книги из ГПНТБ / Бакасова З.Б. Физико-химические основы получения, свойств, строения новых производных L-глутаминовой кислоты и L-глутамината натрия

термический эффект, наблюдаемый при 111°, соответствует началу выделения кристаллизационной, а наличие эффекта при 150° — полному удалению воды. При 178° наблюдается небольшой эндотермический эффект, связанный с началом температуры плавления, а при 190° данное соединение пре­ терпевает полное разложение.

Из сопоставления термограмм видно, что полученные про­ изводные L-глутаминовой кислоты имеют свои термические эффекты, не совпадающие с эффектами чистых исходных ком­ понентов. Совокупность полученных данных о физико-химиче­ ских свойствах новых производных L-глутаминовой кислоты показывает, что каждое соединение как химический индивид имеет свои собственные константы. Чтобы установить возмож-

ность практического применения новых соединений, динатрийдиглутаминаты, моноглутаминаты меди, кобальта, марганца, кальция и цинка переданы на фармакологическое испытание в Институт физиологии и экспериментальной патологии высоко­ горья АН Киргиз. ССР, а также в лабораторию фармакологии природных и синтетических веществ Института органической химии Академии наук Киргизской ССР. Первые данные по фармакологическому испытанию показали, что препараты не­ токсичны и обладают ценными свойствами.

Исходя из физико-химических свойств динатрийдиглутаминатов и глутаминатов меди, цинка, железа, кобальта, кальция •и других, можно предположить, что они получат применение в фармацевтической промышленности как новые лекарственные формы физиологически активной L-глутаминовой кислоты.

З А К Л Ю Ч Е Н И Е

свойства полученных впервые соединений. Для каждой систе­ мы построены изотермические диаграммы растворимости. Диаграммы в зависимости от химической активности участву­ ющей гидроокиси или минеральной соли, ' а также от реак­ ционной способности глутаминовой кислоты или глутамината натрия имеют внешнее различие и характеризуются несколько иными условиями образования новых соединений.

При сопоставлении данных физико-химических диаграмм о взаимодействии насыщенных растворов глутаминовой кисло­ ты (1,5%) с гидроокисями натрия, кальция, магния отчетливо проявляются следующие особенности.

Изотерма систем с участием гидроокиси натрия и глутами­ новой кислоты имеет четыре ветви. При добавлении едкого натра кривая резко поднимается вверх, характеризуя образо­ вание в твердой фазе хорошо растворимого гидроглутамината натрия с содержанием в жидкой фазе 42,35% глутаминовой кислоты.

Ветвь выделения спускается вниз до переходной точки по­ явления в твердой фазе кислого и среднего глутаминатов нат­ рия. Далее от переходной точки идет плавное понижение к го­ ризонтальному катету треугольника, не достигающее предель­ ного содержания глутамината натрия.

Изотермы растворимости глутаминовой кислоты с гидро­ окисями кальция и магния представлены пикообразными фи­ гурами. Пределы насыщенных растворов, находящихся в рав­ новесии с глутаминовой кислотой, меньше пределов содержа­ ния гидроокисей почти в 4—5 раз.

Ветви кристаллизации кислых и средних солей меньше, чем в системе при участии гидроокиси натрия.

При взаимодействии насыщенных растворов глутаминовой кислоты с LJ2C03 последний ведет себя аналогично щелочам с

выделением газообразного С 0 2 . Кривая растворимости при 25° по внешнему виду похожа на изотермы растворимости си­

выделяется только средний глутаминат лития. Этот факт, ви­ димо, связан с тем, что углекислая соль не успевает прореаги­ ровать с выделением С 0 2 . Процесс образования среднего глу­ тамината лития сложен, так как при реакции взятых компо­ нентов возникающие гидроглутаминат и гидрокарбонат лития не успевают выделяться в твердую фазу и реакция идет до вы­ деления среднего глутамината лития.

Было изучено взаимодействие глутаминовой кислоты с шестиводным хлоридом кобальта. Кривая растворимости вви­ ду значительной растворимости исходных компонентов растя­ нута вдоль горизонтального катета, соответствующего содер­ жанию хлористого кобальта. Относительно длинная ветвь вы­ деления глутаминовой кислоты медленно поднимается вверх. С накоплением в растворе до 25,04% хлорида кобальта начи­ нает выделяться новая фаза, образующаяся за счет молеку­ лярного взаимодействия реагирующих компонентов, в виде двойного двухводиого соединения, состоящего из одной моле­ кулы глутаминовой кислоты и хлорида кобальта: C5 H9 N04- •СоС12 -2Н2 0.

