Регуляция метаболизма гликогена в мышцах

При высоком инсулин-глюкагоновом индексе инсулин способствует поступлению глюкозы в мышцы с помощью ГЛЮТ-4 и вызывает активацию гликогенсинтазы и ингибирование гликогенфосфорилазы.

При интенсивной мышечной работе мобилизацию гликогена в мышцах стимулируют 3 основных механизма.

В экстремальных ситуациях в мышечных клетках мобилизация гликогена ускоряется адреналином. Связывание адреналина с β-рецепторами, ассоциированными с аденилатциклазной системой, приводит к образованию цАМФ в клетке, а затем фосфорилированию и активации киназы фосфорилазы и гликогенфосфорилазы.

Активация гликогенфосфорилазы мышц.

1 - аллостерическая активация гликогенфосфорилазы В. В процессе мышечного сокращения происходит разрушение АТФ с образованием АМФ, который является аллостерическим активатором гликогенфосфорилазы В;

2 - нервный импульс инициирует освобождение Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулума. Са²⁺ образует комплекс с кальмодулином, способный активировать киназу фосфорилазы;

3 - активация гликогенфосфорилазы адреналином через аденилатциклазную систему.

Образование цАМФ, стимулированное адреналином, служит сигналом к увеличению производства энергии в результате ускорения расщепления гликогена. Именно в ходе распада, образованного из гликогена глюкозо-6-фосфата, синтезируется АТФ. Инактивация гликогенсинтазы под влиянием адреналина в мышечных клетках проходит так же, как и в печени.

В состоянии покоя при низких концентрациях адреналина в крови гликогенфосфорилаза мышц находится в дефосфорилированном - неактивном состоянии, но распад гликогена всё-таки происходит. Это объясняется тем, что гликогенфосфорилаза активируется способом, не связанным с её фосфорилированием, так как уровень цАМФ в клетке низкий. В данной ситуации происходит аллостерическая активация гликогенфосфорилазы. Активаторами фермента служат АМФ и Н₃РО₄, образующиеся в клетке при распаде АТФ.

При умеренных мышечных сокращениях, т.е. в ситуации, не требующей участия в регуляции цАМФ, аллостерическим способом активируется киназа фосфорилазы. В данном случае аллостерическими эффекторами служат ионы Са²⁺, концентрация которых резко возрастает при сокращении мышц в ответ на сигнал от двигательного нерва. Активность фермента снижается сразу же, как только концентрация Са²⁺ в клетке уменьшается после поступления сигнала к расслаблению мышц. Таким образом, роль ионов Са²⁺ заключается не только в инициации мышечного сокращения, но также в обеспечении его энергозатрат.

Активация киназы фосфорилазы с помощью ионов Са²⁺ опосредована кальмодулином. Кальмодулин в данном случае - прочно связанная субъединица фермента.

Регуляция активности киназы фосфорилазы.

Фермент состоит из 4 идентичных белковых комплексов. Каждый комплекс содержит 4 разных субъединицы α, β, γ, δ. На рисунке показан один из тетрамеров. Каталитической активностью обладает γ-субъединица. α- и β- протомеры выполняют регуляторную функцию, они фосфорилируются при участии ПК А. Кальмодулин - δ-субъединица, прочно связанная с ферментом.

А - активация киназы фосфорилазы в результате фосфорилирования;

Б - активация киназы фосфорилазы после присоединения Са²⁺ к кальмодулину.

В мышцах в период пищеварения, если он совпадает с состоянием покоя, происходит стимуляция синтеза гликогена. Мышечная работа во время пищеварения замедляет процесс синтеза гликогена, так как при этом мышцы используют для окисления глюкозу крови, поступающую из кишечника.

В переключении мобилизации гликогена на запасание глюкозы участвует инсулин. Как уже говорилось, глюкоза поступает в мышечные и жировые клетки с помощью глюкозо-транспортёров ГЛЮТ-4. Транспортёры в отсутствие инсулина находятся в цитоплазме клеток, и глюкоза клетками не используется, так как в мембране нет белков-переносчиков. Инсулин стимулирует перемещение ГЛЮТ-4 и встраивание их в мембрану клеток. Механизм подобного влияния инсулина изучен недостаточно, но определены его основные этапы. Цепь событий при стимуляции инсулином потребления глюкозы мышцами и жировыми клетками выглядит следующим образом:

• рецептор инсулина (IR) - инсулинстимулируемая тирозиновая протеинкиназа - обязательный посредник всех действий инсулина;

• активированный инсулином IR фосфорилирует специфические цитоплазматические белки - субстраты инсулина (IRS);

• фосфорилированный субстрат (в основном IRS-1) соединяется с фосфатидилинозитол-3-киназой (ФИ-3-киназа) и активирует этот фермент;

• активная ФИ-3-киназа катализирует фосфорилирование по позиции 3 ряд компонентов инозитолфосфатной сигнальной системы, приводящей к стимуляции транслокации ГЛЮТ из цитозоля в плазматическую мембрану;

• глюкоза с помощью ГЛЮТ-4 поступает в мышечные клетки и включается в синтез гликогена.

Влияние инсулина на скорость синтеза гликогена в мышцах осуществляется посредством изменения активности гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы - ключевых ферментов, о чём уже говорилось при обсуждении влияния инсулина на метаболизм гликогена в печени.