4.1.2. Седативно-гипнотическй эффект. Наркотики

Седативно-гипнотический эффект развивается при действии на организм огромного числа химических веществ с различным строением и механизмами токсического действия. Острое отравление этими веществами чрезвычайно распространенное явление в наше время. Условно можно выделить две основные группы:

- агонисты тормозных нейромедиаторных систем мозга (в основном ГАМК-ергической);

- вещества с неспецифическим, так называемым «неэлектролитным» (по определению Н.В. Лазарева), действием на ЦНС.

К первой группе относятся седативные, снотворные средства, препараты для внутривенной анестезии, широко используемые в клинической практике. Основными представителями являются производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, пентабарбитал, секобарбитал и др.), бензодиазепины (диазепам, нитразепам, феназепам и др.), некоторые стероидные препараты (алфаксолон) и др. По существующим представлениям эти вещества избирательно взаимодействуют с бензодиазепиновым, барбитуратным и стероидным сайтами ГАМК_А рецепторов ЦНС, повышая их чувствительность к тормозному нейрмедиатору. При передозировке веществ (преднамеренной или случайной) развивается интоксикация, в основе которой лежат хорошо изученные эффекты:

- седативный - подавление реакции организма на внешние раздражители, снижение уровня двигательной активности и мышления;

- снотворный - сон при интоксикациях может быть чрезвычайно глубоким и перерастать в кому;

- миорелакисрующий - полное расслабление скелетной мускулатуры отмечается лишь при тяжелых отравлениях;

- угнетение дыхания и сердечной деятельности - основная причина смерти при отравлении веществами; развивается в результате угнетения дыхательного и сосудо-двигательного центров.

Биологическая активность веществ, механизмы их действия широко освещены в фармакологической литературе.

4.1.2.1. Неэлектролиты

Представители группы «неэлектролитов» - многочисленные соединения разного химического строения, но с близкими физико-химическими свойствами. Это неполярные, хорошо растворимые в липидах вещества, инертные в химическом отношении, не диссоциирующие в воде с образованием ионов (отсюда и их название), при нормальных условиях представляющие собой летучие жидкости или газы. Основное свойство этих веществ - способность вызывать наркоз. Любой «неэлектролит» в той или иной степени обладает наркотической активностью. Некоторые представители группы широко используются в клинической практике, как общие ингаляционные анестетики (галотан, энфлуран, метоксифлуран и др­). Подавляющее же большинство «неэлектролитов» применяются в промышленности (многочисленные органические растворители и т.д.), сельском хозяйстве и для них наркотическая активность лишь один из механизмов токсического действия при случайных или преднамеренных интоксикациях. Один из известнейших неэлектролитов - этиловый спирт, в течение многих столетий используется человеком с целью вызвать транзиторную токсическую реакцию - опьянение.

Группы веществ, обладающих наркотической активностью и их отдельные представители, приведены в таблице 13.

Таблица 13. Химическая классификация веществ, обладающих наркотической активностью

1. Инертные газы: - ксенон - азот, криптон, аргон, неон - под повышенным давлением 2. Неорганические оксиды: - закись азота 3. Алифатические углеводороды: - метан, н-гексан - этилен, амилен - ацетилен, кротонилен 4. Циклические углеводороды: - циклопропан, циклобутан, бензол - ксилол 5. Эфиры: - диэтиловый, дивиниловый, этилвиниловий 6. Спирты: - метанол, этанол, пропанол - этиленгликоль 7. Галогенированные углеводороды: - четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлороформ, этилхлорид - галотан (CF3CHBrCl), норфлюран (CF3CH2F) 8. Галогенированные эфиры: - метоксифлюран, энфлюран, флюроксен 9. Другие: - сероуглерод

Отравление «неэлектролитами» любого строения сопровождается быстрым развитием практически одинаковых эффектов. Это состояние, напоминающее опьянение, анальгезия, потеря сознания, подавление сенсорных и автономных рефлексов, кома, миорелаксация, угнетение дыхания и сердечной деятельности. Если интоксикация не приводит к гибели пострадавшего практически все эффекты исчезают через непродолжительное время (часы) после прекращения действия токсикантов (особенно это справедливо при ингаляционном воздействии высоко-летучих веществ). По выходе из тяжелого состояния наблюдается амнезия.