Протяженность ветви выделения хлорида кобальта почти равна ветви гидроокиси натрия в системе глутаминовая кис­ лота—едкий натр—вода.

Сравнение данных по вышеприведенным системам позво­ лило в целях получения отчетливых результатов перейти к ис­ следованию взаимодействия гидроглутамината натрия с хло­ ридами двухвалентных металлов. Было изучено десять таких систем с хлоридами Са, Mg, Sr, Ва, Mn, Со, Ni, Fe, Си и Zn.

Для характеристики жидких и объяснения процессов пре­ вращения и образования новых твердых фаз, нами при изуче­ нии системы использовался вариант многомерных диаграмм типа тетрад и гексад, с помощью которых показано последо­ вательное направление взаимодействия и превращения гидро­ глутамината натрия в двойную и среднюю соли. В зависимости от ряда физико-химических свойств солей и катионов наблюда­ ются некоторые отличия в характере кривых растворимости. Кривые растворимости можно разбить на 3 вида. Первый вид изотермы характерен для систем с участием хлорида кальция; второй вид — для хлорида магния; третий вид — для хлорида бария. Для того, чтобы теоретически объяснить различия в ха-

рактере диаграмм, было решено сопоставить эти виды изотерм с кристаллической структурой и отдельными константами реа­ гирующих с глутамииатом натрия солей.

В качестве таких констант выбраны сингонии, тип струк­ туры, пространственная группа, параметры элементарной ячейки [207]. Выбор этих констант обусловлен тем, что каждая из них оказывает существенное влияние на формирование кри­ сталлов, новых соединений.

Рассматривая первый вид изотермы, присущий системе глутаминат натрия—хлористый кальций—вода, следует отме­ тить, что к нему относятся и другие диаграммы растворимости с участием хлоридов стронция, меди, цинка. Ветвь кривой кри­ сталлизации глутаминовой кислоты резко снижается вниз, а затем вблизи горизонтального катета проходит линия насыще­ ния растворов, отвечающих выделению двойных и средних глутаминатов.

Ко второму типу изотерм с участием хлорида магния могут быть отнесены изотермы систем, содержащих хлористый маг­

структуры аналогичны CdCl2 . Такими же константами харак­ теризуются и хлориды марганца, никеля, железа.

Третий вид диаграммы с постепенно спускающимися вниз четырьмя ветвями отвечает изотерме растворимости с содер­ жанием хлорида бария. Элементы и параметры кристаллов двуводного и безводного хлорида бария отличаются по кон­ стантам от хлоридов кальция, меди и др.

Итак, если учесть, что исследуемые системы имеют общий компонент гидроглутаминат натрия, а вторые компоненты со­ стоят из хлоридов двухвалентных металлов, близких по струк­ турным характеристикам, то возникающие двойные глутаминаты и средние соли должны характеризоваться аналогичны­ ми физико-химическими диаграммами. Следовательно, пред­ ложенная классификация диаграмм растворимости вполне оправдана и закономерна, ею можно пользоваться при иссле­ довании других еще не изученных систем.

Следующим фактором, заслуживающим внимания при тео­ ретическом рассмотрении химических реакций взаимодействия глутамината натрия с хлоридами двухвалентных катионов, яв­ ляется выяснение соотношения между равновесными раство­ рами и твердыми фазами, отчетливо выраженного в диаграм-

мах распределения. Для наибольшей наглядности были ис­ пользованы диаграммы Розебума, значение которых распро­ странено не только на твердые растворы, но и на кристалли­ зацию исходных компонентов, их механических смесей и об­ разование двойных и комплексных соединений.

На примере распределения в жидких и твердых фазах реа­ гирующего глутамината натрия и хлоридов меди, цинка пока­ заны составы равнозесных растворов и выделяющихся твер­ дых фаз в виде гидратированных и безводных соединений. Особенно отчетливо выявлено формирование двойных соеди­ нении, образованных на базе глутамината натрия с солями меди, цинка и железа.

