Лечение осложнений цирроза печени

Клинические рекомендации Российского Общества по Изучению Печени

Резюме

Цель. На основании современных исследований сформулировать рекомендации для врачей по диагностике и принципам лечения основных осложнений цирроза печени: печеночной энцефалопатии, асцита, гепаторенального синдрома, спонтанного бактериального перитонита, варикозных кровотечений, гипонатриемии разведения

Основные положения. В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию: А -печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности; В - портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени; С - печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени. Выделяют следующие стадии ПЭ: минимальная (латентная), 1-я (легкая), 2-я (средняя), 3-я (тяжелая), 4-я (кома). Лечение ПЭ включает выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков (преимущественно не всасывающихся в просвете кишечника), препаратов лактулозы, орнитин-аспартата.

Асцит встречается более чем у 50 % больных с 10-летней историей заболевания печени. В практической работе очень удобна классификация Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club), которая подразделяет его на 3 степени в зависимости от его выраженности. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным. Больным с напряженным асцитом выполняется лечебный объемный парацентез с обязательным исследованием асцитической жидкости. В зависимости от стадии асцита рекомендуется диета с/без сочетания с мочегонными препаратами.

Основным инфекционным осложнением ЦП служит спонтанный бактериальный перитонит, который характеризуется содержанием в асцитической жидкости нейтрофилов более 250 в 1 мм3 и отсутствием интраабдоминального источника инфекции. В лечении используются антибиотики широко спектра действия, преимущественно - цефалоспорины 3-го поколения.

Гепаторенальный синдром– функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек, выделяется ГРС 1 и 2 типа. Из фармакологических средств препаратами выбора считаются системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (альбумин с соответствующим расчетом дозы).

2

Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них – основное клиническое проявление портальной гипертензии. Лечение острых варикозных кровотечений включает комбинацию вазоактивных препаратов и эндоскопические процедуры (лигирование или склеротерапию).

Гипонатриемия разведения (уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л) встречается в среднем у трети внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, клинически может проявляться тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии - ограничение введения жидкости и отмена диуретических препаратов.

Заключение. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени – очень трудная задача, но ее выполнение необходимо, что в частности позволит пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.

Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, гипонатриемия разведения, диагностика, лечение

Введение

Цирроз печени (ЦП) по определению ВОЗ – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени. Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых к наиболее важным относятся следующие:

•Печеночная энцефалопатия

•Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка

•Асцит (с или без инфицирования асцитической жидкости)

•Гепаторенальный синдром

•Гипонатриемия разведения

Чаще всего для оценки тяжести состояния больных с ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (табл. 1).

Таблица 1 Классификация степени тяжести цирроза печени по Child-Turcotte-Pugh

3

При сумме баллов менее 5 средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 года, а при сумме 12 и более - 2 мес.

Другая оценочная шкала – MELD (Model for End-stage Liver Disease) была разработана в 2002 г. в США для определения очередности трансплантации печени в листе ожидания. Индекс MELD рассчитывается по следующей формуле:

MELD = 9,57Ln (уровень креатинина) + 3,78Ln(уровень общего билирубина) +

11,2(МНО) +6,43. MELD калькулятор (источник - www.mayoclinic.org/girst/mayomodel15.html)

Применяются следующие правила расчета: минимальное значение для любой из трех переменных – 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина – 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD – 40.

Еще более точным методом оценки тяжести состояния больного циррозом печени и его очередности в листе ожидания пересадки печени является модификация этой шкалы - MELD Na, где наряду с вышеуказанными показателями, учитывается уровень Na больного. При использовании классификации MELD было выявлено, что она обладает большой достоверностью при прогнозировании летального исхода в течение трех месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Так, при MELD > 35 баллов летальный исход прогнозируется в 80% случаев, при MELD от 20 до 34 баллов — в 1060%, при MELD < 8 баллов — пациент является амбулаторным и требует активного наблюдения. Учитывая то, что пациенты с терминальной стадией хронического заболевания печения являются крайне не стабильной категорий больных, с частыми декомпенсациями основного процесса и развитием тяжелых осложнений, возникает необходимость регулярного пересчета MELD (таблица 2).

