книги из ГПНТБ / Моррисон Д. Асимметрические органические реакции

мента — ппрндоксаль-5'-фосфата (витамина Вв ) с расходованием другой аминокислоты в качестве источника азота * ) .

Модельные реакции с другими производными пиридоксаля имеют, как полагают, сходные черты механизма. Последователь-

сно

Р и с . 7-3. Роль пиридоксаля в трансампппроваишг. Хиралыгой группой G* может быть остаток аминокислоты ПЛИ фермент.

ность реакций для катализируемого пиридоксалем трансамипирования приведена на рис. 7-3.

Пиридоксаль (14) реагирует с аминокислотой, например с аланином (15), и ионом металла **) с образованием комплекса металла

*) Более полное изложение реакций траисаминировапия читатель может найти в подробных обзорах в серии статей о витамине В 6 , опубликованных в журнале [18]; там ж е имеются ссылки па обзоры [ 1 9 — 2 1 ] .

**) Для неферментатнвных реакций траисаминировапия при каталити­ ческом действии пиридоксаля требуется введение ионов металлов; для боль ­ шинства ферментативных реакций трансаминирования эту функцию выпол­ няет белок.

(16А). Хелатированиый имии {16А) находится в таутомерном равновесии с 1.6В через 16Б. Гидролиз хелата 16В приводит к ппридоксаыипу (17) и а-кетокислоте (18), родственной исходной аминокислоте (15). Пиридоксамин (17) может реагировать с любой другой присутствующей кетокислотой (19), превращая ее в резуль­ тате обратного процесса в пиридоксаль и новую аминокислоту (20).

Неферментативное трансамипирование было изучено Лонгенекером и Снеллом [22], которые показали, что пиридоксаль спо­ собствует траисаминированию 2-кетоглутаровой кислоты в глутамиповую кислоту в присутствии аланина или фенилаланина. Повторные опыты с аланином подтвердили, что реакция постоянно приводит к глутамииовой кислоте (5—7% и. э.) с той же конфи­ гурацией, что и у аланина. (б')-Фенилаланин ведет себя анало­ гично, образуя (5)-глутаминовую кислоту с 5—10% и. э.

н о о с с н 2 с н 2 с с о о н PJZZU*) нооссн 2 сн 2 . - с»»соон

Кинетическое исследование подтвердило, что ферментативные реакции трансаминирования, которые катализируются пиридоксалем, протекают по механизму, весьма сходному с механизмом, предложенным для неферментативных реакций трансаминиро­ вания [23]. Имеются данные [24, 25], показывающие, что пиридок­ саль (в виде 5'-фосфата) связывается с некоторыми ферментами путем образования имина с s-аминогруппой в остатке лвдина. Трансаминирование поэтому предшествует стадиям, представлен­ ным на рис. 7-3, но образующиеся промежуточные соединения, содержащие иминогруппу, как полагают, совпадают с 16А—16В.

Гидрирование хиральных аминов (21), образующихся из а-кето- кислот и оптически активных аминов, также приводит к произ­ водным оптически активных а-аминокислот (22). Можно исполь­ зовать любой оптически активный амин, включая аминокислоту или пептид, я№лательно только, чтобы R* была группой, которая может быть затем количественно удалена из продукта (22) без затрагивания конфигурации нового асимметричного центра.

Если R* — бензильная группа, то она может быть удалена путем гидрогенолиза с образованием 23. В то же время степень асимметрического синтеза может быть установлена путем опре-

деления соотношения диастереоыеров в 22. Должны быть приняты обычные предосторожности, чтобы убедиться, что определение проведено количественно. Это не всегда указывается в опытах, приведенных в табл. 7-2, поэтому необходимо обращаться к ори­ гинальной литературе для уточнения количественных данных.

(5)-(+)-Аргииин (24) (в виде его карбоната) был введен в реак­ цию с избытком пировиноградной кислоты (табл. 7-2, № 1) [26], затем реакционная смесь обработана водородом в присутствии окиси платины (рис. 7-14), в результате чего образовался продукт, который оказался (+)-октопином — аминокислотой, которая выде­ лена из мышц спрута, моллюсков и некоторых других морских

COOH (CH2 )3 NHC(=NH)NH2

S.S-26

P її c. 7-4. Восстановительное ампнированне пировиноградной кислоты

(5)-аргншіном.

