3.1.4. Принципы выбора итк при смене терапии

• Рекомендуется выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений при терапии у пациентов с ХМЛ [10,11,38].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: С учетом профиля токсичности ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.

Нилотиниб**

• Панкреатит в анамнезе – в редких случаях отмечено обострение панкреатита, может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы

• Сахарный диабет – на фоне терапии нилотинибом** возможно появление гипергликемии

• Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – продемонстрирована повышенная вероятность их развития у пациентов с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [39].

Дазатиниб**

• Хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения – факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [26,29,30,40]

• Хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов – дазатиниб** обладает антиагрегантным эффектом [41].

Бозутиниб

• тяжелое нарушение функции печени и почек [42].

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК как с индукторами, так и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT [43].

• Рекомендуется выбор ИТК при терапии ХМЛ с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL [44–50].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: мутации BCR‑ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL необходимо исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК.

Мутации, которые определяющие низкую чувствительность к ИТК:

• К дазатинибу** – F317V/L/I/C, T315A, V299L, Q252H. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом**. При наличии мутаций F317V/L/I/C, T315A, Q252H возможна также терапия бозутинибом.

• К нилотинибу** – Y253H, E255K/V, F359V/C/I. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом**. При наличии мутаций Y253H, F359V/C/I возможна также терапия бозутинибом.

• К бозутинибу – E255K/V (предпочтительнее терапия дазатинибом**), V299L (предпочтительнее терапия нилотинибом**), G250E (возможно назначение нилотиниба** и дазатиниба**).

Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб**, нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб) неэффективна при наличии мутации T315I [50,51]. При выявлении данной мутации рекомендуются поиск HLA‑идентичного донора, выполнение аллоТГСК либо включение такого пациента в клинические исследования [52–54]. При невозможности аллоТГСК в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксикарбамид** (табл. 9), курсы малых доз #цитарабина** (10 мг/м² подкожно 2 раза в день в течение 21 дня), курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия.

Таблица 5. Дозы нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба

Доза препарата	Нилотиниб**		Дазатиниб**		Бозутиниб
	1-я линия терапии ХФ	2-я линия терапии ХФ и ФА	1 и 2 линии терапии ХФ	1 и 2 линии терапии ФА и БК	2 и последующие линии терапии ХФ, ФА и БК
Стартовая доза	600 мг в сут (300 мг х 2 раза в сут)	800 мг в сут (400 мг х 2 раза в сут)	100 мг х 1 раз в сут	140 мг х 1 раз в сут	500 мг х 1 раз в сут
Снижение дозы (–1)	400 мг х 1 раз в сут	600 мг в сут (300 мг х 2 раза в сут)	80 мг х 1 раз в сут	100 мг х 1 раз в сут	400 мг х 1 раз в сут
Снижение дозы (–2)	–	400 мг х 1 раз в сут	50 мг х 1 раз в сут	80 мг х 1 раз в сут	300 мг х 1 раз в сут