Очень часто в патологический процесс вовлекается не только ЦНС, но и другие органы и системы и не только в результате нарушения механизмов нейрорегуляции, но и вследствие «специфического» действия веществ или их метаболитов на печень, почки, сердечную мышцу, систему крови, легкие и т.д. Поэтому многие «неэлектролиты» в руководствах по токсикологии фигурируют как гепато-, нефро-, пульмонотоксиканты (см. соответствующие разделы). Наконец, на нервную систему, помимо седативно-гипнотического, некоторые «неэлектролиты» оказывают и иное действие, связанное с нарушением пластических и биоэнергетических процессов в нервной ткани, что приводит к развитию порой тяжелых энцефало- и нейропатий. Эти эффекты развиваются вслед за периодом неэлектролитного действия и составляют вторую, отсроченную, порой длительно текущую, фазу интоксикации.

За более чем полуторавековую историю изучения состояний наркоза, опьянения и т.д. для объяснения угнетающего действия на ЦНС (и вообще возбудимые ткани) веществ с совершенно различным строением, но обладающих общностью физико-химических свойств, были предложены самые разнообразные физиологические, биохимические и физико-химические механизмы. Некоторые гипотезы механизма действия веществ суммированы в таблице 14.

Таблица 14. Основные гипотезы механизма действия «неэлектролитов» (наркотиков)

Год	Краткое название	Авторы
1847 1864 1866 1873 1883 1901 1961 1971 1990	Растворение клеточного жира Экхимоз клеточных мембран Индурация клеточной стенки Полукоагуляция протоплазмы Корреляция с растворимостью в воде Корреляция с растворимостью в липидах Стабилизация «льдоподобной» структуры тканевой воды Гипотеза критического объема клеточных мембран Специфическое взаимодействие с белками-мишенями	von Bibra Harles Faure, Sansom Bernard Richet Meyer, Overton Pauling, Miller Lever et al Franks, Lieb

Установлено, что все рассматриваемые токсиканты действуют на клетки, изменяя свойства возбудимых мембран и электрон-транспортных мембран митохондрий. Наиболее чувствительными оказываются нейроны ЦНС.

В классических исследованиях H. Meyera (1899), Overtona (1896), K. Meyera (1937), Н.В. Лазарева (1938) было установлено, что наркотическая активность веществ прямо пропорциональна величине их коэффициента распределения в среде масло/вода (степень гидрофобности молекулы) (смотри, в частности, данные, представленные на таблице 15). Это дало основание сформулировать правило Овертона-Мейера: «Наркоз развивается, когда любое химически инертное вещество накапливается в липидной клеточной мембране в определенной молярной концентрации». В качестве подтверждения справедливости этого правила к настоящему время приведено огромное количество фактов.

Таблица 15. Характеристика наркотической активности некоторых химических веществ (в опытах на мышах)*

Вещество	Коэффициент (масло/вода)	Эффективная концентрация (объемные %)
метан этилен оксид азота пентан диэтиловый эфир хлороформ	0,54 1,3 1,4 37 50 265	370 80 100 13,2 3,4 0,5

* По данным Meyer, Gotlier, 1926

Вместе с тем до настоящего времени не получены исчерпывающие ответы на вопросы, без которых не возможно говорить о раскрытии механизмов действия неэлектролитов:

1. Степень избирательности действия наркотиков на различные отделы нервной системы; какие структуры наиболее чувствительны к веществам?

2. Степень избирательности действия наркотиков на различные части нейрона?

3. Какие механизмы синаптической передачи нервного импульса прежде всего нарушаются?

4. Каковы молекулярные механизмы действия неэлектролдитов?

Общая характеристика феномена содержится в современной версии теории «распределения» Овертона-Мейера, согласно которой биологический эффект (угнетение ЦНС) развивается, когда концентрация вещества в липидной мембране нейрона достигает 40 - 60 мМ (мМ/кг сухого веса мембраны). При этом постулируется, что молекулярные сайты действия любого анестетика связаны либо с гидрофобной областью липидного бислоя клеточных мембран, либо с гидрофобными же участками белковых молекул, также являющихся одним из основных компонентов биомембран. Такие представления позволяют объяснить почему наркотическая активность веществ возрастает при понижении температуры тела человека или экспериментального животного (примерно на 8% на градус). Снижение температуры увеличивает растворимость веществ в гидрофобной фазе и, в следствие этого, требуется меньшее количество токсиканта, для того, чтобы создать в критической области необходимую его концентрацию.