животных. В другом опыте [27] (катализатор P d 0 2 и аргининкарбонат или аргинингидрохлорид) продукт был идентифицирован как (+)-изооктопин (26) (называющийся теперь (£)-(+)-аллоокто- пином [28]), который является эпимером (-(-)-октопина. Если предположить, что (+)-аллооктопин [группировка (б')-аланина] полностью отделяется от эпимерного (-}-)-октопина [группировка

(Л)-аланина], тогда приведенный в работе выход 85% будет отвечать степени асимметрического синтеза 70% .

Наиболее широкие исследования асимметрической реакции траисаминировапия, сопровождающегося гидрогеиолизом, выпол­ нили Хиски и Нортроп [29, 30] и Харада и сотр. [31—33]. Был изучен асимметрический синтез аланина, 2-аминомасляной кисло­ ты, фенилаланина, фенилглицина, валииа, аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты с использованием в качестве хиральных амииирующих агентов а-метилбензиламина, а-этилбензиламина и фенилглицина. Обе группы исследователей применяли различные методы обработки и выделения продуктов, и их результаты, хотя в общем и сопоставимые, несколько разнятся.

и затем отщепляли исходиую хиральную бензильную группу R* путем гпдрогеполпза иа катализаторе гидроокись палладия на угле, особенно эффективном катализаторе для этой цели. Затем амино­ кислота выделялась путем кристаллизации.

Харада и сотрудники, однако, нашли, что эта методика иногда приводит к фракционированию хпральпой аминокислоты и раце­ мата. Поэтому после гндрогенолнза добавляли 2,4-дипитрофтор- бензол для образования 2,4-дшштрофенплыюго (ВМФ) произ­ водного аминокислоты, которое выделялось путем хроматографии, предположительно без фракционирования, и затем определялось оптическое вращение. В табл. 7-2 в скобках приведены величины избытка эпантиомеров в процентах, полученных по последней методике (цифры в скобках) наряду с величинами, вычисленными на основании данных, полученных после выделения по методике Хпскп н Ыортропа.

Кроме того, было показано 129. 30), что выделение и очистка промежуточного производного аминокислоты 22 из а-кетокислоты и хнралышго амина приводит к большей энантиомерной чистоте аминокислоты, чем получается по стандартной методике, по кото­ рой соединение 22 подвергается гпдрогенолизу без выделения. Это было неожиданным, так как соединение 22 представляет собой смесь двух диастереомеров, легко различимых в ряде случаев. Вывод, который может быть сделан на основании данных, приве­ денных в табл. 7-2. состоит в том. что применение катализатора 1096 Pd — С для гидрирования нминогруппы приводит к более высокой степени асимметрического синтеза, чем применение ката­ лизаторов P t 0 2 или Pd(OH) 2 . Более высокая стереоселективность гидрирования при применении Pd-катализаторов отмечена и дру­ гими авторами [8].

Чтобы подчеркнуть характерные данные, иа основании кото­ рых сделан ряд выводов, величины степени асимметрического синтеза для ряда реакций, осуществляемых в одинаковых усло­ виях, приведены в табл. 7-3 как функция строения хиралыюго амина и а-кетокислоты. Для трех приведенных в таблице аминов, как видно, выполняется следующая корреляция: 5-амии приво­ дит к 5-аминокислоте, а Д-амин — к ./^-аминокислоте. Эта кор­ реляция для изученных примеров обозначена в виде S-21 —>- S-23, как приведено в заголовке табл. 7-3.

Степень асимметрического синтеза изменяется с природой группы R в кетокислоте. Если исходят из а-метил- или а-этил- бензиламина, то, по-видимому, наблюдается общая закономер­ ность уменьшения степени асимметрического синтеза в ряду

СН 3 > СН2 СООН > С 2 Н 5 > С в Н 5 > СН 2 С 6 Н 5 , СЫ2 СН2 СООН.

