-центрациях имеется в крови в условиях нормы. В то же время С- реактивный белок, альфа2-макро-фетопротеин вне острофазного ответа практически от-сутствуют (Зайчик Э.Ш., Чурилов Л.П., 1999). Наряду с усилением синтеза вышеперечисленных положительных маркерных белков острой фазы происходит снижение синтеза альбуминов и трансферрина – негативных маркер-ных молекул синдрома системного воспалительного ответа.
Поскольку многие реагенты острой фазы принадлежат к глико-протеидам, альфа- и бета-глобулинам, как одно из проявлений синдрома сис-темного воспалительного ответа возникает диспротеинемия, возни-кает по-вышается СОЭ, увеличиваются агрегационные свойства форменных элемен-тов крови.
Касаясь биологической значимости белков острой фазы, необходимо отметить их аннтиоксидантные свойства (С- реактивный белок, гаптоглобин, транскобаламин, альфа2-макроглобулин, С-реактивнй белок), антимикробные свойства (С-реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента), а также способность регулировать коагуляционный гемостаз и фибринолиз.
Решающее значение для реализации всей динамики преиммунного от-вета, характерных метаболических и функциональных расстройств на фоне действия инфекционных патогенных факторов имеют ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа и ФНО-бета, а также гормоны адаптации – АКТГ, глюкокорти-коиды, катехоламины.
Одним из проявлений ответа острой фазы, или продромального перио-да является лихорадка, индуцируемая эндогенными пирогенами – Ил-1, ИЛ-6, ФНО, гамма-интерферонами, КСФ и другими цитокинами.
Выброс катехоламинов при действии стрессорных раздражителей ин-фекционной природы приводит к комплексу неспецифических функциональ-ных сдвигов со стороны сердечно-сосудистой системы, а также метаболиче-ских расстройств, сдвигов со стороны клеточного состава периферической крови.
За последние годы накопилось достаточно сведений о токсино-посредованной обусловленности инфекционных заболеваний, структуре и функции токсических молекул.
Важная роль в индукции типовых патологических процессов при ин-фекционной патологии отводится цитокинам.
Суть этого представления состоит в том, что характер инфекционного заболевания зависит не столько от патогенности вида возбудителя, участ-вующего в инфекционном процессе, сколько от типа продуцируемого токси-на. В соответствии с общепринятыми в настоящее время представлениями токсины – это биомолекулы бактерий, вызывающие развитие специфической симптоматики инфекционного заболевания. Данному определению токсинов соответствуют холерный и стафилококковой энтеротоксины, ботулический, столбнячный, дифтерийный экзотоксины. Как правило, токсины проявляют свой эффект в ничтожно малых концентрациях по сравнению с другими фак-торами патогенности. Достаточно долгое время полагали, что истинные ток-сины продуцируются только некоторыми представителями грамположительных бактерий. Начиная с 1967г. обнаружены более сорока истинных токси-нов, продуцируемых грамотрицательными бактериями (Вертиев Ю.В., 1987). Многочисленные данные свидетельствуют о том, что клиническая картина заболеваний, индуцируемых грамотрицательной микрофлорой, определяется не только цитопатогенными эффектами липополисахарида (ЛПС), но и био-логическими эффектами соответствующих экзотоксинов и факторов пато-генности. Так, термолабильные энтеротоксины были обнаружены не только у холерного вибриона, но и у многих видов сальмонелл (Шалыгина Н.Б., 1991). Продолжают открывать и новые истинные токсины у грамположительных возбудителей (описано более 30 экзотоксинов).
Принимая во внимание, что симптоматика клинических проявлений воздействия ЛПС на макроорганизм при различных грамотрицательных ин-фекциях однотипна, становится очевидным, что «специфика» указанных форм патологии связана с модифицирующим воздействием экзотоксинов, часть из которых еще не идентифицирована.
