48. Генные и хромосомные мутации. Классификация, механизм возникновения. Примеры проявления мутаций.

Генные мутации — это изменение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК: качественное (замена нуклеотидов по типу транзиций или трансверсий) или количественное. Мутации по-разному проявляются в фенотипе: некоторые из них не оказывают влияния на структуру и функцию соответствующего белка (замена нуклеотидов в кодоне не приводит к замене аминокислот в силу вырожденности генетического кода) — молчащие мутации. Другие мутации приводят к нарушению транскрипции и, как следствие, к невозможности синтеза полноценного белка (нонсенс мутации) или к синтезу измененного белка (миссенс мутации). Примером миссенс-мутации является изменение молекулы белка гемоглобина. Мутация гена, кодирующего P-цепь гемоглобина (замена нуклеотида Т на А в 17 положении и соответственно изменение смыслового кодона в мРНК), приводит к включению в полипептидную P-цепь аминокислоты валин вместо глутаминовой кислоты. Такой гемоглобин плохо связывается с кислородом и не может в полной мере осуществлять его транспорт, эритроциты измеяют строение (приобретая форму серпа), возникает заболевание — серповидно-клеточная анемия.

Генные мутации имеют значение в эволюции (появление новых аллелей генов, новых генотипов) и в онтогенезе (de novo — возникновение молекулярных болезней). Мутации могут возникать в аутосомах и половых хромосомах (сцепленно с полом), наследование признаков (нормальных и патологических) происходит по доминантному и рецессивному типу.

Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) связаны с изменением структуры хромосом. Различают внутрихромосомные и межхромосомные мутации.

К внутрихромосомным мутациям относятся: дефишенси, делеция, дупликация, инверсия, транспозиция. При дефишенси, делециях и дупликациях изменяется количество генетического материала, а при инверсиях и транспозициях — его расположение.

Хромосомные мутации не всегда выявляются в фенотипе (дупликации, инверсии), но некоторые из них (делеции, дефишенси) проявляются обязательно.

Примеры хромосомных мутаций:

• синдром «кошачьего крика»: 46, XX, del (5р-); 46, XY, del (5р-)

• синдром Орбели 46, XX, del (13q-); 46, XY, del (13q-)

При внутрихромосомных аберрациях, как правило, происходит нарушение групп сцепления генов и, как следствие, процесса кроссинговера.

Межхромосомные мутации связаны с перемещением (транслокацией) участка одной хромосомы или целой хромосомы на другую негомологичную хромосому.

49. Геномные мутации. Классификация, механизмы возникновения. Примеры.

Геномные мутации— это нарушение числа хромосом в кариотипе. Они представлены двумя видами: изменение числа отдельных хромосом (анэуплоидия или гетероплоидия) и изменение полного набора хромосом (гаплоидия и полиплоидия).

Возникновение анэуплоидии происходит при нарушении нормального расхождения хромосом и хроматид в мейозе (анафаза I, анафаза II), что приводит к образованию гамет, аномальных по количеству хромосом. После оплодотворения возникают особи с аномальным числом хромосом: моносомики (2п-1), трисомики (2п+1), тетрасомики и др., при этом одна из хромосом может быть повторена 3 раза и более. Моносомия по любой аутосоме несовместима с жизнью.

У человека описаны трисомии по многим хромосомам: 8, 9,13,14, 18, 21, X и Y. Однако среди аутосомных трисомий только трисомики по 21 и 22 хромосоме обладают жизнеспособностью, трисомии по другим аутосомам приводят к гибели в эмбриональном периоде или в первые месяцы и годы после рождения.

При полисомиях по Х-хромосоме(до пяти Х-хромосом) и по Y-хромосоме сохраняется жизнеспособность индивидуумов, так как лишние Х-хромосомы инактивируются, а гены Y-хромосомы не определяют жизнеспособность организма.

Полиплоидия целого организма у человека не встречается, так как полиплоиды погибают в период эмбриогенеза или рождаются нежизнеспособными. Гаплоидия — летальная мутация для человека.