2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция

У лиц с нарушенным иммунным статусом нередко развивается оппортунистическая инфекция. Установлено, что такие экополлютанты, как озон, оксиды азота, диоксид серы существенно повышают чувствительность организма к инфекции. Присоединение вторичной инфекции постоянно отмечалось у лиц, пораженных в ходе военных конфликтов сернистым ипритом. Поскольку клиаренс экстрацеллюлярных патогенных микроорганизмов определяется взаимодействием лейкоцитов, антител и комплемента, а интрацеллюлярных в основном клеточными механизмами иммунитета, имеется возможность указать, какой тип инфекционных осложнений наиболее вероятен, если известен механизм повреждающего действия токсиканта. Повышение чувствительности к инфекции у отравленных может быть следствием повреждения и механизмов врожденной резистентности (см. выше).

2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез

В настоящее врем получены данные, подтверждающие связь между повреждением иммунной системой (иммуносупрессия, иммунодефицит) и вероятностью развития некоторых видов неоплазмы (см. раздел «Химический канцерогенез»). Ограничение опухолевого роста в организме обеспечивается механизмами врожденной и приобретённой резистентности. Ведущая роль в этом, как полагают, принадлежит клеткам - Т-киллерам. Двоякую роль играют макрофаги: неспецифическую, как фагоциты, и специфическую, участвуя в активации лимфоцитов. Такие представления основываются на двух посылках: а). Клетки опухоли и нормальные клетки организма имеют различный антигенный портрет; б). Иммунная система реагирует с модифицированными клетками опухолей, как с клетками чужеродных тканей. Получены данные, согласно которым лимфоциты участвуют в регуляции процесса дифференциации целого ряда клеточных популяций. Это осуществляется путем постоянной оценки вновь образовавшихся в организме клеток и определения степени модификации их антигенных свойств. Селективно продвигая оборот не модифицированных клеток, лимфоциты препятствуют накоплению клеток даже с незначительными фенотипическими отклонениями. Опухолевый рост в таком случае может быть следствием «ускользания» модифицированных клеток из под контроля лимфоцитов. Как в опытах на животных, так и в условиях клиники получены данные, свидетельствующие в пользу таких представлений. Так, отмечается высокий процент развития новообразований (лимфом, лейкемий, раков кожи и губ и др.) у больных с иммунодефицитом; выявляется тесная связь между действием факторов, подавляющих иммунитет, таких как тимэктомия, облучение, интоксикации, и увеличением скорости опухолевого роста и метастазирования у экспериментальных животных. Установлено, что канцерогены подавляют иммунитет. Так, при интоксикации бенз(а)пиреном отмечается существенное снижение показателей клеточного иммунитета (таблица 4). При этом лишенный канцерогенности аналог токсиканта - бенз(е)пирен, иммунитет не угнетает.

Таблица 4. Некоторые показатели иммунного статуса мышей, отравленных бенз(а)пиреном

Показатели	Выраженность (% от нормы)
Резистентность к трипаносомам Реакция на митогены Общий уровень иммуноглобулинов Содержание клеток-предшественников	50 50 норма 80

2.3. Гиперчувствителность (аллергия)

2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности

Нарушения, сопровождающиеся гиперчувствительностью к антигенам, являются наиболее частой формой проявлений иммунотоксичности у человека. Гиперчувствительность можно определить как избыточную по интенсивности реакцию организма на антиген или существенное понижение порога чувствительности к данному антигену. В настоящее время в мире состоянием гиперчувствительности страдают несколько десятков миллионов людей, причем около 10% нуждаются в медицинской помощи. Часто причиной патологии являются лекарственные вещества. Так, около 5% общего числа госпитализаций связано с приёмом лекарств. Для обозначения реакции гиперчувствтительности предложено несколько терминов.

1. Термин «аллергия» введен Pirquet в 1906 году. Этим термином обозначалась изменённая реакция организма на повторное действие фактора. В настоящее время термин «аллергия» иногда рассматривают как синоним термина «гиперчувствительность».

2. Термин «анафилаксия» предложен Porter и Richet в 1902 году для обозначения побочной реакции, возникавшей на лошадиную сыворотку, вводившуюся с лечебной целью инфекционным больным. В настоящее время под анафилаксией подразумевают острую реакцию организма на чужеродный агент, включающую как иммунный, так и воспалительный компоненты.