Показаны также участки кристаллизации вновь возникаю­ щих глутамииатов. На диаграммах этого типа показаны пре­ делы насыщения равновесных растворов, кристаллизующихся новых, твердых фаз. Располагая этими данными, можно не только давать научную характеристику жидких и твердых фаз, но и проводить технологические расчеты при производ­ стве двойных и средних глутамииатов, содержащих микроэле­ менты Си, Zn, Fe, Со и др.

Процесс образования двойных и средних глутамииатов в водной среде при взаимодействии с глутаминатом натрия свя­ зан с рядом физико-химических и энергетических констант реагирующих двухвалентных катионов. При этом влияние аниона во всех случаях одно и то же, так как в качестве исход­ ных компонентов взяты хлориды ( О - ) .

Для выделенных новых соединений методом физико-хими­ ческого анализа определены наиболее важные свойства: моле­ кулярная масса, плотность, молекулярные и удельные объемы, показатели преломления, удельное вращение и сняты микро­ фотографии кристаллов.

Изученные свойства позволили доказать, что выделенные твердые фазы являются новыми химическими индивидами — соединениями, характеризующимися собственными констан­ тами.

Для выявления места связи глутаминат-иона с двухвалент­ ными металлами нами были получены ИК-спектры динатрийглутаминатов и моноглутаминатов кальция, магния, стронция, бария, кобальта, никеля, марганца, меди, цинка и железа. На спектрограмме для L-глутаминовой кислоты отсутствуют по­ лосы поглощения NH 2 - групп, но имеется полоса, соответству­ ющая деформационным колебаниям NH3+—1640 см~х. Полоса поглощения при 1600 см~1 отвечает ионизованной карбоксиль­ ной группе, соседней с аминной. Полоса поглощения в области

1700 см-1 относится к неионизованиой карбоксильной группе. Таким образом, L-глутаминовая кислота существует в виде цвиттериона (~OOC...NH3 + ). В ИК-спектре L-глутамината нат­ рия в отличие от спектра L-глутаминовой кислоты имеются ва­ лентные и деформационные колебания NHs-группы в области 3400 см-1.

В спектрах глутаминатов отсутствует полоса поглощения, обусловленная деформационными колебаниями NH3 -rpynnbi; ионизованной карбоксильной группе соответствует полоса по­ глощения при 1620 см~1, а неионнзованному карбоксилату — полоса при 1700 см-'1. На кривых ИК-спектрах дииатрийдиглутаминатов наблюдается смещение валентных колебаний NHo в сторону частот 2600—3000 см-1. По-видимому, это про­ исходит в результате образования комплексных соединений.

Появление валентных колебаний ЫНг-группы в области 2600—3000 см—1 дает возможность высказать предположение об участии этой группы в комплексообразовании. Таким обра­ зом, глутаминовая кислота и гпдроглутаминат натрия соединя­ ется с ионами металлов (Са:;, Mg:.\ Си::, Fe::, Со:: и др.) через кислород карбоксильных групп. Азот амнннои группы в этих соединениях дает ковалентную связь. Это может быть объяс­ нено присутствием у элементов четвертого переходного перио­ да свободных электронов, обусловленных наличием незакон­ ченного d-уровня на внешней орбите.

Для получения ясного представления о природе динатрийглутаминатов и мопоглутаминатов кальция, магния, стронция, Зария, кобальта, меди, цинка, железа и др., а также установ­ ления их химической индивидуальности проведены рентгенофазовый и термографический анализы. Исходя из фармаколо­ гических свойств динатрнйкобальтглутамината и глутамината меди, следует предполагать, что и другие глутаминаты могут найти применение в фармацевтической промышленности как новые лекарственные формы физиологически активных соеди­ нений, аналогов L-глутаминовой кислоты.

Л И Т Е Р А Т У Р А

получения глутаминовой кислоты, бетаина и их производных. Фрунзе, Изд-

13.А. Л . А н д р е е в . Лечение глутаминовой кислотой. «Медработник:», 1955, № 74.

14.А. Л. А н д р е е в . Лечебное применение аминокислот. М., Изд-во МГУ, 1960.

Society. V. 78, N 5, 892—895, 1956.