новая папка / Документ

Другой причиной усиленного распаДа белков являются состояния, при которых белки усиленно расходуются для обеспечения каких-либо Других процессов. Сюда, прежде всего, относится глТконеогенез, резко интенсифицирующийся при сахарном диабете, когда нехватка углеводов приводит к тому, что глюкоза начинает образовываться из неуглеводных продуктов, в том числе и из белков.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ДИСПРОТЕИНОЗОВ

Третья форма нарушений белкового обмена — Диспротеинозы, то есть состояния, при которых образование белков не усилено и не ослаблено, а извращено. Такие ситуации чрезвычайно разнообразны. К ним, например, относятся различные формы гемоглобинозов — патологических процессов, в основе которых лежит наличие в крови одного или нескольких аномальных гемоглобинов, то есть таких гемоглобинов, синтез которых ненормален, в результате чего образуется специфический белок с совершенно новыми свойствами (сниженный тропизм к кислороду, пониженная растворимость и т.д.).

Диспротеинозом, имеющим большое клиническое значение, является амилоидоз.

Амилоидоз

Этот патологический процесс представляет собой одну из форм нарушений белкового обмена, при которой в межтканевых щелях, по ходу сосудов и в их стенке, около мембран железистых органов откладывается особое вещество — амиоиД, имеющее белково-полисахаридную природу. Амилоид резко нарушает функцию органов по месту своего отложения и может приводить не только к возникновенито в организме тяжелых расстройств, связанных с патологией этих органов, но и к гибели последних.

Впервые изменения органов при амилоидозе были описаны еще в XVII в. Теофилусом Боне — так называемая «саговая селезенка» у больного с абсцессом печени. В 1844 г. выдающийся венский патолог Карл Рокитанский назвал данный патологический процесс сальным перерожДением, подчеркнув тем самым, что при нем грубым изменениям подвергается структура многих внутренних органов. В 1858 г. РуДольф Вирхов выделил это заболевание в самостоятельную нозологическую фор-

му и ввел термин амилоидоз (от лат. amilum — крахмал) ¹ . В 1856 г. Уилкс описал «жирные органы» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний. В 1894 г. Н.П. Кравков установил химическую структуру амилоида, показав, что это — сложное, комплексное вещество, представляющее собой белок, связанный с полисахаридом типа хонДроитинсерной кислоты. Позднее были выделены старческие и наследственные формы заболе-

вания, амилоидоз разделяли на генетический, первичный и вторичный, и, наконец, в 1993 г. была принята классификация ВОЗ, построенная на специфичности основного фибриллярного белка амилоида (табл. 14).

Амилоидоз имеет достаточно широкое распространение. Помимо не очень часто встречающегося первичного амилоидоза (причина которого не выяснена), наслеДственных форм этого патологического процесса и старческого амилоиДоза, являющегося результатом возрастных измене-

¹ Вирхов ошибочно полагал, что амилоид имеет только полисахаридную природу; хотя эта ошибка вскоре была выяснена, тем не менее термин амилоиДоз прочно вошел в медицину. Одни из самых тщательных исследователей амилоидоза Кюне и Руднев писали: «Имя,

которое незаслуженно получил амилоид, так глубоко утвердилось, что мы не будем стараться его уничтожить».

Типы амилоида Заболевание Предшествующие заболевания Локализация АА- амилоидоз Хроническое воспаление Опухоли Идиопатическое возникновение Почки Печень Селезенка Надпочечники АЬамилоидоз Плазмоцитома ИММУНОЦИТОМа Идиопатическое возникновение Почки Печень Селезенка Мышечная ткань Кровеносные сосуды АА — сывороточный амилоид А (острофазный протеин); AL — амилоидо-иммуноглобулин с легкими цепями. В таблице приведены две формы амилоидоза, составляющие его основной пул. Кроме указанных встречаются еще и редкие формы с другим составом амилоида.

Таблица 14

ний у людей весьма преклонных лет, существует вторичный амилоидоз, представляющий собой следствие длительно протекающих воспалительных заболеваний. Частота распространения вторичного амилоидоза в последние десятилетия прогрессивно нарастает.

