книги из ГПНТБ / Прилежаева Е.Н. Реакция Прилежаева. Электрофильное окисление

ризации в непредельный спирт. Отсюда понятны результаты, полу­ чающиеся при окислении подобных олефинов избытком Н Б К , приводящие с расходом двух молекул окислителя к смеси 7а-окси-8а,9а- и 8а,14а-эпоксидов [267—269].

Изомеризацию наблюдали и при окислении по 8,9-связи [270], соответствующего ацетоксихолестена, причем полученный спирт с 14-оксигруппой легко дегидратировался в гетероаннулярный диен:

Наилучшим окислителем для подобных связей является ПНЫБК; с ее помощью удается получить, например, с высоким выходом 7,8-эпоксиды [264].

Интересно, что окисление разнообразных 5(10),19,-норсте- роидных олефинов неизменно приводит к исключительному обра­ зованию 5р\ 10(3-эпоксидов [214, 293—297]. Это лишний раз под­ тверждает сильное экранирующее влияние, оказываемое на ход реакции ангулярной 19-метильной группой.

При рассмотрении реакции окисления стероидных полиенов отметим очень зажные результаты, полученные для сопряженных гетероаннулярных 7,9(11)-диенов (см. библиографию в работах [202, 292]). Использование ступенчатого окисления МНФК по­ зволяет получать 9,11-моноэпоксиды, при окислении которых образуются 7-кетоэпоксиды, исходные для lla - окси - или 11-кето-

278

соединений [ 2 9 8 - 3 0 0 ] . Еще более удобным синтетическим при­ емом является окисление НМК [301—3031:

Иесопряженные стероидные диены и полнены в зависимости от количества взятого окислителя претерпевают или исчерпывающее окисление по всем связям, или избирательно окисляются по более реакционноспособным из них. Ряд подобных примеров приведен

АоОН2 Сч Jd

скн„со,н

[304]

ОАс

о-но2 ссб и4 со3 н

[305]

^ С Н 2 0 \ 1 / О А с

L О

' N

|| 2 C6 H5 CQ3 H (избыток)

СОАс| *"

АсО

АсО

279

В других случаях, стремясь провести окисление по менее реакционноспособной связи, применяли защиту более реакционноспособной; например, путем бромирования по 5,6-связи, окисле­ ния и последующего дебромирования получили 16а,17а-эпоксид из 3|3-ацетокси-20-оксопрегнадиена-5,16 [307, 308]:

50%

В других случаях применялось защитное хлорирование, например, по связи 9,11 [286].

Исследовалось также действие надкислот на эстрогенные сте­ роиды с ароматическим кольцом А и близкие к ним стероидные диены. Дегидроэстроны с 6 (7)- [309] или 8 (9)-С—С-связями [310] (их ацетали или другие производные) давали нормальные а-эпок- сиды (А) и (Б), тогда как 9 (И)-дегидроэстрон благодаря легкой изомеризации его эпоксида расходовал до 3 молей окислителя с об­ разованием главным образом |3-эпоксидиенона (В) [311]:

При эпоксидировании замещенных в положении 3 эстрадиенов 5(10), 9(11) было замечено сильное содействие заместителя,

[312]

280

особенно ОН-группы в гомоаллильном а-положении, в результате чего вместо обычных для 19-норстероидов 5р, 10р-эпоксидов (Д) получали преимущественно (на 50—80%) 5а,10а-эпоксиды (Е) наряду с небольшим количеством 9сс,11а-эпоксида (Г) [312]. Приведем лишь несколько примеров по окислению стероидов с не­ природной конфигурацией. Люмистерин (J) и эпилюмистерин ( I I ) , их ацетаты и бензоаты давали с НБК, в отличие от стероидов, ис­ ключительно 5р,бр-моноэпоксиды [313, 314]

а эпимерный им по С9 9 а-люмистерин ( I I I ) давал эпоксиалкоголь I V с тетрагидрофурановым циклом за счет внутреннего алкоголиза первично образовавшегося 5а,6а-оксиранового кольца, а также бензоаты триолов за счет размыкания 5р\6|3-эпоксида [315].

Наконец, было исследовано эпоксидирование различных метиленхолестановых производных с экзоциклической С=С-связью в

281

мер V I , которые являются основными продуктами при окислении надбензимидиновой кислотой [316]; 7-экзометиленовая связь дает преимущественно 76-эпоксиды.

