Цитокины

Цитокины - группа растворимых клеточных пептидных медиаторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии. (cytо - клетка, kinоs – движение)

Основные компоненты системы цитокинов

• клетки продуценты

• растворимые цитокины и их антагонисты

• клетки-мишени и их рецепторы к цитокинам

Биологическая роль цитокинов

– регуляция иммунного ответа на всех его этапах: процессинга и презентации антигена, пролиферации, дифференцировки, переключении синтеза антител, созревания эффекторных клеток, индукции цитотоксичности у макрофагов.

Цитокин выделяется на поверхность клетки А и взаимодействуют с рецептором находящейся рядом клетки В. Таким образом, от клетки А к клетке В передается сигнал, который запускает в клетке В дальнейшие реакции.

Их основными продуцентами являются лимфоциты.

Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.

Классификация цитокинов

• Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-34) – секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма.

• Интерфероны (ИФН 1 типа – ИФН-α, ИФН- β и 2 типа ИФН -γ) – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием.

• Факторы некроза опухолей– цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-α и лимфотоксины).

• Факторы роста (ФРФ, ФРЭ, ТФР-β) – регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток.

• Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток.

• Хемокины (RANTES, MCP-1, MIP-1a) – регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.

Классификация цитокинов по биологической активности.

1. Цитокины – регуляторы воспалительных реакций:

- провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИЛ-12)

- противовоспалительные (ТРФ-β, ИЛ-10, ИЛ-4).

2. Цитокины – регуляторы клеточного иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФ-β).

3. Цитокины – регуляторы гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-γ, ТРФ-β).

Свойства цитокинов:

• полипептиды средней ММ (< 30 кд)

• регулируют силу и продолжительность реакций иммунитета и воспаления

• секретируются локально

• действуют по эстафетному принципу: аутокринно (на клетки их же продуцирующие), паракринно (на окружающие клетки)

• эндокринно (на клетки, расположенные на расстоянии от клеток-продуцентов)

• избыточность (одни и те же цитокины вырабатываются разными клетками)

• взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами к цитокинам на мембранах клеток

• плейотропность (способность одних и тех же цитокинов действовать на различные клетки-мишени, индуцировать различные биологические эффекты)

• каскадность («цитокиновая сеть» ) - способность одних цитокинов индуцировать синтез других

• синергизм, антагонизм – способность одних цитокинов усиливать или подавлять эффекты других

Клетки-продуценты цитокинов

1 группа: лимфоциты

2 группа: моноциты / макрофаги

3 группа: клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителиальные, эндотелий и др.)

Действие цитокинов на клетки мишени

• аутокринное

• паракринное

• эндокринное

• синергизм (Th2 → секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза IgE)

• Антагонизм

Th2 → ИЛ-4 →(стимулирует)

В-лф → синтез IgE

Th2 → ИФНγ →(подавляет)

• каскадность («цитокиновая сеть»)

Характеристика биологических эффектов некоторых цитокинов

ИЛ-1 (семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-1Ra) - иммунорегуляторный, «провоспалительный» цитокин

Клетки-продуценты: мон/мф, ДК, НК,НФ, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки

• Стимулирует активность Т, В-лимф., Мф, НК, Бф, Нф

• Стимулирует метаболизм соединительной ткани

• Участвует в процессах резорбции хрящевой и костной ткани

• Пирогенный эффект (лихорадка), сонливость, снижение аппетита

• Нейтрофилез в периферической крови

• Протеолиз мышечной ткани

• Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам

• Медиатор септического шока

ИЛ-2 - ключевой цитокин иммунного ответа, фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других цитокинов Т-клетками (ИФН,ФНО)

Клетки-продуценты: активированные Т-лф

ИЛ-3 – гемопоэтический фактор роста стволовых клеток

Клетки-продуценты: Т-лф и стволовые клетки

ИЛ-4 – противовоспалительный цитокин, ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток, стимулирует синтез IgE и IgG4; подавляет активность НК, продукцию ИФН-γ, противоопухолевую активность макрофагов

Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки, стромальные клетки костного мозга

ИЛ-5 - фактор роста и дифференцировки В-лф, активирует эозинофилы

Клетки-продуценты: Тх2

ИЛ-6 - провоспалительный цитокин, стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лф и макрофагов, синтез белков острой фазы в печени

Клетки-продуценты: мф, Т-, В-лф, фибробласты, остеоциты, эндотелиальные, эпидермальные, микроглиальные клетки

ИЛ-7 - ростовой фактор пре-Т и пре-В лимфоцитов в костном мозге

Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, стромальные клетки костного мозга и тимуса

ИЛ-8 - провоспалительный цитокин, вызывающий хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления

Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, моноциты, кератиноциты, гепатоциты

ИЛ-10 - противоспалительный цитокин, угнетает выработку цитокинов Th1типа активированными макрофагами

Клетки-продуценты: Тхо и Тх2, CD8-Тлф, макрофаги, дендритные клетки

ИЛ-12 – провоспалительный цитокин, регулятор клеточного иммунитета (стимулирует дифференцировку Thо лимфоцитов в Th1), стимулирует рост и дифференцировку ЦТЛ и НК, продукцию ИФН-γ

Клетки-продуценты: мон/мф, В-лф, ДК

ИЛ-13 – противовоспалительный цитокин, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез IgE, IgG4

Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки

Клетки продуценты ФНО: мон/мф, НК. ДК, НФ, клетки эндотелия, кератиноциты, миоциты, остеокласты и др.

Системное действие : синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6)

• гипоталамус (лихорадка)

• печень (синтез острофазовых белков)

• Костный мозг (стимуляция синтеза НФ)

• Сосуды (повышение проницаемости, экспресссии молекул адгезии, прилипание лейкоцитов, активация системы свертывания крови, тромбозы)

• Жировая ткань (активация липаз, распад адипоцитов, кахексия)

• медиатор септического шока (лихорадка, коллапс, ДВС-синдром)

Локальное действие ФНО (воспаление):

• вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, способствуя адгезии и экстравазации нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов в очаг воспаления

• активирует лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции;

• стимулирует продукцию медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) мононукеарными фагоцитами и другими клетками;

• вызывает увеличение экспрессии молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что приводит к усилению лизиса этих клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами

Интерфероны – 2 типа (1 тип - ИФН-α, ИФН-β; 2 типа - ИФН-γ)

Интерфероны 1 типа (ИФН-α, ИФН-β) – доиммунные, оказывают противовирусные (ингибируют репликацию вирусов) и противоопухолевые эффекты (ингибируют пролиферацию клеток, усиливают цитотоксическое действие NK-клеток)

Клетки-продуценты: лимфоидные, дендритные клетки

Интерфероны 2 типа - ИФН-γ («иммунный ИФН»)

• Стимулирует активность Т-, В-лф, мон/мф, Нф, НК

• Стимулирует дифференцировку Тхо в Тх1

• Регулирует апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных клеток

Клетки-продуценты: Тлф, НК

Цитокинзависимая иммунопатология

Дефицит выработки цитокинов (недоношенные дети)

Снижение активности цитокинов (под действием ингибиторов рецепторов цитокинов, аутоантител к цитокинам и др.): СКВ, онкологические заболевания.

Избыточность выработки цитокинов (РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз)

Дефект рецепторов цитокинов (тяжелый комбинированный иммунодефицит –ТКИН)

Дисбаланс Th1/Th2 (лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни)

Диагностика нарушений в системе цитокинов

1.Биоанализ

2.Количественное определение цитокинов с помощью МКА (ИФА, проточная цитометрия)

3.ПЦР