4

Таблица 2

Необходимый режим переоценки MELD

Лечение пациентов с циррозом печени различной этиологии

Тактика ведения пациентов с циррозом печени включает в себя с одной стороны лечение основного заболевания, приведшего к нарушению функции печени, что замедляет прогрессирование болезни; с другой - своевременную диагностику и лечение осложнений. Кроме того, при ведении пациентов с циррозом, в большей степени это касается больных с алкогольной болезнью печени, следует помнить о высокой вероятности поражения других органов и систем - сердца, почек, поджелудочной железы, центральной и периферической нервной системы, что необходимо учитывать при проведении обследования и выборе терапевтической тактики.

У пациентов с вирусной этиологией цирроза при условии компенсации функции печени возможно рассмотрение вопроса о противовирусном лечении. При этом необходимо взвесить предполагаемый риск развития побочных эффектов терапии и возможную пользу от ее проведения.

Лечение пациентов с циррозом печени вирусной этиологии

1. Пациенты с ЦП в исходе хронического гепатита В.

В первую очередь необходимо отметить, что уровень АЛТ не должен оказывать влияния на принятие решения о назначении противовирусного лечения, т.к он может быть нормальным при декомпенсации заболевания. У пациентов с ЦП класса А по шкале ChildPugh могут использоваться препараты интерферонового ряда, однако при их применении необходимо помнить о риске развития инфекционных осложнений и декомпенсации функции печени у этой группы больных. Предпочтение следует отдавать аналогам нуклеоти-(зи)-дов, среди которых в России зарегистрированы ламивудин, телбивудин, тенофавир, энтекавир. Наиболее мощной противовирусной активностью обладают телбивудин и энтекавир, самый низкий барьер резистентности наблюдается у тенофавира

5

и энтекавира. Пациентам с нарушением функции печени (ЦП классов В и С по шкале Child-Pugh) лечение проводится аналогами нуклеоти-(зи)-дов. Мониторирование состояния пациента, контроль за лабораторными показателями (клинический и биохимический анализы крови, спектр вирусных маркеров) проводится так же, как и у больных хроническим гепатитом В (ХГВ). В случае развития лекарственной резистентности, изменение лечения проводится согласно алгоритмам, разработанным для лечения пациентов с ХГВ.

Исследование уровня ДНК ВГВ должно выполняться очень тщательно — не менее одного раза в три месяца как минимум в течение первого года лечения. Как правило, пациенты с циррозом печени требуют очень длительной терапии, контроль за которой необходим в целях своевременной диагностики развития лекарственной резистентности и/или обострения патологического процесса. В клинических исследованиях показано, что длительная и адекватная супрессия ДНК ВГВ может стабилизировать пациентов и предупреждать прогрессирование заболевания и декомпенсацию функции печени, а также приводить к обратному развитию фиброза и даже цирроза печени. И все же, несмотря на вирусологическую ремиссию на фоне приема аналогов нуклеозидов/нуклеотидов, пациенты с циррозом печени должны мониторироваться на предмет развития ГЦК.

Прекратить противовирусное лечение пациентам с циррозом печени можно только в следующих ситуациях:

•HBeAg-позитивным пациентам в случае достижения сероконверсии по е-антигену (образование анти-НВе) или клиренса HBsAg и образования анти-HBs (что считается идеальной ситуацией) и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее года;

•HBeAg-негативным пациентам — в случае клиренса HBsAg и образования анти-HBs и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее года.

Пациенты с декомпенсированной функцией печени являются кандидатами для пересадки печени. Противовирусное лечение таким пациентам назначается вне зависимости от уровня ДНК ВГВ. Препараты интерферона им противопоказаны, а среди аналогов нуклеозидов/нуклеотидов предпочтение должно отдаваться энтекавиру и тенофовиру. Пациентам с декомпенсированой функцией печени энтекавир назначается в дозе 1 мг в сутки в отличие от дозы 0,5 мг в сутки для пациентов с компенсированной функцией печени. Как показали последние исследования, энтекавир и тенофовир безопасны для пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Более того, функция печени у этих пациентов может улучшаться через 3–6 мес терапии, что позволяет в ряде

случаев избежать трансплантации печени. Лечение нужно проводить пожизненно. Риск

6

развития ГЦК у этих пациентов остается высоким, что требует регулярного наблюдения. В отсутствие улучшения функции печени необходима трансплантация. ДНК ВГВ на момент выполнения операции должна быть неопределяемой, лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов необходимо продолжать, что снижает риск инфицирования трансплантата.