Таким образом, различные патогенные штаммы одного вида грамотри-цательных и грамположительных бактерий могут продуцировать сложную мозаику токсинов. В то же время данные литературы свидетельствуют и о противоположной точке зрения, согласно которой патогенные штаммы неко-торых видов бактерий могут продуцировать только один токсин. Это касает-ся возбудителей дифтерии, столбняка, сибирской язвы.
В зависимости от характера биологических эффектов на макро-организм все токсины делятся на следующие группы (Кларр К. Шмитт и со-авт., 2000):
1.Повреждающие клеточные мембраны.
2.Ингибиторы синтеза белков.
3.Активаторы вторичных мессенджеров.
4.Активаторы иммунного ответа.
5.Протеазы.
Токсины первой группы (гиалуронидазы, коллагеназы, фосфо-липазы) способны повреждать экстрацеллюлярные структуры или плазматические мембраны эукариотических клеток с помощью ферментативного гидролиза или в результате формирования пор, что приводит к прямому лизису клеток и распространению возбудителей в макроорганизме.
Бактериальные токсины, объединенные во второй класс, поражают клетки-мишени за счет подавления синтеза белка. Субстратами для этих ток-синов являются фактор элонгации и рибосомальная РНК.
Бактериальные токсины третьей группы могут вызывать активацию или модификацию различных внутриклеточных белков-мессенджеров, что приводит к резким нарушениям функциональной активности клеток без их гибели.
Некоторые бактериальные токсины, отнесенные выше к четвертой группе, выступают в роли суперантигенов, действуют непосредственно на антигенпрезентирующие клетки и клетки иммунной системы, обладают пи-рогенной активностью, усиливают симптоматику эндотоксинового шока. К числу этих токсинов относятся термостабильные токсины с ММ от 22 до 30 кД (стафилококковые энтеротоксины серотипов А- Е, пирогенные экзотокси-ны стрептококков группы А, суперантиген стрептококков группы А и др. ).
Особую категорию составляют нейротоксины возбудителей ботулизма и столбняка. Токсины возбудителей ботулизма ингибируют вы-свобождение ацетилхолина в синаптических структурах, тем самым обуславливая развитие нейропаралитического синдрома. Токсины возбудителя столбняка связыва-ются с рецепторами пресинаптической мембраны мотонейронов, а также внедряются в тормозные и вставочные нейроны спинного мозга (Вертиев О.В., 1999).
Сходная клиническая картина заболеваний, вызываемых патогенными штаммами различных видов бактерий, связана с их способностью продуци-ровать одинаковые типы токсинов или различные типы токсинов со сходным механизмом действия (Вертиев Ю.В. 1987) Особенно ярко эта закономер-ность прослеживается в отношении холероподобных диарей. Под действием холероподобных токсинов энтероциты накапливают цАМФ, что ведёт к вы-ходу электролитов и воды в просвет кишечника с последующим развитием диареи.
Согласно данным литературы более 50% всех заболеваний об-условлено вирусной инфекцией (Букринская А.Г., Жданов В.И., 1991; Цен-зирлинг А.В. 1993; Бахов Н.И. и соавт., 1999).