Однако интимные механизмы взаимодействия неэлектролитов с мембранами остаются не известными.

Так, как уже сказано, гидрофобными сайтами мембраны, которые взаимодействуют с неэлектролитами могут быть как липиды, так и участки белковых молекул. Белки непосредственно контролируют функции возбудимых мембран (ионные токи, высвобождение нейромедиаторов, свойства рецепторов), в то время как физико-химические свойства окружающих липидов, влияют на активность белков. Существует большое количество исследований в которых доказывается значение действия «неэлектролитов» именно на липиды. Липиды находятся в постоянном тепловом движении (флюидность мембраны). Показано, что растворение в биомембране неэлектролита приводит к увеличение её текучести, что, по мнению авторов, должно сказываться на функциональных свойствах мембраны в целом.

Альтернативные представления связаны с объяснением действия веществ путем их взаимодействия с определенными белковыми молекулами. В качестве таких молекул предлагаются белки особого строения (pocket-proteins; модельный белок - люцифераза,) с неизученными пока функциями, белки-регуляторы состояния натриевых каналов, холинорецепторные протеины и рецепторы ГАМК.

Ни одно из представлений не является в настоящее время окончательно доказанным. Чисто интуитивно исследователи приходят к выводу, что по-видимому оба механизма (действие на липиды и действие на белки) играют свою роль, а относительная значимость обратимого взаимодействия анестетика с каждым из компонентов биологической мембраны вероятно неодинакова для токсикантов с различным строением и для различных биологических мембран.

Согласно гипотезе, «критического объема» - наркоз наступает тогда, когда объем возбудимых мембран нервных клеток увеличивается примерно на 0,4% вследствие накопления в них химически инертных молекул. Доказательством справедливости этой гипотезы являются данные, полученные при прямом измерении концентрации молекул токсиканта (например летучего анестетика) в мембранах эритроцитов при воздействии эффективных доз. Эта гипотеза подтверждается и данными Миллера и Вильсона (1978), согласно которым при действии на экспериментальное животное, находящееся в состоянии наркоза, высокого барометрического давления (более 10 атмосфер) можно восстановить его сознание. Барометрическое давление «уплотняет» мембраны, возвращая их к исходному объему. В развитии этого представления сформулирована гипотеза, согласно которой неэлектролит избирательно накапливается в ограниченном количестве сайтов мембран определенного строения и именно здесь реализует свое действие, при этом изменяется объем мембраны, свойства липидов и активность вполне конкретных белков.

В настоящее время хорошо известно, что общие анестетики (наркотики, «неэлектролиты») в действующих дозах угнетают передачу нервного импульса в синапсах, при этом проводимость по нервным волокнам не изменяется. Однако не ясно, какой из процессов, высвобождения нейромедиатора или его взаимодействие с рецептором постсинаптической мембраны, страдает в большей степени. Не ясно и какие синапсы, возбуждающие или тормозные более чувствительны к действию токсикантов. В некоторых исследованиях показана способность этанола устранять судороги, вызываемые пикротоксином и бикукуллином. Авторы (Hunt, 1983 и др.) утверждают, что эти и другие данные являются доказательством избирательности действия этилового спирта на ГАМК-рецепторы.

Электрофизиологические исследования головного мозга животных, подвергшихся действию неэлектролитов, позволили выявить структуры, наиболее чувствительные к токсикантам. Ими оказались образования вентробазального таламуса и нейроны V слоя коры головного мозга. Эти данные позволили предположить, что нейрофизиологическим механизмом седативно-гипнотического действия токсикантов является угнетение гипотетической кортико-таламической и ретикулярно-таламической нейронной петли, функция которой состоит в контроле реактивности вентробазальных клеток таламуса - основного релейного образования мозга, ответственного за восприятие сенсорных сигналов (Angel, 1984).

Таким образом, не смотря на многочисленные исследования, большое количество полученных данных, широкое использование феномена в медицинской практике, представления об интимных процессах, лежащих в основе седативно-гипнотического эффекта все еще требуют уточнения.