2. Пациенты с ЦП в исходе хронического гепатита D.

Показаниями к противовирусной терапии у данной группы больных служат стадия заболевания (цирроз печени) и определяемый уровень HDVRNA. Больным с ЦП класса А по Child-Pugh может быть назначен пегилированный или стандартный интерферон по схемам, разработанным для лечения хронического гепатита D при условии тщательного мониторирования побочных эффектов. Больным ЦП класса В и С препараты интерферона противопоказаны. Больные с ЦП класса С по Child-Pugh должны включаться в листы ожидания трансплантации печени.

Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного интерферона (5–10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не меньше 12 мес) или терапию пегилированным интерфероном в стандартных для ХГВ дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы интерферона или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае. В случае развития таких побочных эффектов противовирусного лечения как анемия и лейкопения, возможно использование соответствующих факторов роста. Лечение и наблюдение за этими пациентами должно проводиться только в специализированных лечебных учреждениях с большим опытом проведеня проивовирусной терапии.

Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 24–48 нед лечения и оценивается по наличию или отсутствию РНК ВГD в крови или ее уровня в крови. Лечение требуется проводить не менее года, имеются данные, что продление терапии на более длительный срок (2 и более года) увеличивает вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа, однако оптимальная длительность лечения не установлена. У 25–40% пациентов удается достичь устойчивого вирусологического ответа (неопределяемый уровень РНК ВГD) в сочетании с улучшением гистологии печени. Однако до настоящего времени не установлено, как долго должно регистрироваться отсутствие РНК ВГD в крови после отмены терапии, чтобы можно было констатировать устойчивый вирусологический ответ. Нуклеози(ти)дные аналоги не воздействуют на вирус гепатита дельта, но лечение этими препаратами может быть назначено пациентам с

7

наличием активной репликации ВГВ — с постоянным или флюктуирующим уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ выше 2000 ME/мл .

3. Пациенты с циррозом печени в исходе хронического гепатита С Показаниями для проведения противовирусной терапии у данной категории

пациентов заболевания (цирроз печени) и наличия определяемого уровня HCV RNA в сыворотке крови.

У пациентов с ЦП класса А по Child-Pugh возможно проведение противовирусной терапии тройной схемой, разработанной для лечения хронического гепатита С. В случае достижения УВО сопровождается достоверным уменьшением риска развития декомпенсации функции печени и ГЦК, повышением вероятности обратного развития фиброза. Частота достижения УВО у больных с выраженным фиброзом и циррозом печени несколько меньше в сравнении с частотой УВО у пациентов с F <2. В процессе проведения ПВТ эти пациенты должны более часто и тщательно наблюдаться. По индивидуальным показаниям в случае развития цитопений у них могут быть применены факторы роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста для увеличения числа нейтрофилов, эритропоэтин в случае развития анемии, тромбоцитарный фактор роста в случае развития тромбоцитопении).

Правила дозирования препаратов, продолжительность терапии указаны в «Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С», утвержденных МЗ России в 2014 г. Скрининг ГЦК у пациентов с циррозом печени проводится 1 раз в 6 мес с определением уровня АФП и проведением УЗИ печени даже в тех случаях, когда ПВТ проведена успешно и УВО достигнут. ПВТ на основе применения пегилированного интерферона противопоказана пациентам с циррозом печени и количеством баллов по Чайлд-Пью более 7 в связи с риском развития декомпенсации функции печени. Больным ЦП классов В по шкале Child-Pugh препараты интерферона могут быть назначены строго по индивидуальным показаниям, необходим тщательный анализ вероятности успеха лечения и риска побочных действий. Для этой категории пациентов предпочтительно назначение противовирусной терапии в безинтерфероновом режиме (ожидается регистрация этих препаратов в России).

Лечение пациентов с циррозом печени алкогольной этиологии

У пациентов с алкогольным поражением печени, принимая во внимание патогенез заболевания, целесообразно назначение S-аденозилметионина. Рандомизированное контролированное исследование группы J. Mato продемонстрировало, что применение адеметионина при алкогольном циррозе класса А и В по Чайлду—Пью в дозе 1200 мг в

8