Касаясь качественной характеристики вирусов, необходимо отметить наличие собственного генетического материала, который внутри клетки хо-зяина ведёт себя как генетический материал самой клетки. В то же время очевидно наличие внеклеточной инфекционной фазы, представленной ви-рионами, которые репродуцируются в клетке-хозяине под контролем генети-ческого аппарата вируса и используются для введения генома вируса в дру-гие клетки. Взаимодействие вирусного и клеточного геномов может быть яв-ным и иметь интегративный характер или неявным, персистивным (Бахо Н.И. с соавт., 1999). В основе вирусной инфекции лежит не только генетиче-ский паразитизм вирусов, но и их мимикрия под необходимые для клетки со-единения – факторы роста, гормоны, липопротеины и т.д. Взаимодействие вирусов с клетками начинается с узнавания рецепторов на поверхности кле-ток. Приэтом вирусы узнают рецепторные структуры, предназначенные для взаимодействия с необходимыми клетке лигандами. Все идентифицирован-ные «вирусспецифические» клеточные рецепторы относятся к гликопротеи-нам. Обнаружено, что различные группы вирусов могут использовать одни и те же «вирусспецифические» рецепторы. Мишенями для вирусных антире-цепторных молекул нередко являются адгезивные молекулы клеточной мем-браны. В молекулах вирусных антирецепторов может быть сразу несколько доменов, каждый из которых связывается с различными клеточными рецеп-торами. Таким образом, одни и те же клетки-хозяева могут иметь рецепторы для разных вирусов, а рецепторы для одного и того же вируса могут быть расположены на поверхности разных клеток.
Касаясь общих закономерностей развития инфекционных заболеваний, следует отметить, что их основу составляют типовые патологические про-цессы: воспаление той или иной локализации, лихорадка, гипоксии, типовые нарушения кислотно-основного состояния, системной гемодинамики, регио-нарного кровотока и микроциркуляции расстройства коагуляционного по-тенциала и реологических свойств крови и т. д.
Важная роль в индукции типовых патологических процессов при ин-фекционной патологии отводится цитокинам, при участии которых бактери-альные токсины и другие факторы патогенности опосредуют цитотоксиче-ские эффекты.
Описание структуры и биологических эффектов цитокинов началось с 1957 г. с появлением антисывороток и гибридной технологии. Однако доста-точно интенсивное изучение цитокинов было стало проводиться 70-х годов XX и по настоящее время, что позволило обнаружить более 20 интерлейки-нов.
Касаясь общей характеристики и классификации цитокинов, участ-вующих в развитии инфекционно-аллергических воспалительных реакций преиммунного и иммунного ответов организма на действие антигенов – ал-лергенов инфекционной природы, следует отметить следующие группы ос-новных цитокинов. (Жибурт Е.В. и соавт., 1996; Келинский С.А., Калинина М.Н., 1995):
1.Гемопоэтические факторы роста.
2.Интефероны.
3.Лимфокины.
4.Монокины.
5.Хемокины;
6.Другие цитокины.
К первой группе гемопоэтических факторов роста относятся грануло-цитарно-макрофагальный, гранулоцитарный, макрофагальный колониести-мулирующие факторы (КСФ), продуцируемые Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками. КСФ стимулируют процессы гемопоэза в костном мозге, повышают физиологическую активность зрелых нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов. Гемопоэтическими факторами роста являются и эритропоэтин, продуцируемый перитубулярны-ми клетками почек, клетками Купфера, а также фактор стволовых клеток, ис-точником которого являются клетки стромы костного мозга, клетки эндоте-лия, фибробласты. Вторая группа цитокинов в указанной классификации (Жибурин Е.В. и соавт., 1996) включат в себя интерфероны.
В настоящее время выделяют 3 разновидности интерферонов: α- ин-терферон, β-интерферон, γ-интерферон, причём α- интерферон проду-цируется В-лимфоцитами, натуральными киллерами и макрофагами, стиму-лирует противоопухолевый иммунитет, иммунную цитотоксичность, экс-прессию антигенов I класса МНС на клетках различных типов. Такими же биологическими эффектами обладает и β- интерферон, продуцируемый фиб-робластами, эпителиальными клетками, макрофагами.
Выраженной противоопухолевой, антивирусной активностью, способ-ностью стимулировать макрофаги, иммунную цитотоксичность, а также экс-прессию антигенов I и II классов МНС на клетках различных типов обладает γ-интерферон, продуцируемый Т-лимфоцитами, К-клетками, лимфоцитами.