Синтетическая ценность эпоксидов стероидных соединений очень велика и определяется легкостью их стереоспецифического раскрытия разнообразными реагентами или легкостью их изоме­ ризации, что позволяет направленно вводить в стероидную молекулу нужные функциональные группировки. Эти приемы использовались как при модификации стероидных молекул, так и в ходе синтеза •природных стероидов. Неудивительно, что сводка литературных данных по эпоксидированию стероидов и реакциям их эпоксидов, приведенная, например, в книге <Стероидные реакции» (под редак­ цией Джерасси) [203], включает около 200 наименований, хотя в этом справочнике в основном цитируются работы за 1955—1961 гг.

Среди важнейших примеров такого введения групп в стероиды следует назвать метилирование; особенно важное значение для получения препаратов с антивоспалителыгой активностью имеет введение ба-метилышй группы, с успехом осуществляющееся на примере легкодоступных 5а,6а-эпоксидов при действии на них реактива Гриньяра непосредственно или после изомеризации в кетоны ([227, 243, 254 - 256, 258, 318 - 320]) . Эти же эпоксиды ис­ пользовали для стереоспецифического введения галогена, особен­ но фтора [224, 250, 251, 258], а также 9ос-гндроксила [260].

На методы введения 11-окси- и 11-кетогруппы через 7(8)- и 9(11)-диены уже обращалось внимание выше. Естественно, что восстановление эпоксидов дает возможность стереоспецифически вводить ОН-группы, а их изомеризация — кетогруппы в любое место стероидной молекулы.

Упомянем еще изящные методы, предложенные Галлегером и сотр. [284, 284а] по введению ОН-групп в кольцо D, основанные на реакциях енолацетатов, легко получаемых из стероидных кетонов.

В случае 20-кетосоединений этот метод дает простой путь пе­ рехода к 17а-оксипрогестрону и соединениям L и V Рейхштейна, также содержащим 17<х-оксигруппу [284]. Этот метод явлется общим для введения в стероиды дигидроацетоновой боковой цепи.

282

Интересно, что использование этого метода применительно к енолацетатам с 20,21-С=С-связью, образующимся из этих же кетонов при действии изопропенилацетата, сталкивается с определенны­ ми трудностями ввиду внутримолекулярного ацилирования по­ лученной эпокиси [284а].

Даже это перечисление, ограниченное узкими рамками и не включающее более сложных реакций изомеризации стероидных эпоксидов, показывает широкие возможности метода эпоксиди­

создание тонких методов разделения веществ и использование всего арсенала современных физико-химических методов установ­ ления строения. Эпоксиды считались редко встречающимися в при­ роде не только во времена Н. А . Прилежаева, но и много позже. Однако уже к 1960 г. в обзоре Кросса [197]. посвященном природ­ ным эпоксидам и их роли в биосинтезе окисленных соединений, цитируется более 100 источников и описывается более сотни встре­ чающихся в природе эпоксидов. Дополнительные данные (по 1963 г. включительно) сообщает Розовский [204]. За последующие годы количество публикаций, посвященных новым природным соеди­ нениям, принадлежащим к различным классам и содержащим оксирановые кольца, продолжает возрастать. Можно вполне со­ гласиться со взглядом, высказанным Розовским, [204], что боль­ шинство живых организмов, особенно растительных, по-видимо­ му, обладает способностью проводить эпоксидирование двойных связей под действием своих ферментативных систем.

Вместе с тем, роль эпоксидов в дальнейших биогенетических процессах еще далеко не ясна и продолжает изучаться. Эти вопро­ сы не имеют непосредственной связи с задачами этой книги, так как совершенно ясно, что природные эпоксиды не образуются в живом организме с помощью окисления надкислотами. Однако роль эпоксидов в природе живо интересовала Н. А. Прилежаева, предсказавшего, что эпоксиды должны участвовать в природных процессах. Кроме того, реакции ферментативного окисления также могут носить электрофилышй характер, и тогда реакция Приле-