3. Термин «атопия» предложен Coca в 1920 году для описания многочисленных необычных реакций, развивающихся у людей на целый ряд агентов. Эти «странные» реакции сейчас рассматриваются как аллергические. В контексте современной иммунологии атопия обозначает конституциональную или наследственную склонность к развитию состояний хронической гиперчувствительности, такие как сенная лихорадка, астма и т.д., на факторы, у «нормальных» людей не вызывающих неблагоприятные явления.

Симптомы аллергических реакций на токсикант полностью отличаются от проявлений интоксикации этим же веществом. Более того, одно и то же вещество у разных лиц может вызывать различные проявления аллергоза, и напротив, вещества с совершенно разным химическим строением могут вызывать сходную картину аллергической реакции. Еще одной важной особенностью аллергий на токсикант является отсутствие зависимости между выраженностью реакции и величиной воздействовавшей дозы (отсутствие зависимости «доза-эффект»). Аллергические реакции являются наиболее индивидуальными формами проявления иммунотоксичности. Ксенобиотики, вызывающие аллергические реакции у одних, совершенно безвредны для других. В этой связи возникает проблема генетической предрасположенности к аллергии.

Формирование аллергического статуса связано с наличием скрытого периода после первичного контакта с аллергеном. Вслед за этим уже ничтожная доза вещества может вызвать появление симптоматики. Этому состоянию всегда предшествует этап, в ходе которого происходит проникновение антигена в организм (контакт с покровными тканями), его распознавания иммунокомпетентными клетками, сенсибилизация лимфоцитов и активация процесса их пролиферации, выработка антител, диссеменация их в организме, фиксация на клетках, не вырабатывающих антитела (тучные клетки, базофилы и др.).

В 1950 году Gell и Coombs предложили классификацию аллергических реакций, в соответствии с иммунными механизмами, лежащими в их основе. В настоящее время представления авторов лишь несколько модифицированы (таблица 5). 1 - 3 типы аллергических реакций связаны с механизмами гуморального иммунитета (называются реакциями немедленного типа), 4 - клеточного иммунитета (называются реакциями отсроченного типа).

Таблица 5. Типы аллергических реакций (по материалам Gell, Coombs)

Тип	Механизм	Проявления
1. Анафилактические или атопические реакции	Взаимодействие антигена с антителами (IgE, IgG4), связанными с поверхностью мембран клеток-эффекторов (тучные клетки, базофилы) ® высвобождение медиаторов иммунного ответа из клеток: гистамина, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), серотонина, лейкотриенов, цитокинов, простогландинов) ® физиологическая реакция.	Анафилактический шок, Астма, Аллергический ринит, Уртикарная сыпь
2. Цитотоксические реакции	Взаимодействие антител (IgM, IgG, IgA) с компонентами клеточных мембран ® активация комплемента ® активация гранулоцитов, высвобождение цитокинов, лизосомальных энзимов ® гибель и разрушение клеток	Иммуноцитопении (агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитические анемии)
3. Реакции, опосредованные иммунным комплексом	Образование иммунного комплекса антиген-антитело и его преципитация в тканях ® активация комплемента ® аттракция полиморфноядерных лейкоцитов ® высвобождение медиаторов иммунного ответа (катепсины Д и Е, цитокины, лизосомальные энзимы, О2-радикалы) ® цитотоксические реакции	Реакция Артюся, Гломерулонефрит,Пневмониты, Сывороточная болезнь и т.д.
4. Реакции, опосредованные клеточными эффектами	Взаимодействие сенсибилизированных Т-лимфоцитов с антигеном ® аттракция макрофагов к месту взаимодействия ® высвобождение медиаторов иммунной реакции ® физиологическая реакция	Контактные дерматиты, Экзема, Аутоиммунные реакции

Аллергическая реакция первого типа протекает в три этапа:

- взаимодействие антигенов со специфическими антителами, фиксированными на клетках-эффекторах;

- активация клеток-эффекторов (тучные клетки, базофилы) и высвобождение ими биологически активных веществ, включая гистамин, серотонин, гепарин, арахидоновую кислоту и т.д.;

- действие этих веществ на клетки-мишени и формирование физиологической реакции: сокращение гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), расширению артериол (крапивница), падение артериального давления и т.д.

При системном действии антигена (попадание в кровь) реакция, как правило носит общий характер (анафилактический шок, генерализованная сыпь на коже и проч.), при контакте с тканями (дыхательные пути, кожа и т.д.) - местный. Таким образом, характер патологии определяется органом, в котором протекает аллергический процесс (сосудистая система, печень, дыхательная система и т.д.). Предрасположенность органа к повреждению определяется как токсикокинетическими (способ аппликации, особенности распределения, метаболизма, выведения ксенобиотика), так и токсикодинамическими (особенности физиологии органа) факторами. Примерами аллергических реакций этого типа являются аллергический ринит, астма, атопические кожные реакции (например крапивница) на действие некоторых химических веществ (например вещества раздражающего действия).