Интерфероны (ИФН)-α- и β- высокогомологичны, кодируются в хромо-соме 6, взаимодействуют с одним рецептором (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999). Сигналом для продукции указанных ИФН служит контакт клеток с вирионами, их фрагментами, двуспиральной РНК, эндотоксинами. ИФН свя-зываются с клеточными рецепторами, частично поступают внутрь клеток-мишеней, усиливают синтез простагландинов и лейкотриенов, увеличивают соотношение цГМФ/цАМФ. Последнее обуславливает снижение синтеза м-РНК и белков вируса.
ИФН-γ обладает менее выраженным противовирусным действием, ко-дируется 9-й парой хромосом, имеет иной рецептор, чем ИФН-α- и β, явля-ется активатором клеточного иммунитета и аутоиммунитета, может высту-пать в роли синергиста ФНО.
Лимфокины – гликопротеидные медиаторы, продуцируемые лимфоци-тами на фоне антигенных воздействий, а также под влиянием митогенов, включены в третий класс цитокинов.
С 1979 г. гликопротеидные медиаторы лейкоцит – лейкоцитарных взаимодействий стали именовать интерлейкинами ( ИЛ ).
ИЛ – семейство биологически активных молекул, различных по своей структуре и выполняемым функциям. Источником интерлейкинов, помимо лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, могут быть тканевые базо-филы, фибробласты, эндотелиальные, эпителиальные и ряд других клеток (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991). Интерлейкины синтезируются при повреждении тканей под влиянием бактериальных, токсических, иммуноал-лергических и других факторов патогенности, модулируют развитие локаль-ных и системных защитных реакций.
Детально описаны особенности биологического действия и структуры 14 интерлейкинов (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991г.; Жибурт Е.Б. и со-авт. 1996; Шхинек Э.К., 1993; Щепеткин И.А., 1993 ), среди них ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-14.
В соответствии с данными литературы ИЛ-2 – полипептид с ММ 25 кД, детерминируется 4-й парой хромосом, продуцируется Т-лимфоцитами, сти-мулирует пролиферацию и дифференцировку Т- лимфоцитов, повышает цитологическую активность К-клеток, способствует пролиферации В-лимфоцитов и секреции иммуноглобулинов.
ИЛ-3 – член семьи гемопоэтических ростовых факторов, названных КСФ (колониестимулирующими факторами), идентифицирован у человека как мульти-КСФ, продуцируется Т-лимфоцитами, эпителиальными клетками тимуса, тучными клетками. ИЛ-3 способствует пролиферации полипотент-ных клеток – предшественников, дифференцировке гемопоэтических клеток.
ИЛ-4, полипептид с ММ 15-20 кД, продуцируется Т-лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками, базофилами, В- лимфоцитами, клетками костного мозга, стромальными клетками,стимулирует дифференцировку Т-хелперов, пролиферацию и дифференцировку В – лимфоцитов, продукцию иммуноглобулинов класса Е, развитие атонических аллергических реакций, идентифицирован как фактор, активирующий макрофаги.
ИЛ-5 – цитокин с ММ 20-30 кД,продуцируется Т-лимфоцитами, туч-ными клетками, эозинофилами, стимулирует рост и дифференцировку эози-нофилов, активирует их хемотаксис, функциональную активность, синтез иммуноглобулинов класса А, стимулирует дифференцировку В-клеток.
ИЛ-6 – полифункциональный белок с ММ 19-54 кД, синтезируется Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, тучными клетка-ми, гепатоцитами, нейронами, астроцитами. История идентификации указан-ного интерлейкина нашла отражение в трансформации его синонимов. Вна-чале он был назван «плазмацитомный гибридомный фактор роста». Затем в связи с его способностью стимулировть синтез белков острой фазы он был обозначен как фактор, стимулирующий гепатоциты. В настоящее время ИЛ-6 относят к категории провоспалительных цитокинов, он является одним из ведущих регуляторов метаболических сдвигов, свойственных синдрому сис-темного воспалительного ответа. В то же время ИЛ-6 индуцирует дифферен-цировку гемопоэтических клеток-предшественников, Т- и В-лимфоцитов, со-зревание мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов, является эндогенным пирогеном.