Вторичный амилоидоз возникает в результате наличия в организме хронических воспалительных (особенно — нагноительных) заболеваний (остеомиелит, кавернозный туберкулез, сифилис, хронические нагноительные процессы в легких, ревматоиДный полиартрит и т.д.). Нередкими этиологическими факторами амилоидоза также являются проказа, малярия, хроническая Дизентерия. Сам амилоидоз возникает через довольно большой срок после начала основного заболевания. Данный латентный периоД амилоидоза в среднем равняется 2—4 годам, но может затягиваться и на десятилетия. Далее следует период, в начале которого превалируют симптомы, свойственные основному патологическому процессу, а затем начинают проявляться нарушения функции того органа, в котором особенно сильно откладывается амилоид. Этому, как правило, предшествует выраженная альбуминурия (выделение белка с мочой), которая в ряде случаев длительное время является единственным симптомом заболевания, в связи с чем данная стадия амилоидоза носит название альбуминурической.

Следующая стадия амилоидоза харак- теризуется вовлечением в процесс печени

и надпочечников, что ведет к развитию прогрессирующей белковой неДостаточ- ,

ности, сопровождаемой гипопротеинеми ческими отеками, и сосуДистой гипото-

нии. В соответствии с указанными симп томами эта стадия называется отечно-ги-

потонической.

Затем наступает заключительная стадия процесса, характеризующаяся нарастанием почечной неДостаточности и развитием уремии (заключительная стадия почечной недостаточности), от которой больные и погибают. Поскольку при уремии в крови резко нарастает количество остаточного азота, терминальную фазу

амилоидоза называют азотемическои.

Откладывающийся в органах амилоид представляет по своему химическому составу глюкопротеид, в котором белок глобулин связан с мукополисахаридом хондроитинсерной или мукоитинсерной кислотой. По своей структуре амилоид макроскопически выглядит как гомогенное вещество, однако он имеет субмикроскопическую, сходную с кристаллической, структуру. Амилоид состоит из пучков фибрилл, имеющих у человека длину от 1200 до 5000 нм и ширину 70— 140 нм. Амилоидные фибриллы имеют упорядоченное (паракристаллическое) строение. Кроме того, в амилоиде выявлены сферические частицы, находящиеся вне связи с фибриллами.

Что касается патогенеза амилоидоза и механизмов образования амилоида, то в самом общем плане они сводятся к следующему.

Твердо установлено, что в основе развития амилоидоза лежит Диспротеиноз. Полагают, что при хронических нагноительных заболеваниях нарушается белковый состав крови, в результате чего в ней появляется большое количество грубодисперсных белков, относящихся к группе гамма-глобулинов. Этот факт, а также и то, что вторичный амилоидоз является следствием. заболеваний инфекционного характера, позволяют предполагать участие в патогенезе этого патологического процесса иммунологических механизмов. Данная мысль подтверждается также и тем, что при воспроизведении амилоидоза в эксперименте наблюдается выраженная пролиферация элементов ретикуло-энДотелиальной системы СЭС). Рядом точных иммунологических и гистохимических иссле-

дований было показано, что клетки РЭС в процессе развития амилоидоза претерпе-

образование нерастворимого амилоида РАЗВИТИЕ АМИЛОИДОЗА

вают определенную динамику. Вначале при длительном антигенном стимуле возникает их пролиферация и трансформация в плазматические тетки. Гистохимические реакции, проводимые в этот период, показывают наличие в этих клетках пиронинофилш, свидетельствующей о нарастании в них количества Р НК. По времени пиронинофилия совпаДает с гамма-глобулинемией. Указанный комплекс изменений составляет преДамилоиДную стаДшо,-которая при дальнейшем сохранении антигенного стимула переходит во вторую амгиоиДную стаДию , в течение которой пиронинофилия клеток уменьшается, что говорит об уменьшении в них количества РНК, но зато нарастает количество клеток, дающих PAS — положительную реакцию, которая выявляет полисахариды. Следовательно, в этот период в плазматических клетках происходит усиленное образование полисахаридов. Далее эти клетки начинают секретировать в окружающие ткани амилоид, являющийся нерастворимым соединением. Таким образом, амиоИД не является проДуктом соединения (вне сосуДистого русла) глобулинов крови, ДиффунДаровавших через сосуДистую стенку, с полисахариДным компонентом, как это полагали ранее, а секретируется на месте плазматическими клетками . Электронно-микроскопические исследования показывают, что в клетках РЭС происходит накопление предшественника амилоида амилоидных фибрилл. По мере нарастания в клетке количества этих фибрилл развивается ее дегенерация с полной потерей собственной структуры. Далее оболочка клетки разрывается, фибриллы попадают в межклеточное пространство, где соединяются с секретированной этими же клетками полисахаридной субстанцией, в результате чего и образуется амилоид.