Бензол

Острое поражение бензолом приводит к нарушению функций ЦНС, проявляющемуся возбуждением, сменяющимся угнетением сознания, комой, смертью от остановки дыхания, сердечной деятельности и сосудистого коллапся. Бензол в полной мере проявляет свойства «неэлектролита». При действии вещества в концентрации 20000 ррм смерть развивается в течение нескольких минут. Кратковременное воздействие меньших доз (3000 - 10000 ррм) сопровождается эйфорией, головокружением, головной болью, тошнотой, рвотой, потерей сознания. Отмечается выраженная индивидуальная чувствительность к токсиканту. Важным фактором, определяющим тяжесть поражения является продолжительность действия: ингаляция паров бензола в концентрации 7500 ррм в течение 30 мин. представляют угрозу для жизни; - 1500 ррм в течение 60 мин. приводит к тяжелой интоксикации; - 50 - 150 ррм в течение 5 часов сопровождается головной болью и слабостью; - 25 ррм в течение 8 часов не вызывает отчётливых симптомов интоксикации.

При несмертельных формах поражения нормализация состояния проходит быстро и как правило является полной. Эффекты, развивающиеся в результате специфического действия бензола, проявляются позже (см. соответствующие разделы).

Для военных формирований, участвующих в ликвидации последствий аварий с заражением территории бензолом, рекомендуемые предельные уровни воздействия составляют: 1000 ррм - в течение 10 минут, 500 ррм - в течение 30 минут, 300 ррм - в течение часа.

Этиловый спирт

Этиловый спирт (этанол - СН₃СН₂ОН) - бесцветная прозрачная жидкость со специфическим запахом. Хорошо растворяется в воде и органических растворителях. Температура кипения +78,4⁰. В основном используется, как сырье для производства ликеро-водочных изделий и в качестве органического растворителя. Основная причина острых отравлений - прием вещества внутрь с целью вызвать опьянение. Тяжесть интоксикации определяется концентрацией этилового спирта в крови отравленного (таблица 16).

Таблица 16. Концентрация этанола в крови человека и соответствующие проявления интоксикации

Концентрация этанола в крови (г/л)	Клинические проявления
0,20 - 0,99	Легкое изменение настроения, эйфория, прогрессирующее нарушение координации движений, расстройство сенсорных функций, нарушение поведения.
1,00 - 1,99	Отчетливые нарушения умственной активности, нарушение координации движений вплоть до атаксии
2,00 - 2,99	Углубление атаксии, тошнота, рвота, диплопия
3,00 - 3,99	Гипотермия, 1 стадия наркоза, по выходе из состояния - амнезия
4,00 - 7,00	Кома, нарушение дыхания, смерть

Этиловый спирт полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта в течение 30 - 120 минут после приема. Абсорбция осуществляется путем простой диффузии. После распределения вещество накапливается преимущественно в водной фазе организма. Однократный прием 15 г этилового спирта мужчиной массой 70 кг приводит к появлению в его крови этанола в концентрации 0,3 г/л. Этиловый спирт легко преодолевает гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический и плацентарный.

Метаболизм этанола в основном осуществляется в печени. Под влиянием алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, каталазы и цитохром-Р-450-зависимых оксидаз вещество превращается сначала в уксусный альдегид, а затем уксусную кислоту, утилизирующуюся клетками организма. Элиминация спирта осуществляется с постоянной скоростью 0,1 - 0,2 г/л крови в час, т.е. подчиняется кинетике нулевого порядка (нелинейная кинетика).

В малых дозах вещество вызывает появление транзиторной токсической реакции, известной как состояние опьянения. Даже легчайшие формы опьянения сопровождаются снижением скорости мышления, нарушением реакции на внешние раздражители, быстрым утомленим.

При действии в более высоких дозах развивается классический «неэлектролитный» эффект (см. выше). При крайне тяжелых формах отравления может наступить смерть от остановки дыхания и сердечной деятельности

Медицинские мероприятия при оказании помощи направлены на прекращение всасывания алкоголя из желудочно-кишечного тракта, ускорение его элиминации, нормализацию функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, коррекцию метаболических нарушений. Антидотов этанола, как и других «неэлектролитов», не существует.