ИЛ-7 был идентифицирован как фактор, поддерживающий рост пре-В- лимфоцитов, его синоним – лимфопоэтин, с ММ
25 кД.
ИЛ-8 идентифицирован как гранулоцитарный хемотаксический пептид, моноцитарный и нейтрофилактивирующий пептид.
ИЛ-9 продуцируется Т-лимфоцитами, повышает активность стволовых клеток, стимулирует эритропоэз, пролонгирует выживаемость Т-лимфоцитов, способствует эритропоэзу, взаимодействуя с эритропоэтином.
ИЛ-10 подавляет функциональную активность макрофагов, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и секрецию иммуно-глобулинов. Источником образования ИЛ-10 являются Т- лимфоциты, макрофаги, кера-тиноциты, В- лимфоциты.
ИЛ-13 образуется Т-лимфоцитами, стимулирует рост и дифференци-ровку В-лимфоцитов, индуцирует синтез иммуноглобулинов класса Е, угне-тает продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами и моноцитами.
ИЛ-14 стимулирует пролиферацию только антигенстимулированных В-лимфоцитов, источником образования являются Т- лимфоциты.
К числу лимфокинов, играющих важную роль в развитии иммунных реакций организма в ответ на действие бактериально - токсических антиге-нов-аллергенов, относится и лимфотоксин (ФНО-β), продуцируемый Т- и В-лимфоцитами. Лимфотоксин обладает чрезвычайным полиморфизмом био-логических эффектов, обеспечивает экспрессию генов ростовых факторов, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов клеточной поверхности и острофазных белков, играет важную роль в обеспечении противоопухолевой и противоинфекционной защиты, является эндогенным пирогеном.
Т-лимфоциты являются источником низкомолекулярного фактора рос-та В, стимулирующего рост активированных В- лимфоцитов.
К числу лимфокинов и монокинов относится онкостатин, продуци-руемый Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, ингибирующий проли-ферацию некоторых солидных опухолей, рост нормальных фибро-бластов и клеток СПИДассоциированной саркомы Капоши.
Как указывалось выше, следующей группой цитокинов, играющих важную роль в развитии инфекционного процесса, иммунных и аллергиче-ских реакций, формирующихся на фоне действия инфекционных патогенных факторов, относятся монокины.
Монокины – медиаторы клеточного происхождения, образуются моно-цитами и тканевыми макрофагами на фоне антигенной стимуляции. Часть монокинов продуцируется лимфоцитами, гепатоцитами, эндоте-лиальными и глиальными клетками, в связи с чем нельзя провести четкую грань между лимфокинами, монокинами и цитокинами другого происхождения по месту их синтеза и особенностям биологического действия.
В настоящее время известно около 100 биолоически активных веществ, секретируемых моноцитами и макрофагами, классификация которых может быть представлена следующим образом:
Протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангио-тензинконвертаза.
Медиаторы воспаления и иммуномодуляции: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8,ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации ней-трофилов, компоненты комплемента (С, С2, С3, С5).
Факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибро-бластов, трансформирующий фактор роста.
Факторы свертывающей системы крови и ингибиторы фибринолиза:V, VII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.
Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны.
В связи с вышеизложенным представляется целесообразным оста-новиться на характеристике отдельных монокинов, играющих важную роль в развитии иммунных и аллергических реакций, а также сосудисто-тканевых изменений при инфекционной патологии.