283

жаева может рассматриваться, как их модель1 1 . Поэтому мы здесь

сидах терпеноидных соединений. Уже давно описаны природные эпоксиды монотерпеноидов: пулегона, лимонена, пиперитона, изомеризованный эпоксид линалоола, а также эпоксиды сесквитерпеноидов фарнезена, кариофиллена, эпоксилактосесквитерпен пиретрозин [197, 204, 321]. Роль последнего в построении бициклической сесквитерпеноидной системы уже отмечалась нами выше (стр. 250). Число известных соединений подобного рода становится все больше. Напомним, что гумулену сопутствуют в растениях це­ лый ряд его эпоксидов [150]; описано большое число новых эпоксидов сесквитерпеноидов лактонного типа, разнообразных тетрациклических терпеноидов [322—325]. Интересные примеры слож­ ных тетратерпеноидных систем представляет лимонин — основа горьких веществ лимона [326], а также пикротоксинин [197], обладающий трехмерной структурой типа клетки. Роль природных эпоксидов в стероидном ряду также подвергалась изучению [197]. Возможная биогенетическая роль эпоксидов алициклических тер­ пеноидов в построении тетрациклических терпеноидов и даже сте­ роидов послужила темой для уже упоминавшихся выше блестящих работ Ван-Тамелена, сумевшего смоделировать эти процессы хими­ ческим путем [18]. Возможное участие терпеноидных эпоксидов в биосинтезе окисленных терпеноидов обсуждалось в литературе на примере эпоксидов лимонена и других монотерпеноидов [327— 329], а также 7,8-эпоксидов тритерпеноидов тетрациклического ря­ да [330]. В последнем случае их роль подверглась эксперимен­ тальной проверке на следующем примере:

284

Роль эпоксидов в образовании окисленных кумариновых систем

склонность к переносу кислорода в живых организмах, особенно растительного происхождения [333]. Однако А-провитаминная ак­ тивность эпокиси витамина А, также впервые обнаруженная Кар­ рером [198] и подтвержденная позже (199, 200], по-видимому, не связана с наличием эпоксидного кольца.

Интересный пример природного ненасыщенного эпоксида с

о

Наконец, значительное внимание привлекли природные эпо­ киси ненасыщенных жирных кислот ряда С1 8 , изучение которых началось с установления Ганстоуном [336] строения вернолевой (кис-12,13-эпоксиоктадецен-9-овой) кислоты. К настоящему вре­ мени известно уже около десятка подобных кислот [336] и показа­ но их широкое распространение, не только в растительных мас­ лах, но и в спорах паразитирующих на растениях грибов [337].

Интересно, что Гаистоун, предсказавший присутствие в расте­ ниях еще ранее не открытых новых представителей жирных эпоксикислот, приписал им существенную роль в вопросах биосинтеза важнейших ненасыщенных кислот и попытался подтвердить эту идею биогенетически— подобной схемой синтеза [338].

А Н А Л И Т И Ч Е С К О Е П Р И М Е Н Е Н И Е Р Е А К Ц И И П Р И Л Е Ж А Е В А

Возможность использования реакции окисления двойной связи надкислотами для аналитических и кинетических исследований ос­ нована, с одной стороны, на существовании простых методов для определения количества присутствующей в реакционной смеси надкислоты, а с другой стороны — на количественном в большин­ стве случаев течении этого процесса.

Остановимся ранее всего на первом вопросе. Методы количест­ венного определения надкислот, подразделяющиеся на методы волюмометрического титрования и методы, основанные на физикохимических измерениях (потенциометрическое, полярографическое ИК-спектроскопическое определение), подробно описаны в обзо­ рах (например, [339, 340]). В подавляющем числе случаев исполь­ зуется простой и удобный иодометрический метод, основанный на титровании иода, быстро выделяющегося из подкисленного раст­ вора K J под действием НК. В комбинации с перманганатометрией [341] или лучше титрованием церийсульфатом [342] этот метод по-

285

зволяет количественно определять надкислоты в присутствии пе­ рекиси водорода и перекисей органических кислот [339, 340, 343].

условий, использовании очень чистых реагентов и растворителей, что особенно важно при определении НБК. Несоблюдение этих условий приводит к получению невоспроизводимых результатов. Так, например, в старых работах исследователей школы Безекена авторы, используя окисление НБК [344], не смогли получить чет­ ких кинетических данных и предложили пользоваться для этих целей НУК в уксуснокислой среде [345]. В более позднее время Кольтгофф и сотр. подробно рассмотрели количественные методы, основанные на использовании растворов НБК [346, 347]. Они нашли, что невоспроизводимость результатов часто зависит от не­ стойкости обычно применяемых растворов НБК в хлороформе, вы­ званной побочными процессами окисления растворителя в при­ сутствии кислорода воздуха. Авторы предложили использовать растворы в хлороформе с добавкой 10% бензола или лучше— ра­ ботать в бензольном растворе. Эти авторы внесли также важные модификации в метод приготовления НБК [346] и в методику иодометрического титрования.