Реакция второго типа проходит при участии комплемента и приводит к повреждению антителами клеточных мембран, модифицированных токсикантом (см. ниже). Процесс сопровождается активацией субпопуляции клеток-киллеров, фагоцитов, и завершается разрушением клеток и их фогоцитозом. Такой механизм лежит в основе поражения некоторыми ксенобиотиками форменных элементов крови.

Третий тип аллергической реакции обусловлен образованием стойкого, длительно персистирующего в организме комплекса антиген-антитело. Этот комплекс активирует систему комплемента, а затем макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и другие клетки, участвующие в формировании воспалительного процесса. Классическими примерами реакций данного типа являются реакция Артюса (местный процесс), сывороточная болезнь (системный процесс), аллергические пневмонии.

Гиперреактивный пневмонит (см. раздел «Пульмонотоксичность») это феномен, включающий целую группу состояний, связанных с аллергизацией организма органической пылью, а также некоторыми низкомолекулярными соединениями. Обычно больные жалуются на приступы удушья, лихорадку, кашель, общее недомогание. Симптомы появляются спустя 4 - 6 часов после воздействия аллергена и наблюдаются в течение 12 - 24 часов. На рентгенограмме выявляются признаки интерстициального отека легких, иногда участки инфильтрации ткани. Гиперреактивные пневмониты характеризуются рядом общих черт: а). Преимущественное вовлечение в патологический процесс дыхательных путей; б). Развитие интерстициального мононуклеарного инфильтрата, заполняющего альвеолы (Т-супресоры, цитотоксические лимфоциты, макрофаги) и прогрессирующего в гранулёму; в). Значительная активация в тканях Т-лимфоцитов и макрофагов; г). Заболеванию сопутствует высокий уровень преципитирующих антител к аллергенам в крови, а в бронхиальном лаваже повышено содержание IgG, IgA, IgM и лимфокинов. Формирование этого гранулематозно-воспалительного процесса в легких во многом обусловлено генетически детерминированным нарушением механизмов регуляции иммунной системы.

Аллергическая реакция четвертого типа связана с сенсибилизацией Т-лимфоцитов. Пассивную передачу состояния гиперчувствительности данного типа от одного экспериментального животного другому можно осуществить только с помощью трансплантации лимфоцитов, но не плазмы крови (в отличии от реакций 1 - 3 типов). Сенсибилизированные лимфоциты атакуют гаптен или продукт взаимодействия гаптена с белковыми структурами тканей, что сопровождается выделением лимфокинов - активаторов клеточных реакций, аттрактантов лейкоцитов и других биологически активных веществ. В итоге, при выраженном процессе в месте поражения образуются обширные инфильтраты, склонные к некротизации. При внутривенном введении антигена возможно развитие шокоподобного состояния. Местные реакции могут развиваться в различных органах, например, в щитовидной железе, надпочечниках, кишечнике, печени, нервной системе, коже и т.д. По этому механизму формируются в частности аллергические контактные дерматиты (АКД). У чувствительных людей целый ряд синтетических и встречающихся в природе веществ может вызвать АКД (см. раздел «Дерматотоксичность»). Антибиотики, мази, косметика, смеси растворителей, краски и др., все эти агенты могут стать причиной заболевания. Сенситизация может развиться в результате однократного или повторного действия аллергена; в ряде случаев процессу предшествует многолетний контакт с веществом. Антигены, вызывающие данный тип реакции как правило высокоактивные соединения, растворимые в воде, способные коньюгировать с протеинами кожи с образованием комплексных антигенов, распознающихся иммунной системой как «чужеродное». Эпидермальные макрофаги (клетки Лангерганс), как полагают, играют ключевую роль в процессии антигена и презентации его Т-лимфоцитам. Ранние стадии АКД характеризуются эритемой и отеком. Межклеточный отек прогрессирует с образованием везикулярных элементов, которые вскрываясь, образуют мокнущие поверхности. Тяжесть состояния может нарастать в течение нескольких суток после прекращения действия аллергена. Заживление проходит в течение 2 - 4 недель. Однажды возникнув, сенситизация сохраняется в течение длительного времени. Последующий контакт даже с малым количеством аллергена, запускает процесс. Системное поступление аллергена в организм может вызвать у сенситизированного человека тяжелую генерализованную кожную реакцию.