ИЛ-1– иммунорегулирующий лейкопептид, продуцируется не только моноцитами и макрофагами, но и нейтрофилами, клетками нейроглии и аст-роцитами мозга, эндотелиальными клетками, В-лимфоцитами, нейронами го-ловного мозга, периферическими симпатическими нейронами, норадренер-гическими хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников (Шхинек Э.К. и соавт., 1993). Известны две формы ИЛ-1: ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета, которые кодируются различными генами в виде предшественников с ММ в 31000 Д. Запуск продукции ИЛ-1 осуществляется под влиянием раз-личных антигенов, в частности, эндотоксинов, липополисахаридов, нейро-пептидов. Обе формы ИЛ-1, несмотря на определенные различия в амино-кислотном составе, связываются с одними и теми же рецепторами на клет-ках-мишенях и обладают сходным биологическим действием. У человека преобладает ИЛ-1-бета.
ИЛ-1 способствует пролиферации В- и Т-лимфоцитов, стимулирует синтез ИЛ-2 и рецепторов к ИЛ-2, усиливает активность цитотоксических Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, усиливает синтез γ – интерферона, ИЛ-4, ИЛ-6, КСФ. ИЛ-1 является одним из известных иммунотрансмиттеров, об-ладает прямым действием на структуры центральной нервной системы, в ча-стности на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему, обладает активностью эндопирогена (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991)
Фактор некроза опухоли (ФНО) обнаружен в 1975 г. в сыворотке крови экспериментальных животных. В связи со способностью вызывать геморра-гический некроз опухоли он получил своё название. Однако, как обнаружи-лось в последующем, существуют чувствительные и нечув-ствительные к действию ФНО опухоли.
ФНО - продуцируется моноцитами, макрофагами, Т- и В- лимфо-цитами, NKклетками, нейтрофилами, астроцитами, клетками эндотелия. Ген, локализованный в макрофагах, кодирует продукцию так называемого ФНО-альфа с ММ 17 кД, который наряду с прочими эффектами, тормозит синтез и депонирование жира, в связи с чем получил название кахексина. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО-β, или лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД.
ФНО является эндопирогеном, стимулирует выброс гистамина тучны-ми клетками и базофилами, вызывает активацию фибробластов, гладких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез бел-ков острой фазы. ФНО является медиатором эндотоксинового шока.
К группе монокинов-лимфокинов относится ИЛ-12, продуцируемый В – лимфоцитами, макрофагами, который усиливает пролиферацию гемопоэти-ческих стволовых клеток, дифференцировку СД 4 – Т- лимфоцитов.
ИЛ-15 – продуцируется моноцитами, Т-лимфоцитами, стромальными клетками костного мозга, биологическая активность сходна с действием ИЛ-2.
Вразвитии инфекционного процесса участвует и фактор роста гепато-цитов, продуцируемый на фоне антигенной стимуляции макрофагами, фиб-робластами, эндотелиальными клетками, гладкомышечными элементами, способствует росту гепатоцитов, клеток-предшественниц гемопоэза, клеток эпителия.
Впоследние годы важная роль в индукции воспалительных реакций инфекционно-аллергической природы, в частности в развитии процессов эмиграции и хемотаксиса лейкоцитов, отводится хемокинам (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П.,1999). К
числу хемокинов относят ИЛ-8, макрофагальный вос-палительный протеин-I-альфа, макрофагальный воспалительный протеин-I-бета, моноцитарный хемотоксический и активирующий фактор и др.
Что касается характеристики отдельных хемокинов, необходимо отме-тить, что ИЛ-8 продуцируется моноцитами, макрофагами, Т- лим-фоцитами, нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами и эндоте-лиальными клетка-ми, стимулирует хемотаксис нейтрофилов, Т-лим-фоцитов, повышает срод-ство нейтрофилов к эндотелиальным клеткам.
Макрофагальные воспалительные протеины-I-альфа и I-бета продуци-руются В-лимфоцитами, моноцитами, стволовыми клетками, фибробластами, стимулируют хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов.