Количественный метод определения С=С-связей, особенно в сложных продуктах природного происхождения, основанный на их титровании растворами НБК или МНФК, сыграл, как уже упоми­ налось в начале этой главы, существенную роль в истории исследо­ вания многих типов таких соединений. Здесь можно сослаться на обзор Врегга [348], в котором подробно анализируются возмож­ ности этого метода и трудности, с которыми встречается исследова­ тель в результате осложненного хода реакции НК с двойными свя­ зями в некоторых молекулах. В предыдущих главах этой книги мы всюду останавливались на подобных реакциях, при которых имеет место или трудная окисляемость С=С-связей (как, например, в а-амирине), или избыточный расход окислителя (как, например, для 1,1-диарилэтиленов, 9,10- и 7,8-связей у стероидов).

Напомним еще, что метод определения кислородных чисел титрованием НБК был впервые предложен Меервейном и сотр. [349] для терпеноидных систем, Наметкиным и сотр. [350] для терпенов и углеводородных смесей, что аналитическое использова­ ние МНФК основано на предложении Беме [351], а количествен­ ное титрование непредельных связей в натуральных маслах с ис­ пользованием НУК в уксусной кислоте впервые выполнено Смитом [345]. Для контроля за ходом эпоксидирования часто использует­ ся также определение количества образовавшихся оксирановых циклов. С методами определения оксиранового числа можно по­ знакомиться в обзоре [352].

В настоящее время реакции с НК, как и другие титрометрические методы, в значительной степени потеряли свое былое значе-

286

ние, так как химики приобрели возможность более прямого определения функциональных групп в молекуле, используя спек­ тры ПМР, ИК, масс-спектрометрию. Однако частично и этот метод продолжает оставаться в арсенале исследователя. Очень интерес­ ную модификацию его использования описали Матис и Уриссон для функционального качественного анализа с применением тон­ кослойной хроматографии [353]. Они предлагают осуществлять ре­ акцию эпоксидирования (окислитель ПННБК) непосредственно на старте хроматографической пластинки или в капилляре, служащем для нанесения пробы. В качестве примера приведен анализ смеси гераниола и цитронеллола, обладающих очень близкими Rf, но образующих очень различные по полярности эпоксиды. Метод Уриссона для аналогичного анализа смесей тетрациклических тритерпенов уже упоминался выше [13].

Наконец, очень важным приложением является количествен­ ный анализ двойных связей в полимерах естественного и синте­ тического происхождения. В одной из первых работ такого рода Пуммерером и сотр. [354] было найдено, что кислородные числа, получаемые при действии реактива Прилежаева на природный изопреновый каучук (как в форме золя, так и в форме геля), хо­ рошо совпадают с йодными числами. Таким образом, в природном каучуке осуществляется эпоксидирование всех пространственно доступных непредельных звеньев, которые, по более поздним дан­ ным (например, [355]), в каучуке типа Гевея на 98% состоят из 1,4- (juc-звеньев, а в каучуке Балата — на 99% из 1,4-тракс-звеньев, т. е. все С=С-связи являются «внутренними». При этом ijMc-форма натурального каучука реагирует с НК несколько быстрее, чем

транс-форма. [356].

Синтетические каучуки, как бутадиеновые, так и стиролбутадиеновые, содержат наряду с 1,4-звеньями также звенья за счет 1,2- и 3,4-полимеризации, в связи с чем возникла важная задача определения относительного содержания «внутренних» и «внешних» С=С-связей. Совершенно естественно было для этого воспользо­ ваться различием в скоростях реакции Прилежаева сС=С-связями, обладающими различным алкильным замещением. Важность этого исследования ясна уже из того, что наряду с уже цитированными работами Кольтгоффа [346, 347, 356] по этому вопросу за короткое время появились подробные работы нескольких немецких [357, 358] и американских [359] исследователей, основанные на титровании полимеров растворами НБК. Были разработаны графические ме­ тоды приближенного определения количества внутренних С=С-свя- зей и показано, что количество внешних С=С-связей колеблется в полимерах от 5 до 60% . Метод был вновь подвергнут усовершен­ ствованию в последнее время на основе использования кинетиче­ ского интегрального закона. Создан приближенный метод, позво­ ляющий без предварительного знания констант скоростей одновре­ менно протекающих процессов, на основании суммарной скорости реакции с НБК, вычислять состав смеси олефинов с различными

287