При амилоидозе обнаруживаются антитела к тканям того органа, в котором отлагается амилоид. В связи с этим можно предположить наличие в патогенезе амилоидоза и аутоиммунного компонента.

Схема стадий образования амилоида представлена на рис. 48.

Нельзя забывать о возможном включении в динамику развития амилоидоза и неврогенного фактора. Об этом весьма убедительно свидетельствуют наблюдения, проведенные в блокадном и постблокадном Ленинграде. Статистические данные показывают, что во время блокады, когда, вопервых, было тяжелое голодание, а во-вторых, состояние чрезвычайного нервного напряжения, количество случаев амилоидоза было минимальным. Зато после окончания войны у лиц, перенесших блокаду, наблюдался резкий подъем заболеваемости амилоидозом, который значительно превысил довоенный уровень.

Поскольку амилоидоз развивается лишь у относительно небольшой части лиц, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, нельзя исключать и роли наследственного фактора в его патогенезе.

Ш,

Амилоидоз нервной ткани и болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — первичное дегенеративное повреждение головного мозга, характеризующееся прогрессивным снижением интеллекта, нарушением памяти, депрессией, дезориентацией во времени и пространстве, прогрессирующей умственной деградацией и деперсонализацией.

Заболевание было впервые описано немецким патологом и нейроморфологом Алоизом Альцгеймером в 1906 г. и впоследствии получило его имя.

Заболеваемость этим недугом прогрессивно увеличивается с возрастом. После 80 лет каждый пятый человек (женщины значительно чаще, чем мужчины) является носителем этого заболевания.

В наши ' дни выделяют две основные формы этой патологии: пресенильная Деменция альцгеймеровского типа (заболевание в возрасте до 65 лет; возможны случаи заболевания и в возрасте 30—35 лет) и сенИЛЬшя Деменция альцгеимеровскот типа (заболевание в возрасте старше 65 лет).

Господствующая в настоящее время гипотеза объясняет патогенез болезни Альцгеймера накоплением в нервных клетках и

Рис. 49,

Бляшки, содержащие Р—амилоид, локализующиеся в экстрацеллюлярном пространстве в ткани головного мозга (указаны стрелками) (см. также цветную вклейку). экстрацеллюлярном пространстве коры головного мозга и ряда других структур ЦНС вещества белкового происхождения, получившего название Р-амилоиД — пептид, состоящий из 42 аминокислот (рис. 49). Накопление пептида приводит к разрушению синапсов нервных клеток, а также способствует дегенерации нейронов, которые в конечном итоге гибнут в результате некроза или (чаще) апоптоза.

Следует указать, что образование (3-амилоида в нервной ткани происходит и в норме, однако этот процесс, пе приводит к сго накоплению, так как пептид достаточно быстро разрушается клетками нейроглии (так называемыми «клетками-мусорщиками» сщцс.цджерцО. Болезнь Альцгей-

мера развивается ТОЛЬКО в том случае, если, с одной стороны, продукция Р-амилоида резко возрастает, а с другой — «клетки-мусорщики» сами повреждаются в связи с накоплением пептида и гибнут из-за апоптоза или некроза.

Образование Р-амилоида происходит за счет расщепления другого, более крупного мембранного белка — преДшественнИкс! амилоиДного пептиДа (АРР) под влиянием двух других мембранных белков

секретаз, получивших название пресенелинов (пресенелин 1 и пресенелин 2). Исследования, проведенные в конце прошлого века, показали, что образование белка — предшественника амилоидного пептида и белков пресенелинов 1 и 2 регулируется соответствующими генами — АР Р, PS1, PS2. При мутации этих генов (что чаще всего происходит в стареющих нервных клетках) возможно как увеличение массы указанных мембранных белков, так и значительная активация ферментативной активности пресенелинов.

В результате в нервных клетках и в экстрацеллюлярном пространстве начинает в больших количествах накапливаться Р-амилоид, что, собственно говоря, и служит основной причиной развития 60лезни Альцгеймера.

Патогенез болезни Альцгеймера представлен на схеме 22.

Дополнительными факторами, обеспечивающими прогрессирование болезни, является гибель нервных клеток и клеток глии за счет интенсивного апоптоза.