К числу хемокинов относятся моноцитарный хемотаксический протеин I, а также моноцитарный хемотаксический и активирующий факторы, ис-точником их образования являются моноциты, макрофаги, фибробласты, эн-дотелиальные, гладкомышечные клетки. Указанные хемокины стимулируют хемотаксис моноцитов, высвобождение гистамина из базофилов.
Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что биологические эф-фекты воздействия инфекционных возбудителей заболевания и проду-цируемых ими ферментных и токсических факторов патогенности после се-лективной рецепции теми или иными структурами реализуются в значитель-ной мере не только за счет факторов продукции патогенности возбудителя, опосредованного за счет продукции лимфокинов, монокинов, хемокинов и других цитокинов.
К числу цитокинопосредованных реакций, формирующихся в динами-ке инфекционного процесса, относятся прежде всего: иммунные реакции, ал-лергические реакции, иммудодефицитные состояния, а также аутоимунная агрессия против собственных поврежденных или не-повреж-денных клеточ-ных структур. Формирование эффективных реакций клеточного и гумораль-ного иммунитета на фоне воздействия антигенов бактериально - токсической природы, а также интенсивная продукция гормонов адаптации совпадают с так называемым синдромом становления болезни или с продромальным син-дромом.
Клинически этот период характеризуется совокупностью неспецифиче-ских симптомов слабости, вялости, сонливости, раздражительности, диспеп-сических расстройств, депрессии или раздражительности.
Наряду с цитокинами, важная роль системных метаболических и функ-циональных расстройств в продромальном периоде отводится медиаторам арахидонового каскада.
Характерными неспецифическими метаболическими признаками, раз-вертывающимися в продромальный период и в период выраженных клиниче-ских проявлений, являются сдвиги белкового гемостаза за счет усиления син-теза гепатоцитами и макрофагами острофазных белков. К числу положитель-ных маркеров острой фазы относятся фибриноген, С-реактивный белок, це-рулоплазмин, антигемофильный глобулин, VII и IX факторы коагуляции, антикоагулянтные белки С и, антитромбин III, плазминоген, α2-макроглобулин, транскабаламин-2, орозомукоид, ферритин, и компоненты комплемента, аль-фа-1-кислый гликопротеин и др. Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Часть перечисленных острофазных белков в небольших концентрациях име-ется в крови в условиях нормы. В то же время С- реактивный белок, α2-макрофетопротеин вне острофазного ответа практически отсутствуют (Зай-чик Э.Ш., Чурилов Л.П., 1999). Наряду с усилением синтеза вышеперечис-ленных положительных маркерных белков острой фазы, происходит сниже-ние синтеза альбуминов и трансферрина – негативных маркерных молекул синдрома системного воспалительного ответа.
Поскольку многие реагенты острой фазы принадлежат к гликопротеи-дам, альфа- и бета-глобулинам, как одно из проявлений синдрома системного воспалительного ответа возникает диспротеинемия, возникает ускорение СОЭ, увеличиваются агрегационные свойства форменных элементов крови.
Касаясь биологической значимости белков острой фазы, необходимо отметить их акнтиоксидантные свойства (С- реактивный белок, гаптоглобин, транскобаламин, α2-макроглобулин, С-реактивнй белок), антимикробные свойства (С- реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента), а также способность регулировать коагуляционный гемостаз и фибринолиз. Решаю-щее значение для реализации всей динамики преиммунного ответа на фоне действия инфекционных патогенных факторов имеют ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и ФНО-β, а также гормоны адаптации – АКТГ, глюкокортикоиды, ка-техоламины.
Одним из проявлений ответа острой фазы, или продромального перио-да, является лихорадка, индуцируемая эндогенными пирогенами – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, γ-интерферонов, КСФ и другими цитокинами.
Выброс катехоламинов при действии стрессорных раздражителей ин-фекционной природы приводит к комплексу неспецифических функциональ-ных сдвигов со стороны сердечно-сосудистой системы, а также метаболиче-ских расстройств, сдвигов со стороны клеточного состава периферической крови.