Относительное положение изопропилыюй группы неопределенно (выполнен один опыт), но, по-видимому, ее можно сопоставить

был предложен ряд структурных моделей переходного состояния [32—34]. Однако по ряду причин эти модели в настоящее время имеют весьма ограниченную ценность: а) отсутствуют подробные псследовання по влиянию различных хиралыгах групп; б) имеется недостаточно данных, касающихся геометрической изомерии и кои-

(по Краму или Прелогу), для которых имеется много примеров, весьма рискованно; г) наконец, эти реакции каталитические, а о природе адсорбированных образований известно мало.

реакции проводили в щелочной среде таким образом, чтобы первоначально образовавшийся имип (21) находился в виде дпаппона. Отталкивание карбоксильных групп в обеих частях моле­ кулы имина может служить дополнительным существенным фак­ тором, отсутствовавшим в случае имннов, образующихся из а-ал- кплбепзиламинов. Поэтому возможно, что асимметрическое трапсампнирование, протекающее через стадию гпдрогегголиза, с исход­ ным фенилглицпном не следует тому же стерпческому направле­ нию реакции, которое наблюдается в случае а-алкилбензнлами- нов. Харада [32, 35, 36] предложил модели, аналогичные моделям Е-27 и Z-27'. Модель для Z-изомера предполагает экранирование карбоксильной группы в иминокислотной части молекулы фенильной группой и атомом водорода * ) . В этой копформации карб­ оксильные группы максимально удалепы друг от друга, насколько это возможно для изомера, имеющего Z-расположение групп при двойной связи. Насыщение связи С = N в Е-27 или в 2,-27 водородом, подходящим снизу плоскости чертежа, позволяет пред­ сказать наблюдающееся стереохимическое направление реакции. Харада придавал большое значение тому факту, что в этих моделях не происходит значительного взаимодействия R-группы кетокис­ лота с хиральным центром амина. Это, по его мнению, лучше всего подтверждается тем наблюдением, что степень асимметри­ ческого синтеза, по-видимому, оказывается ие очень чувствитель­ ной к природе группы R, если в качестве трансамиииругощего агента применяется фенилглиции (табл. 7-3).

Канаи и Мицуи [34] предложили схему 28А (в которой водо­ род атакует с менее затрудненной стороны снизу плоскости чер­ тежа) в качестве модели реакции траисамииирования, протекаю­ щей через стадию гидрогенолиза, с участием оптически активного

грушш пмннокпслоты, а не копформацшо, приведенную нами; последняя, однако, полностью отвечает найденным результатам.

(£)-сб-метилбензиламина. Харада [33] высказался против этой модели на том основании, что она не в состоянии предсказать зависимость степени асимметрического синтеза от пространствен­ ного размера группы R, которая наблюдалась, когда исходили

щихся для подхода водорода снизу, сравнительно с подходом сверху плоскости чертежа будет убывать в соответствии с наблю­ дающейся убылью степени асимметрического сиптеза при пере­ ходе от а-метил- к а-этилбензиламину. Были предложены и более детализированные, ио в то же время и менее обоснованные схе­

Детальный механизм этих реакций весьма сложен, и пред­ почтительная коиформация адсорбированных форм зависит не только от пространственных и электронных свойств групп субстрата, но также и от реакционной среды. Для реакции трансаминирования, протекающей через стадию гидрогеполиза в при­ сутствии Pd-катализатора, отмечено довольно сильное влияние растворителя [35, 36]. Так, например, в табл. 7-4 приведены резуль­ таты, полученные при систематическом изучении реакций в раз­ личных растворителях с исходными а-кетокислотами и некото­ рыми аминами, имеющими бензильиую группу.

Харада [35] дал объяснение этого влияния с точки зрения меньшего хедатирующего характера адсорбированного промежу­ точного имина в полярных растворителях, приводящего вслед­ ствие этого к меньшей степени асимметрического синтеза. В раство­ рителях с низкой полярностью возникают более жесткие хелати-