4.1. Ацетилирование

Аминогруппы ароматических соединений часто подвергаются ацетилированию. Уксусная кислота переносится на аминогруппу в форме ацетил-КоА с помощью соответствующих трансфераз, в частности - ацетил-КоА:амин N-ацетилтрансферазы.

Ацетилированию могут подвергаться ариламингруппы, сульфамидные группы, алифатические амины, группы гидразина. У людей выражены генетически обусловленные различия в способности к реакции N-ацетилирования. Замедленное ацетилирование отмечается у гомозиготных индивидов по рецессивному аллелю. Высокая активность ацетилирования отмечается у гетерозиготных индивидов или людей гомозиготных по доминантному аллелю.

4.2. Другие реакции ацилирования

Не только уксусная, но и другие органические кислоты способны превращаться в организме в активную форму, вступая во взаимодействие с КоА (жирные кислоты, карболовая кислота, бензойная кислота, фенилуксусная кислота и др.). В этой форме вещества вступают в реакцию взаимодействия с соединениями, содержащими аминогруппу (глицином, глутаматом), с образованием конъюгатов. Так, известно, что при поступлении в организм бензойной кислоты с мочой выделяется гиппуровая кислота. Гиппуровая кислота представляет собой конъюгат бензойной кислоты с глицином. В данном случае эндогенная молекула глицина выступает в качестве акцептора, с которым связывается бензойная кислота, активированная КоА. В организме человека активированная форма фенилуксусной кислоты связывается с глутаматом.

4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой

Глюкуроновая кислота (рисунок 11) имеет большое значение в механизме биотрансформации ксенобиотиков.

Рисунок 11. Глюкуроновая кислота

Она активно присоединяется к молекулам алифатических и ароматических спиртов, органических кислот, серосодаржащих соединений. Процесс конъюгации приводит к образованию эфиров глюкуроновой кислоты - глюкуронидов.

В реакцию конъюгации глюкуроновая кислота вступает в активной форме уридиндифосфоглюкуроновой кислоты (УДФГК) и переносится на молекулу-акцептор с помощью соответствующей трансферазы: УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ). Энзим идентифицирован в микросомальной фракции клеток печени, почек, других органов. УДФГК образуется в процессе взаимодействия глюкозо-1-фосфата с уридинтрифосфорной кислотой (УТФ) в растворимой фракции цитозоля клеток. УДФ-ГТ индуцируется при поступлении в организм таких веществ, как фенобарбитал, ПАУ, диоксины, полигалогенированные бифенилы.

Примеры типов реакции глюкуронидирования представлены на рисунке 12.

Рисунок 12. Некоторые реакции глюкуронидирования ксенобиотиков

С помощью конъюгации с глюкуроновой кислотой метаболизируют и некоторые эндогенные вещества, например стероиды и билирубин.

В кишечнике под влиянием глюкуронидазы, энзима кишечной микрофлоры, глюкурониды могут расщепляться с образованием веществ, способных к реабсорбции и обратному поступлению в кровь (явление кишечно-печеночной циркуляции ксенобиотика).

4.4. Конъюгация с сульфатом

Различные соединения, содержащие фенольные группы выделяются из организма в виде конъюгатов с сульфатом. Эндогенные сульфаты могут взаимодействовать также с ароматическими аминами. Процесс взаимодействия проходит в несколько этапов. На первом этапе образуется активная форма сульфата - 3-фосфоаденазин-S-фосфосульфат (ФАФС). Перенос сульфогруппы на молекулу-акцептор (фенол, стероиды и др.) осуществляется с помощью энзима сульфотрансферазы:

В зависимости от строения молекулы-акцептора в процесс вовлекаются различные сульфотрансферазы. Энзимы не индуцируются ксенобиотиками. Их активность может быть угнетена пентахлорфенолом, 2,6-дихло-4-нитрофенолом. Сульфотрансферазы обладают относительно высокой субстратной специфичностью. Система конъюгации сульфата локализуется главным образом в цитозольнй фракции гепатоцитов. Запасы ФАФС в печени незнечительны, легко истощаются, что при высоких токсических нагрузках приводит к переключению метаболизма на другие пути, в частности в сторону образования продуктов глюкуронидирования. Сульфатация, таким образом, является системой с «высоким сродством, но малой мощностью», глюкуронидирование, напротив - с «малым сродством, но высокой мощностью».

Сульфотрансферазы играют важную роль в метаболизме и таких эндогенных веществ как гиалуроновая кислота, хондроитинсерная кислота, гепарины.